專利名稱：雜環(huán)衍生物及醫(yī)藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥品有用的新穎的雜環(huán)衍生物或其鹽及以此為有效成分的PGI2受體激動(dòng)劑。
背景技術(shù)：
前列腺素I2(PGI2)是生物體內(nèi)由花生四烯酸經(jīng)前列腺素H2(PGH2)而產(chǎn)生的物質(zhì)，具有很強(qiáng)的血小板凝集抑制作用、血管擴(kuò)張作用、脂質(zhì)沉積抑制作用及白細(xì)胞活化抑制作用等多種藥理效果。因此，PGI2對(duì)末梢循環(huán)障礙(例如，慢性動(dòng)脈閉塞癥、間歇性跛行、末梢動(dòng)脈栓塞癥、秋千病、雷諾病)、全身性紅斑狼瘡、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)后的再閉塞·再狹窄、動(dòng)脈硬化癥、血栓癥、糖尿病性神經(jīng)障礙、糖尿病性腎病、高血壓、缺血性疾病(例如，腦梗塞、心肌梗塞等)、一過(guò)性腦缺血發(fā)作、腎小球腎炎等的治療或末梢血管再建術(shù)或血管新生療法中的血管形成促進(jìn)有效。
但是，PGI2作為醫(yī)藥品使用時(shí)化學(xué)性不穩(wěn)定，生物半衰期非常短，且目的作用與其他作用很難分離，所以存在容易產(chǎn)生副作用的問(wèn)題。以藥效的持續(xù)、副作用的減輕及順應(yīng)性的改善等為目的，進(jìn)行了前列腺素類的持續(xù)性制劑的研發(fā)，但未取得令人滿意的成果。
在上述情況下，希望不具有PGI2骨架、對(duì)PGI2受體具有良好的親和性、且化學(xué)穩(wěn)定性良好的PGI2受體激動(dòng)劑作為醫(yī)藥品顯現(xiàn)出比現(xiàn)有的PGI2制劑更好的治療效果，這類研發(fā)正在積極的進(jìn)行中。
例如，已知咪唑衍生物(Br.J.Pharmcol.，102，251(1991))、噁唑衍生物(J.Med.Chem.，35，3498(1992)、J.Med.Chem.，36，3884(1993))、吡唑衍生物(Folia Phermacol.Jp.，106，181(1995)、Bioorg.Med.Chem.Lett.，5，1071(1995)、Bioog.Med.Chem.Lett.，5，1083(1995))、吡嗪酮(pyrazinone)衍生物(Bioog.Med.Chem.Lett.，10，2787(2000))、肟衍生物(Folia Phermacol.Jp.，106，181(1995)、Bioog.Med.Chem.Lett.，5，1071(1995)、Bioog.Med.Chem.Lett.，5，1083(1995))具有PGI2受體激動(dòng)作用。
已知2，3-二苯基吡嗪衍生物(日本專利特開(kāi)平7-33752)具有除草作用，2，3-二苯基吡啶衍生物及5，6-二苯基嘧啶衍生物(WO 92/01675)具有白三烯B4拮抗作用，2，3-二苯基吡啶衍生物(WO 96/18616)具有一氧化氮合成抑制作用。但是，并不知道這些化合物具有PGI2受體激動(dòng)作用。
發(fā)明的揭示本發(fā)明的目的是提供新穎的PGI2受體激動(dòng)劑以及新穎的雜環(huán)衍生物。
本發(fā)明者為了達(dá)到上述目的合成了各種化合物，在研究的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)以下通式(1)表示的雜環(huán)衍生物(以下稱為雜環(huán)衍生物(1))具有良好的PGI2受體激動(dòng)作用，從而完成了本發(fā)明。
R1、R2可相同或不同，表示可取代的芳基。該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
Y表示N、N→O或CR5，Z表示N或CR6，R5、R6可相同或不同，表示氫原子、烷基或鹵原子。
A表示NR7、O、S、SO、SO2或亞乙基，R7表示氫原子、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基。
D表示可被羥基取代的亞烷基或亞烯基，或A和D一起表示以下式(2)表示的二價(jià)基團(tuán)。
r表示0～2的整數(shù)，q表示2～3的整數(shù)，t表示0～4的整數(shù)。
E表示亞苯基或單鍵，或D和E一起表示以下式(3)表示的二價(jià)基團(tuán)。
( 表示單鍵或雙鍵)u表示0～2的整數(shù)，v表示0或1。
G表示O、S、SO、SO2或C(R8)(R9)，R8、R9可相同或不同，表示氫原子或烷基。
R3、R4可相同或不同，表示氫原子或烷基。
Q表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲?；⒁煌榛被柞；?、二烷基氨基甲?；蛞韵率?22)表示的基團(tuán)。
-CONH-SO2-R10(22)R10表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基。所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
式(1)表示的雜環(huán)衍生物中，較好的化合物如下所述。
R1和R2可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y和Z為以下(1)或(2)的任一種情況，(1)Y為N或CH、Z為N或CH，(2)Y為N→O、Z為CH，A為NR7，R7為氫原子、烷基或環(huán)烷基，D為亞烷基或亞烯基，E為單鍵，G為O、S、SO、SO2或C(R8)(R9)，R8、R9為氫原子，R3和R4可相同或不同，為氫原子或烷基，Q為羧基、烷氧基羰基、四唑基或式(22)表示的基團(tuán)，R10為氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)的化合物。
式(1)表示的雜環(huán)衍生物中，更好的化合物如下所述。
R1和R2可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y和Z為以下(1)或(2)的任一種情況，(1)Y為N、Z為CH，(2)Y為CH，Z為N或CH，A為NR7，R7為氫原子或烷基，D為亞烷基，E為單鍵，G為O，R3和R4可相同或不同，為氫原子或烷基，Q為羧基、四唑基或式(22)表示的基團(tuán)，R10為氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)的化合物。
式(1)表示的雜環(huán)衍生物中，特別好的化合物如下所述。
R1和R2可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y為N，Z為CH，A為NR7，R7為烷基，D為亞烷基，E為單鍵，G為O，R3和R4可相同或不同，為氫原子或烷基，Q為羧基或式(22)表示的基團(tuán)，R10為氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)的化合物。
式(1)表示的雜環(huán)衍生物中較好的化合物具體包括以下(1)～(32)的化合物。
(1)2-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(2)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(3)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸，(4)2-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸，(5)2，3-二苯基-5-{N-[4-(羧基甲氧基)丁基]-N-甲基氨基}吡嗪1-氧化物，(6)2-{4-[N-(4，5-二對(duì)甲苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(7)7-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]庚酸，(8)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁硫基}乙酸，(9)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸，(10)2-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸，(11)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸，(12)2-{4-[N-(2，3-二苯基吡啶-6-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(13)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁基亞磺?；鶀乙酸，(14)2-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(15)2-{4-[N-(4，5-二苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(16)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(對(duì)甲苯磺?；?乙酰胺，(17)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(異丙基磺?；?乙酰胺，(18)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(三氟甲烷磺酰基)乙酰胺，(19)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(鄰甲苯磺?；?乙酰胺，(20)N-(苯磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(21)N-(4-氯苯磺?；?-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(22)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(4-甲氧基苯磺?；?乙酰胺，(23)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(4-氟苯磺?；?乙酰胺，(24)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(2-噻吩磺?；?乙酰胺，(25)N-(氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(26)N-(N，N-二甲基氨基磺?；?-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(27)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(嗎啉-4-基磺?；?乙酰胺，(28)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙酰胺，(29)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙?；鵠氨基磺酸苯酯，(30)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙?；鵠氨基磺酸，(31)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙?；鵠氨基磺酸鈉鹽，(32)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。
以下通式(1z)表示的雜環(huán)衍生物，(I)～(V)中的任一種雜環(huán)衍生物(以下稱為雜環(huán)衍生物(1z))為文獻(xiàn)未記載的新穎的化合物。
(I)R91和R92可相同或不同，表示可取代的芳基。該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
Y9表示N或N→O，Z9表示N或CR96，R96表示氫原子、烷基或鹵原子。
A9表示NR97、O、S、SO、SO2或亞乙基，R97表示氫原子、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基。
D9表示可被羥基取代的亞烷基或亞烯基，或A9和D9一起表示以下式(2z)表示的二價(jià)基團(tuán)。

m表示0～2的整數(shù)，k表示2～3的整數(shù)，n表示0～4的整數(shù)。
E9表示亞苯基或單鍵，或D9和E9一起表示以下式(3z)表示的二價(jià)基團(tuán)。
( 表示單鍵或雙鍵)w表示0～2的整數(shù)，x表示0或1。
G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99可相同或不同，表示氫原子或烷基。
R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基。
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲酰基或以下式(22z)表示的基團(tuán)。
-CONH-SO2-R910(22z)R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基。所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
(II)R91和R92可相同或不同，表示可取代的芳基。該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
Y9表示CR95，Z9表示N或CR96，R95、R96可相同或不同，表示氫原子、烷基或鹵原子。
A9表示SO或SO2。
D9表示可被羥基取代的亞烷基或亞烯基，或A9和D9一起表示以下式(2z)表示的二價(jià)基團(tuán)。
m表示0～2的整數(shù)，k表示2～3的整數(shù)，n表示0～4的整數(shù)。
E9表示亞苯基或單鍵，或D9和E9一起表示以下式(3z)表示的二價(jià)基團(tuán) ( 表示單鍵或雙鍵)w表不0～2的整數(shù)，x表示0或1。
G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99可相同或不同，表示氫原子或烷基。
R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基。
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲?；蛞韵率?22z)表示的基團(tuán)。
-CONH-SO2-R910(22z)R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基。所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；⒘u基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
(III)R91和R92可相同或不同，表示可取代的芳基。該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；⒘u基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
Y9表示CR95，Z9表示N或CR96，R95、R96可相同或不同，表示氫原子、烷基或鹵原子。
A9表示NR97、O、S或亞乙基，R97表示氫原子、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基。
D9表示亞烯基，或A9和D9一起表示以下式(2z)表示的二價(jià)基團(tuán)。
m表示0～2的整數(shù)，k表示2～3的整數(shù)，n表示0～4的整數(shù)。
E9表示亞苯基或單鍵，或D9和E9一起表示以下式(3z)表示的二價(jià)基團(tuán)。
( 表示單鍵或雙鍵)w表示0～2的整數(shù)，x表示0或1。
G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99可相同或不同，表示氫原子或烷基。
R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基。
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲?；蛞韵率?22z)表示的基團(tuán)。
-CONH-SO2-R910(22z)R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基。所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
(IV)R91和R92可相同或不同，表示可取代的芳基。該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
Y9表示CR95，Z9表示N或CR96，R95、R96可相同或不同，表示氫原子、烷基或鹵原子。
A9表示NR97、O、S或亞乙基，R97表示氫原子、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基。
D9表示可被羥基取代的亞烷基。
E9表示亞苯基。
G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99可相同或不同，表示氫原子或烷基。
R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基。
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下式(22z)表示的基團(tuán)。
-CONH-SO2-R910(22z)R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基。所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
(V)R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基。該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
Y9表示CR95，Z9表示N或CR96，R95、R96表示氫原子。
A9表示NR97，R97表示氫原子、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基。
D9表示可被羥基取代的亞烷基。
E9表示單鍵。
G9表示O。
R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基。
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲酰基或以下式(22z)表示的基團(tuán)。
-CONH-SO2-R910(22z)R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基。所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
上述新穎的雜環(huán)衍生物(1z)中的較好的化合物為以下(i)～(iii)所示的任一化合物。
(i)R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9及Z9為以下(1)或(2)中的任一種情況，(1)Y9為N、Z9為N或CH，(2)Y9為N→O、Z9為CH，A9表示NR97，R97表示氫原子、烷基或環(huán)烷基，D9表示亞烷基，E9表示單鍵，G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99表示氫原子，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基或式(22z)表示的基團(tuán)，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)的化合物。
(ii)R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9為CH、Z9為N或CH，A9表示NR97，R97表示氫原子、烷基或環(huán)烷基，D9表示亞烷基，E9表示單鍵，G9表示O，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基或式(22z)表示的基團(tuán)，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)的化合物。
(iii)R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9及Z9為以下(1)或(2)中的任一種情況，(1)Y9為N或CH、Z9為N或CH，(2)Y9為N→O、Z9為CH，A9表示NR97，R97表示氫原子、烷基或環(huán)烷基，D9表示亞烯基，E9表示單鍵，G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99表示氫原子，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基或式(22z)表示的基團(tuán)，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)的化合物。
上述新穎的雜環(huán)衍生物(1z)中的較好的化合物如下所述。
R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9及Z9為以下(1)或(2)中的任一種情況，(1)Y9為N、Z9為CH，(2)Y9為CH、Z9為N或CH，A9表示NR97，R97表示氫原子或烷基，D9表示亞烷基，E9表示單鍵，G9表示O，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基、四唑基或式(22z)表示的基團(tuán)，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；⒘u基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)的化合物。
上述新穎的雜環(huán)衍生物(1z)中的特別好的化合物如下所述。
R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9為N、Z9為CH，A9表示NR97，R97表示烷基，D9表示亞烷基，E9表示單鍵，G9表示O，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基或式(22z)表示的基團(tuán)，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；⒘u基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)的化合物。
上述新穎的雜環(huán)衍生物(1z)中的較好化合物的具體例子為以下(1)～(32)的化合物。
(1)2-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(2)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(3)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸，(4)2-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸，(5)2，3-二苯基-5-{N-[4-(羧基甲氧基)丁基]-N-甲基氨基}吡嗪1-氧化物，(6)2-{4-[N-(4，5-二對(duì)甲苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(7)7-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]庚酸，(8)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁硫基}乙酸，(9)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸，(10)2-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸，
(11)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸，(12)2-{4-[N-(2，3-二苯基吡啶-6-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(13)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁基亞磺?；鶀乙酸，(14)2-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(15)2-{4-[N-(4，5-二苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(16)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(對(duì)甲苯磺?；?乙酰胺，(17)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(異丙基磺?；?乙酰胺，(18)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(三氟甲烷磺?；?乙酰胺，(19)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(鄰甲苯磺?；?乙酰胺，(20)N-(苯磺?；?-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(21)N-(4-氯苯磺?；?-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(22)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(4-甲氧基苯磺?；?乙酰胺，(23)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(4-氟苯磺酰基)乙酰胺，(24)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(2-噻吩磺?；?乙酰胺，(25)N-(氨基磺?；?-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(26)N-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(27)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(嗎啉-4-基磺酰基)乙酰胺，
(28)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(吡咯烷-1-基磺?；?乙酰胺，(29)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙?；鵠氨基磺酸苯酯，(30)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸，(31)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙?；鵠氨基磺酸鈉鹽，(32)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。
以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
本發(fā)明中的烷基是指直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～6的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基。特別好的是碳原子數(shù)1～4的烷基。
鹵代烷基、芳烷基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、一烷基氨基、二烷基氨基、一烷基氨基甲?；岸榛被柞；械耐榛糠秩缜八?。
烷氧基是指直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～6的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基。特別好的是碳原子數(shù)1～4的烷氧基。
烷氧基羰基、烷氧基烷基中的烷氧基部分如前所述。
鏈烯基是指直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～6的鏈烯基，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基。特別好的是碳原子數(shù)3～4的鏈烯基。
環(huán)烷基是指碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。特別好的是碳原子數(shù)5～7的環(huán)烷基。
鹵原子是指氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
芳基是指碳原子數(shù)6～10的芳基，例如，苯基、1-萘基、2-萘基。特別好的是苯基。
芳烷基及芳氧基中的芳基部分如前所述。
亞烷基是指直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～8的亞烷基，例如，亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基、2-甲基亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基。特別好的是碳原子數(shù)3～6的亞烷基，尤其好的是碳原子數(shù)為4的亞烷基。
亞烯基是指直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～8的亞烯基，例如，亞乙烯基、1-亞丙烯基、2-亞丙烯基、1-亞丁烯基、2-亞丁烯基、3-亞丁烯基、1-亞戊烯基、2-亞戊烯基、3-亞戊烯基、4-亞戊烯基、4-甲基-3-亞戊烯基、1-亞己烯基、2-亞己烯基、3-亞己烯基、4-亞己烯基、5-亞己烯基、1-亞庚烯基、2-亞庚烯基、3-亞庚烯基、4-亞庚烯基、5-亞庚烯基、6-亞庚烯基、1-亞辛烯基、2-亞辛烯基、3-亞辛烯基、4-亞辛烯基、5-亞辛烯基、6-亞辛烯基、7-亞辛烯基。特別好的是碳原子數(shù)3～6的亞烯基，尤其好的是碳原子數(shù)為4的亞烯基。
雜環(huán)基包括以下1)～2)所示的基團(tuán)。
1)具有1～4個(gè)選自氮、氧及硫的雜原子的5～6元芳香環(huán)或它們的苯稠合環(huán)，所述成環(huán)原子為氮原子或硫原子時(shí)，所述氮原子和硫原子可形成氧化物。例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-苯并噻吩基、1，3-噁唑-2-基、4-異噁唑基、2-噻唑基、5-噻唑基、2-苯并噻唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-苯并咪唑基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基。
2)包含1～4個(gè)可相同或不同的作為成環(huán)原子的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元飽和環(huán)基或它們的苯稠合環(huán)基，成環(huán)原子為氮原子或硫原子時(shí)，所述氮原子和硫原子可形成氧化物。例如，1-哌啶基、哌嗪基、3-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2-四氫呋喃基。
本發(fā)明的化合物可采用以下制備方法制得。
下述制備方法中，在原料中含有不想使其反應(yīng)的取代基(例如，羥基、氨基、羧基)時(shí)，一般預(yù)先采用公知的方法用保護(hù)基(例如，甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、芐基、4-甲氧基芐基、三苯基甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、乙?；⑹宥⊙趸驶?、芐氧基羰基、鄰苯二甲?；?、四氫吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基)將原料保護(hù)起來(lái)后再用于反應(yīng)。反應(yīng)后，再通過(guò)接觸還原、堿處理、酸處理等公知的方法脫去保護(hù)基。
制法1(雜環(huán)衍生物(1)中，A為NR7、O或S的雜環(huán)衍生物(1a)的制備) 式中，A1表示NR7、O或S，L表示鹵原子、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基等離去基團(tuán)，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、G、Q與通式(1)中的定義相同。
使化合物(4)和化合物(5)反應(yīng)，能夠制得雜環(huán)衍生物(1a)。本反應(yīng)通常在無(wú)溶劑或適當(dāng)?shù)娜軇┲校谑褂眠^(guò)量的化合物(5)或有堿存在下進(jìn)行?；衔?5)的用量為化合物(4)的1～20倍的摩爾量，較好的是1～10倍的摩爾量。所用的堿包括有機(jī)胺(例如，吡啶、三乙胺、三乙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N，N-二異丙基乙醇胺、三異丙醇胺)、金屬氫化物(例如，氫化鈉)、無(wú)機(jī)堿(例如，碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀)等。所用溶劑只要不影響反應(yīng)即可，對(duì)其無(wú)特別限定，可使用四氫呋喃和乙醚等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，乙腈和丙腈等腈類，苯和甲苯等烴類或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度因所用原料及堿的種類的不同而有所不同，通常為0℃～300℃。反應(yīng)時(shí)間因所用原料的種類和反應(yīng)溫度的不同而有所不同，通常為30分鐘～100小時(shí)。
制法2(雜環(huán)衍生物(1a)的另一制法) 式中，A1和L如前所述，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、G、Q與通式(1)中的定義相同。
使化合物(6)(包含互變異構(gòu)體)與化合物(7)反應(yīng)，能夠制得雜環(huán)衍生物(1a)。本反應(yīng)在堿存在下、在有機(jī)溶劑(例如，四氫呋喃、乙醚等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，乙腈和丙腈等腈類，苯和甲苯等烴類或它們的混合溶劑)中進(jìn)行。所用堿與制法1中的堿相同?；衔?7)的用量為化合物(6)的1～10倍摩爾量，較好的是1～2倍摩爾量。反應(yīng)溫度因所用原料和堿的種類的不同而不同，通常為0℃～150℃。反應(yīng)時(shí)間因所用原料及堿的種類和反應(yīng)溫度的不同而不同，通常為30分鐘～24小時(shí)。
制法3(雜環(huán)衍生物(1)中，A為NR7、O或S，G為O的雜環(huán)衍生物(1b)的制備) 式中，A1和L如前所述，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、Q與通式(1)中的定義相同。
步驟1使化合物(4)與化合物(8)反應(yīng)能夠制得化合物(9)。本反應(yīng)與制法1同樣進(jìn)行。
步驟2使化合物(9)與化合物(10)反應(yīng)能夠制得雜環(huán)衍生物(1b)。本反應(yīng)可采用公知的方法進(jìn)行，例如，B.P.Czech等的方法(Tetrahedron，41，5439(1985))、A.Takahashi等的方法(J.Org.Chem.，53，1227(1988))、N.A.Meanwell等的方法(J.Med.Chem.，35，3498(1992))。
制法4(雜環(huán)衍生物(1)中，A為NR7、O或S，G為O的雜環(huán)衍生物(1b)的另一制法)
式中，A1和L如前所述，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、Q與通式(1)中的定義相同。
步驟1使化合物(6)(包含互變異構(gòu)體)與化合物(11)反應(yīng)能夠制得化合物(9)。本反應(yīng)與制法2同樣進(jìn)行。
步驟2使化合物(9)和化合物(10)與制法3的步驟2同樣反應(yīng)，能夠制得雜環(huán)衍生物(1b)。
制法5(雜環(huán)衍生物(1)中，E為單鍵、G為O或S的雜環(huán)衍生物(1c)的制備) 式中，G1表示O或S，A和L如前所述，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、Q與通式(1)中的定義相同。
使化合物(12)與化合物(13)反應(yīng)能夠制得雜環(huán)衍生物(1c)。本反應(yīng)可在無(wú)溶劑時(shí)或在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、在堿存在下進(jìn)行。所用堿與制法1中記載的堿相同。所用溶劑只要不影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無(wú)特別限定，包括四氫呋喃、乙醚等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，乙腈和丙腈等腈類，苯和甲苯等烴類，水或它們的混合溶劑。此外，如果使用作為添加物的溴化十六烷基三丁基鏻等相轉(zhuǎn)移催化劑和碘化鈉等碘化物，有時(shí)反應(yīng)易于進(jìn)行。反應(yīng)溫度因所用原料的種類的不同而有所不同，通常為0℃～100℃。反應(yīng)時(shí)間因所用原料的種類、反應(yīng)溫度的不同而有所不同，通常為30分鐘～24小時(shí)。
制法6(雜環(huán)衍生物(1)中，G為SO的雜環(huán)衍生物(1e)或G為SO2的雜環(huán)衍生物(1f)的制備) 式中，A、Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、Q與通式(1)中的定義相同。
通過(guò)氧化以上或下述任一制法制得的雜環(huán)衍生物(1d)[雜環(huán)衍生物(1)中的G為S的化合物]，能夠制得雜環(huán)衍生物(1e)。本反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)娜軇?只要對(duì)反應(yīng)無(wú)影響即可，對(duì)其無(wú)特別限定，包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，苯和甲苯等烴類，氯仿和二氯甲烷等鹵代烴類，甲醇和乙醇等醇類，乙酸和三氟乙酸等有機(jī)酸類，水或它們的混合溶劑)中，在氧化劑(例如，過(guò)氧化氫、過(guò)乙酸、偏高碘酸鹽、間氯過(guò)苯酸、鹵素、N-氯琥珀酰亞胺)存在下于-20～100℃下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間因所用原料、氧化劑的種類和反應(yīng)溫度的不同而有所不同，通常為30分鐘～24小時(shí)。氧化劑的用量為雜環(huán)衍生物(1d)的1～10倍摩爾量。
通過(guò)氧化雜環(huán)衍生物(1d)或雜環(huán)衍生物(1e)，能夠制得雜環(huán)衍生物(1f)。本反應(yīng)在與上述相同的溶劑中、在氧化劑存在下進(jìn)行。作為氧化劑可使用過(guò)氧化氫、過(guò)乙酸、過(guò)硫酸鉀、高錳酸鹽、過(guò)硼酸鈉。反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間如上所述。
作為生成物獲得雜環(huán)衍生物(1e)和雜環(huán)衍生物(1f)的混合物時(shí)，通過(guò)常用的分離精制手段，例如，萃取、濃縮、中和、過(guò)濾、重結(jié)晶、柱色譜法和薄層色譜法等方法，能夠?qū)㈦s環(huán)衍生物(1e)和雜環(huán)衍生物(1f)分別從混合物中分離出來(lái)并精制。
制法7(雜環(huán)衍生物(1)中，A為SO的雜環(huán)衍生物(1h)或A為SO2的雜環(huán)衍生物(1i)的制備) 式中，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、G、Q與通式(1)中的定義相同。
通過(guò)氧化上述任一方法制得的雜環(huán)衍生物(1g)[雜環(huán)衍生物(1)中A為S的化合物]，能夠制得雜環(huán)衍生物(1h)。本反應(yīng)與制法6的由雜環(huán)衍生物(1d)制備雜環(huán)衍生物(1e)的制備反應(yīng)同樣進(jìn)行。
通過(guò)氧化雜環(huán)衍生物(1g)或雜環(huán)衍生物(1h)，能夠制得雜環(huán)衍生物(1i)。本反應(yīng)與制法6的由雜環(huán)衍生物(1d)或雜環(huán)衍生物(1e)制備雜環(huán)衍生物(1f)的制備反應(yīng)同樣進(jìn)行。
作為生成物獲得雜環(huán)衍生物(1h)和雜環(huán)衍生物(1i)的混合物時(shí)，通過(guò)常用的分離精制手段，例如，萃取、濃縮、中和、過(guò)濾、重結(jié)晶、柱色譜法和薄層色譜法等方法，能夠?qū)㈦s環(huán)衍生物(1h)和雜環(huán)衍生物(1i)分別從混合物中分離出來(lái)并精制。
制法8(雜環(huán)衍生物(1)中，A為亞乙基的雜環(huán)衍生物(1j)的制備) 式中，L1表示鹵原子，M表示-CH＝CH-或-C≡C-，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、G、Q與通式(1)中的定義相同。
步驟1使化合物(14)和化合物(15)反應(yīng)能夠制得化合物(16)。本反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、在催化劑存在下?0～150℃進(jìn)行。所用溶劑包括乙腈和N，N-二甲基甲酰胺等極性溶劑，乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類溶劑，苯和甲苯等烴類溶劑，三乙胺和哌啶等堿性溶劑或它們的混合溶劑。催化劑可使用二氯(三苯基膦)鈀、四(三苯基膦)鈀等鈀催化劑，碘化銅和溴化銅等金屬鹵化物。反應(yīng)時(shí)間因所用原料、催化劑和反應(yīng)溫度等的不同而有所不同，通常為30分鐘～48小時(shí)?；衔?15)的用量為化合物(14)的1～10倍摩爾量，更好為1～3倍摩爾量。
此外，采用公知方法，使用化合物(14)和炔基錫、烯基錫、炔基鋅或烯基鋅化合物，能夠制得化合物(16)。例如，Y.Akita等的方法(Chem.Pharm.Bull.，34，1447(1986)，Heterocycles，23，2327(1985))。
步驟2通過(guò)化合物(16)的接觸還原，能夠制得雜環(huán)衍生物(1j)。通常在適當(dāng)溶劑中、在催化劑存在下、于20～50℃與常壓或加壓下的氫反應(yīng)，能夠制得化合物(1j)。所用的適當(dāng)?shù)拇呋瘎┌ㄣK催化劑和鈀催化劑等。催化劑對(duì)應(yīng)于化合物(16)的重量比為10～50％左右。所用溶劑只要不影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無(wú)特別限定，可使用水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸或它們的混合溶劑。
其他方法有利用T.Watanabe等的方法(Heterocycles，29，123(1989))，能夠由化合物(14)直接獲得雜環(huán)衍生物(1j)。
制法9(雜環(huán)衍生物(1)中，A為亞乙基、G為O的雜環(huán)衍生物(1k)的制備)
式中，L1表示鹵原子，M表示-CH＝CH-或-C≡C-，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、G、Q與通式(1)中的定義相同。
步驟1使化合物(14)和化合物(17)反應(yīng)能夠制得化合物(18)。本反應(yīng)與制法8的步驟1同樣進(jìn)行。
步驟2通過(guò)化合物(18)的接觸還原，能夠制得化合物(19)。本反應(yīng)與制法8的步驟2同樣進(jìn)行。
步驟3使化合物(19)和化合物(10)反應(yīng)能夠制得雜環(huán)衍生物(1k)。反應(yīng)與制法3的步驟2同樣進(jìn)行。
制法10(雜環(huán)衍生物(1)中，Q為羧基的雜環(huán)衍生物(1n)的制備) 式中，R13表示烷基，A、Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、G與通式(1)中的定義相同。
對(duì)以上任一制法制得的雜環(huán)衍生物(1m)進(jìn)行水解能夠制得雜環(huán)衍生物(1n)。本反應(yīng)通常在酸或堿存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。所用酸包括鹽酸和硫酸等無(wú)機(jī)酸，堿包括氫氧化鈉和氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿。所用溶劑包括甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃、二噁烷等醚類，水或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度因所用原料和催化劑的不同而有所不同，一般為-10～100℃。反應(yīng)時(shí)間因所用原料、催化劑和反應(yīng)溫度的不同而有所不同，通常為30分鐘～5小時(shí)。
制法11(雜環(huán)衍生物(1)中，Q為氨基甲?；?、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或式(22)表示的基團(tuán)的雜環(huán)衍生物(1p)的制備) 式中，R11、R12可相同或不同，表示氫原子、烷基、氨基磺?；?、一烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；⒖扇〈耐榛酋；⒖扇〈姆蓟酋；⒖扇〈姆佳趸酋；蚩扇〈碾s環(huán)磺?；?，A、Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、G與通式(1)中的定義相同。
使雜環(huán)衍生物(1n)或其反應(yīng)性衍生物與化合物(20)反應(yīng)，能夠制得雜環(huán)衍生物(1p)。作為雜環(huán)衍生物(1n)的反應(yīng)性衍生物，包括酰鹵(酰氯和酰溴等)、混合酸酐、酰咪唑啉(imidazolide)、活性酰胺等通常用于酰胺化的物質(zhì)。使用雜環(huán)衍生物(1n)的羧酸時(shí)，采用縮合劑(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺、氰基膦酸二乙酯、二苯基磷酰疊氮等)，在堿(例如，三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮雜-雙環(huán)-[5.4.0]-十一烯-7等有機(jī)堿)存在下或無(wú)堿存在下，于-20～100℃進(jìn)行反應(yīng)。所用溶劑只要不影響到反應(yīng)即可，對(duì)其無(wú)特別限定，包括四氫呋喃和乙醚等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，乙腈和丙腈等腈類，苯和甲苯等烴類，氯仿和二氯甲烷等鹵代烴類或它們的混合溶劑。此時(shí)，可加入添加劑(1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺等)。反應(yīng)時(shí)間因縮合劑的種類和反應(yīng)溫度的不同而有所不同，通常為30分鐘～24小時(shí)。化合物(20)及縮合劑的用量較好是雜環(huán)衍生物(1n)的1～3倍摩爾量。作為雜環(huán)衍生物(1n)的反應(yīng)性衍生物采用酰鹵時(shí)，使用與前述相同的堿和溶劑，于-20℃～100℃進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間因所用酰鹵的種類和反應(yīng)溫度的不同而有所不同，通常為30分鐘～24小時(shí)?；衔?20)的用量較好為酰鹵的1～3倍摩爾量。
制法12(雜環(huán)衍生物(1)中，Q為-CONHSO3H的雜環(huán)衍生物(1r)的制備) 步驟1使化合物(1n)或其反應(yīng)性衍生物與氨反應(yīng)，能夠制得化合物(1q)。本反應(yīng)與制法11同樣進(jìn)行。
步驟2采用步驟1得到的化合物(1q)，按照公知的方法(Tetrahedron，39，2577(1983)、Tetrahedron，56，5667(2000)、J.Org.Chem.，50，3462(1985)、J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，649(1988))，例如，將2-甲基吡啶溶于含鹵素的溶劑中，加入氯磺酸后，通過(guò)加入化合物(1q)能夠制得化合物(1r)。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間因所用原料的不同而有所不同，通常在-50～100℃、30分鐘～5小時(shí)的反應(yīng)溫度·時(shí)間下進(jìn)行反應(yīng)。
在這些反應(yīng)中作為原料使用的化合物(4)～(20)為公知的化合物或按照公知的方法或參考例所示的方法能夠制得。
本發(fā)明中的化合物能夠通過(guò)常用的分離精制手段，例如，萃取、濃縮、中和、過(guò)濾、重結(jié)晶、柱色譜法和薄層色譜法等方法從上述反應(yīng)混合物中分離出來(lái)并精制。
本發(fā)明的化合物可作為游離的堿或酸直接作為醫(yī)藥品使用，也可采用公知的方法形成藥學(xué)上允許的鹽再使用。本發(fā)明的化合物顯堿性時(shí)的鹽包括與鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸等無(wú)機(jī)酸形成的鹽或與乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等有機(jī)酸形成的鹽。
本發(fā)明的化合物顯酸性時(shí)的鹽包括鈉鹽和鉀鹽等堿金屬鹽及鈣鹽等堿土金屬鹽等。
本發(fā)明的化合物中存在幾何異構(gòu)體(Z體及E體)，各異構(gòu)體及它們的混合物也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明化合物中存在具有手性碳的化合物，各旋光異構(gòu)體及它們的外消旋體中的任一種也包括在本發(fā)明中。旋光異構(gòu)體由以上所得的外消旋體利用其堿性，采用具有光學(xué)活性的酸(酒石酸、二苯甲酰酒石酸、苦杏仁酸、10-樟腦磺酸等)通過(guò)公知的方法進(jìn)行光學(xué)離析而獲得，或者將預(yù)先調(diào)制的具有光學(xué)活性的化合物用作原料而制得。
本發(fā)明的化合物具有后述的試驗(yàn)例所示的良好的PGI2受體激動(dòng)作用，顯現(xiàn)出血小板凝集抑制作用、血管擴(kuò)張作用、支氣管擴(kuò)張作用、脂質(zhì)沉積抑制作用、白細(xì)胞活化抑制作用等。此外，其毒性較低。因此，本發(fā)明的化合物作為一過(guò)性腦缺血發(fā)作(TIA)、糖尿病性神經(jīng)障礙、糖尿病性壞疽、末梢循環(huán)障礙(例如，慢性動(dòng)脈閉塞癥、間歇性跛行、末梢動(dòng)脈栓塞癥、秋千病、雷諾病等)、全身性紅斑狼瘡、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)后的再閉塞·再狹窄、動(dòng)脈硬化癥、血栓癥(例如，急性腦血栓癥等)、糖尿病性腎病、高血壓、肺高血壓癥、缺血性疾病(例如，腦梗塞、心肌梗塞等)、心絞痛(例如，穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛等)、腎小球腎炎、糖尿病性腎病、過(guò)敏癥、支氣管哮喘、潰瘍、蓐瘡、動(dòng)脈粥樣硬化斑切除手術(shù)及支架留置等冠狀動(dòng)脈手術(shù)后的再狹窄、透析而導(dǎo)致的血小板減少等的預(yù)防或治療劑有用。此外，本發(fā)明的化合物作為基因治療或自身骨髓細(xì)胞移植等血管新生療法的促進(jìn)劑有用。
本發(fā)明的化合物作為醫(yī)藥品給藥時(shí)，可直接給包括人在內(nèi)的動(dòng)物服用，也可作為在醫(yī)藥上允許的無(wú)毒性卻無(wú)活性的載體中含有0.1～99.5％、更好是0.5～90％的量的醫(yī)藥組合物給藥。
載體可使用固體、半固體或溶液狀的稀釋劑、填充劑及其他處方用助劑中的1種以上。醫(yī)藥組合物最好以給藥單位的形式給藥。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可通過(guò)靜脈內(nèi)給藥、口服、組織內(nèi)給藥、局部給藥(經(jīng)皮給藥等)或經(jīng)直腸給藥。這些給藥方法當(dāng)然需采用合適的劑型。特別理想的是口服。
給藥量最好根據(jù)年齡和體重等患者的狀態(tài)、給藥方式、疾病的性質(zhì)和程度等而設(shè)定。通常成人1天使用本發(fā)明化合物的有效成分量為0.01～1000mg/人，較好為0.1～100mg/人。
根據(jù)不同情況，也可以低于上述范圍下限的量或高于上述范圍上限的量給藥。此外，也可1天內(nèi)分2～3次給藥。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下，通過(guò)參考例、實(shí)施例和試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于此。
參考例14-(異丙基氨基)-1-丁醇將4-氨基-1-丁醇100.40g溶于108ml的丙酮和160ml的乙醇的混合溶劑中，加入氧化鉑(IV)2.1g，在2～3atm下加氫，歷時(shí)48小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑，濃縮濾液，獲得147.64g作為目的化合物的無(wú)色油狀物。
參考例24-(環(huán)戊基氨基)-1-丁醇用環(huán)戊酮代替參考例1的丙酮，采用同樣的方法制得。為淡黃色油狀物。
參考例34-(環(huán)己基氨基)-1-丁醇用環(huán)己酮代替參考例1的丙酮，采用同樣的方法制得。為無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為48～50℃。
參考例44-(氨基甲基)-1-丁醇步驟14-(甲酰基氨基)-1-丁醇將10g的4-氨基-1-丁醇溶于100ml的乙醇，再加入13.6ml的甲酸乙酯。18小時(shí)加熱回流后，在減壓下蒸去溶劑，獲得13.29g作為目的化合物的淡黃色油狀物。
步驟24-(氨基甲基)-1-丁醇使6.36g的氫化鋁鉀混懸于100ml的四氫呋喃中，以緩慢的回流速度滴加13.29g的4-(甲?；被?-1-丁醇的四氫呋喃溶液50ml。1.5小時(shí)回流后，對(duì)反應(yīng)液實(shí)施冰冷卻，再依次滴加6.3ml的水、6.3ml的15％氫氧化鈉水溶液和18.9ml的水，攪拌30分鐘。過(guò)濾不溶物，在減壓下蒸去濾液中的溶劑。然后，減壓蒸餾殘留物，獲得6.73g的呈無(wú)色油狀物的目的化合物。其沸點(diǎn)為84～85℃/16mmHg。
參考例5(±)-3-(2-吡咯烷基)-1-丙醇步驟1(±)-N-芐氧基羰基吡咯烷-2-羧酸甲酯在28.83g的(±)-N-芐氧基羰基吡咯烷-2-羧酸的N，N-二甲基甲酰胺180ml的溶液中加入碳酸氫鉀23.23g和碘甲烷10.8ml。室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，反應(yīng)液用水稀釋，再用乙醚萃取2次。然后，用5％的亞硫酸氫鈉水溶液和水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，獲得26.52g呈微黃色油狀物的目的化合物。
步驟2(±)-N-芐氧基羰基-2-甲?；量┩樵跉宸諊鷼庵?，于-70℃以下的溫度下，在12.00g(±)-N-芐氧基羰基吡咯烷-2-羧酸甲酯的干燥二氯甲烷50ml的溶液中滴下氫化二異丁基鋁(1M的甲苯溶液)50ml，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中滴下1N的鹽酸230ml后，升溫至室溫，用乙醚萃取。水洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得4.72g呈無(wú)色油狀物的目的化合物。
步驟3(±)-3-(N-芐氧基羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯用己烷洗滌60％氫化鈉376mg使其脫油后，將其懸浮于10ml的無(wú)水四氫呋喃中，室溫下在其中滴入乙氧基羰基甲烷膦酸二乙酯2.11g的無(wú)水四氫呋喃2ml溶液。攪拌10分鐘后，滴下2.00g的(±)-N-芐氧基羰基-2-甲酰基吡咯烷的無(wú)水四氫呋喃5ml的溶液，歷時(shí)約10分鐘，再攪拌30分鐘。然后，將反應(yīng)液注入水中，用乙醚萃取后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得1.86g呈無(wú)色油狀物的目的化合物。
步驟4(±)-3-(N-芐氧基羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯-1-醇在氬氛圍氣中，于-70℃以下的溫度下，在1.86g的(±)-3-(N-芐氧基羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯的干燥二氯甲烷15ml的溶液中滴入氫化二異丁基鋁(1M的甲苯溶液)12.9ml，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中滴下1N的鹽酸60ml后，升溫至室溫，用乙醚萃取。水洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得0.75g呈無(wú)色油狀物的目的化合物。
步驟5(±)-3-(2-吡咯烷基)-1-丙醇將0.73g的(±)-3-(N-芐氧基羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯-1-醇溶于7ml乙醇中，再加入200mg的5％鈀碳，常壓下加溫至35℃，再加氫8小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑，減壓下濃縮濾液，獲得0.34g呈淡黃色油狀物的目的化合物。
參考例66-氯-2，3-二苯基吡啶步驟12，3-二苯基吡啶-1-氧化物將2，3-二苯基吡啶1g溶于氯仿中，再加入70％的間氯過(guò)苯甲酸1.4g，于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。用5％的碳酸鉀水溶液和飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，獲得1.3g的粗結(jié)晶。用異丙醚洗滌后，獲得922mg的目的化合物。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為167～170℃。
步驟26-氯-2，3-二苯基吡啶在922mg的2，3-二苯基吡啶-1-氧化物中加入氧氯化磷3ml，于100℃攪拌15分鐘。將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取，再用5％的碳酸鉀水溶液和飽和食鹽水洗滌。然后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得428mg呈油狀物的目的化合物。
參考例7(±)-1-(2-吡咯烷基)-4-(2-四氫吡喃基氧基)丁烷步驟1(±)-1-(N-芐氧基羰基吡咯烷-2-基)-4-(2-四氫吡喃基氧基)-1-丁烯在氬氛圍氣中，用冰冷卻6.76g溴化3-(2-四氫吡喃基氧基)丙基三苯基鏻的干燥四氫呋喃30ml懸浮液，然后滴下正丁基鋰(1.6M的己烷溶液)8.7ml。攪拌15分鐘后，撤去冰浴，攪拌1小時(shí)。然后，在室溫下滴下參考例5的步驟2獲得的(±)-N-芐氧基羰基-2-甲酰基吡咯烷2.70g的干燥四氫呋喃15ml溶液，攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液用冰冷卻后，加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚萃取后，用飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得3.40g呈無(wú)色油狀物的目的化合物。
步驟2(±)-1-(2-吡咯烷基)-4-(2-四氫吡喃基氧基)丁烷將3.40g的(±)-1-(N-芐氧基羰基吡咯烷-2-基)-4-(2-四氫吡喃基氧基)-1-丁烯溶于30ml的乙醇中，然后加入60mg的5％鈀碳，常壓下加溫至35～40℃，再加氫24小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑后，減壓下濃縮濾液。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得1.42g呈淡黃色油狀物的目的化合物和(±)-1-(2-吡咯烷基)-4-(2-四氫吡喃基氧基)-1-丁烯的混合物。在所得混合物的甲醇14ml的溶液中加入200mg的5％鈀碳，于2atm、30～40℃下加氫，歷時(shí)2小時(shí)。然后，進(jìn)行與上述同樣的后處理和精制，獲得1.43g呈淡黃色油狀物的目的化合物。
參考例83-(甲氧基甲氧基)-N-甲基苯甲胺步驟13-(甲氧基甲氧基)苯甲醛用冰冷卻100g的3-羥基苯甲醛和214ml的N-乙基異丙胺的二氯甲烷800ml溶液，然后滴下68.4ml的氯甲基甲基醚的二氯甲烷200ml溶液。攪拌1小時(shí)后，撤去冰浴，于室溫徹夜攪拌。反應(yīng)液用10％的氫氧化鈉水溶液和10％的檸檬酸依次洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物減壓蒸餾后，獲得81.3g的呈無(wú)色油狀物的目的化合物。沸點(diǎn)為125～127℃/10mmHg。
步驟23-(甲氧基甲氧基)-N-甲基苯甲胺將5％的鉑碳懸浮于10ml甲醇中，在其中加入3.00g的3-(甲氧基甲氧基)苯甲醛的甲醇10ml溶液和40％的甲胺(甲醇溶液)2.1ml。于2atm加溫至30℃，加氫，歷時(shí)22小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑后，濃縮濾液。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得2.51g呈微黃色油狀物的目的化合物。
參考例91-[3-(芐氧基)苯基]-2-(甲基氨基)乙烷步驟11-[3-(芐氧基)苯基]-2-(甲?；被?乙烷在8.60g的2-[3-(芐氧基)苯基]乙胺的乙醇50ml溶液中加入4.6ml的甲酸乙酯，加熱回流18小時(shí)。減壓下蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得4.81g呈淡橙色油狀物的目的化合物。
步驟21-[3-(芐氧基)苯基]-2-(甲基氨基)乙烷1.07g氫化鋁鋰懸浮于20ml的四氫呋喃中，室溫下滴入4.78g的1-[3-(芐氧基)苯基]-2-(甲?；被?乙烷的四氫呋喃10ml溶液。室溫?cái)嚢?0分鐘后，加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)液用冰冷卻后，依次滴下1ml的水、1ml的15％氫氧化鈉水溶液和3ml的水，攪拌30分鐘。過(guò)濾不溶物，減壓下蒸去濾液中的溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得3.46g呈淡黃色油狀物的目的化合物。
參考例101-甲基氨基-4-(甲氧基甲氧基)茚滿步驟14-(甲氧基甲氧基)-1-茚滿酮在冰冷卻并攪拌下，在4.12g的4-羥基-1-茚滿酮和7.3ml的N-乙基二異丙胺的二氯甲烷30ml溶液中滴下2.3ml的氯甲基甲基醚。撤去冰浴后，徹夜攪拌。反應(yīng)液用乙醚稀釋后，用水、10％檸檬酸水溶液和5％氫氧化鈉水溶液洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，獲得4.23g的目的化合物。淡橙色結(jié)晶，熔點(diǎn)為51～54℃。
步驟21-甲基氨基-4-(甲氧基甲氧基)茚滿在1.00g的4-(甲氧基甲氧基)-1-茚滿酮的乙醇10ml溶液中加入2.8ml的40％甲胺(甲醇溶液)和氰基硼氫化鈉367mg。室溫?cái)嚢柘拢蜗?.55ml的乙酸后，加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)液自然冷卻后，加水用乙酸乙酯萃取，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得0.61g呈深綠色油狀物的目的化合物。
參考例112-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯步驟14-(2-四氫吡喃基氧基)-1-丁醇將100.0g的1，4-丁二醇和20ml的3，4-二氫-2H-吡喃溶于80ml的二氯甲烷和140ml的四氫呋喃中，再加入1.8g的對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓。室溫下攪拌18小時(shí)后，減壓蒸去溶劑。在殘留物中加入飽和食鹽水，用乙醚萃取3次。用少量水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，獲得35.98g呈無(wú)色油狀物的粗生成物。
步驟22-[4-(2-四氫吡喃基氧基)丁氧基]乙酸叔丁酯將35.98g的4-(2-四氫吡喃基氧基)-1-丁醇溶于300ml的苯中，再加入33.95g的硫酸氫四正丁基銨和300ml的40％氫氧化鉀水溶液。用冰冷卻后一邊劇烈攪拌一邊滴下10.5ml的溴乙酸叔丁酯，使內(nèi)溫保持在5～10℃以下。攪拌45分鐘后，撤去冰浴，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液用水稀釋后，用乙醚萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得36.21g呈無(wú)色油狀物的目的化合物。
步驟32-(4-羥基丁氧基)乙酸叔丁酯在36.21g的2-[4-(2-四氫吡喃基氧基)丁氧基]乙酸叔丁酯的甲醇360ml溶液中加入47.77g的對(duì)甲苯磺酸1水合物。室溫?cái)嚢?0分鐘后，反應(yīng)液用碳酸氫鈉水溶液中和，減壓下蒸去溶劑。殘留物用水稀釋后，用乙醚萃取，水洗后用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得17.02g呈無(wú)色油狀物的目的化合物。
步驟42-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯在17.02g的2-(4-羥基丁氧基)乙酸叔丁酯的二氯甲烷400ml溶液中加入24.04g的三苯膦和31.78g的四溴化碳。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得16.95g呈無(wú)色油狀物的目的化合物。
參考例125，6-二苯基-2-(乙基氨基)吡嗪將1.00g的2-氯-5，6-二苯基吡嗪加入18.7ml的2M乙胺的甲醇溶液中，在封管中于80℃反應(yīng)16小時(shí)。冷卻后，再追加2M乙胺的甲醇溶液12ml，在封管中于90℃繼續(xù)攪拌17.5小時(shí)后，于室溫再攪拌46小時(shí)。減壓下蒸去溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得531mg的目的化合物。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為121～123℃。
參考例132-烯丙基氨基-5，6-二苯基吡嗪在1.00g的2-氯-5，6-二苯基吡嗪的甲醇溶液10ml中加入烯丙胺2.14g，在封管中于80℃反應(yīng)41小時(shí)后，于室溫再攪拌54小時(shí)。減壓下蒸去溶劑后，加水用氯仿萃取，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得330mg的目的化合物。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為97～100℃。
參考例142-[4-氯-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯步驟1(Z)-4-(2-四氫吡喃基氧基)-2-丁烯-1-醇將50g的1，4-丁烯二醇溶于200ml的四氫呋喃中，加入280mg的對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓，然后在冰冷卻下滴下10.27g的3，4-二氫-2H-吡喃溶于50ml四氫呋喃而形成的溶液。溫度返回到室溫后攪拌21小時(shí)。減壓下蒸去溶劑，在殘?jiān)屑铀?，用乙醚萃取后，用飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，獲得7.05g呈無(wú)色油狀物的粗生成物。
步驟22-[4-(2-四氫吡喃基氧基)-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯將6.00g的(Z)-4-(2-四氫吡喃基氧基)-2-丁烯-1-醇溶于10ml的苯中，在冰冷卻下加入硫酸氫四正丁基銨1.18g和50％氫氧化鈉水溶液10ml，再滴下6.75ml的溴乙酸叔丁酯。10分鐘后溫度返回到室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加入冰水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌后，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得1.00g呈無(wú)色油狀物的目的化合物。
步驟32-[4-羥基-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯在1.00g的2-[4-(2-四氫吡喃基氧基)-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯的甲醇溶液30ml中加入88mg的對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓，加熱回流3小時(shí)。減壓下蒸去溶劑后，加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑，獲得420mg呈油狀物的目的化合物。
步驟42-[4-氯-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯在420mg的2-[4-羥基-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液10ml中加入1.00g的2，4，6-三甲基吡啶及350mg的氯化鋰。在冰冷卻下，滴下0.64ml的甲磺酰氯，撤去冰浴后室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，再用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得350mg的呈無(wú)色油狀物的目的化合物。
參考例152-[4-氯-(E)-2-丁烯-1-基氧]乙酸甲酯步驟12-[3-甲酰基-(E)-2-丙烯-1-基氧]乙酸甲酯在1.57g的2-[4-羥基-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸甲酯的苯溶液157ml中加入7.90g的硅藻土及4.87g的氯鉻酸吡啶鎓，室溫下攪拌23小時(shí)。濾去不溶物，減壓下蒸去濾液中的溶劑。在殘留物中加入乙酸乙酯，溶解后不溶物用硅藻土濾去，獲得311mg呈茶褐色油狀物的目的粗生成物。
步驟22-[4-羥基-(E)-2-丁烯-1-基氧]乙酸甲酯在311mg的2-[3-甲酰基-(E)-2-丙烯-1-基氧]乙酸甲酯的甲醇溶液10ml中加入149mg的硼氫化鈉，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，減壓下蒸去溶劑，在殘留物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，獲得187mg的呈油狀物的目的粗生成物。
步驟32-[4-氯-(E)-2-丁烯-1-基氧]乙酸甲酯用2-[4-羥基-(E)-2-丁烯-1-基氧]乙酸甲酯代替2-[4-羥基-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯，采用與參考例14的步驟4同樣的方法制備。無(wú)色油狀物。
參考例162，3-二苯基-5-(甲基氨基)吡嗪1-氧化物在1.00g的5-氯-2，3-二苯基吡嗪1-氧化物中加入40％甲胺的甲醇溶液20ml，在封管中于室溫反應(yīng)15小時(shí)。加水后用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。所得粗結(jié)晶用二異丙醚洗滌，獲得536mg的目的化合物。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為145～147℃。
參考例174，5-二苯基-2-(甲基氨基)嘧啶步驟13-(二甲基氨基)-1，2-二苯基-2-丙烯-1-酮混合25.00g芐基苯基酮和92ml的N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，加熱回流1小時(shí)。減壓下幾乎完全蒸去N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，析出的結(jié)晶用乙醚洗滌。干燥后獲得31.40g的目的化合物。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為128～130℃。
步驟24，5-二苯基-2-(甲基氨基)嘧啶在20ml的二甲苯中加入10.00g的3-(二甲基氨基)-1，2-二苯基-2-丙烯-1-酮、6.90g的1-甲基胍鹽酸鹽和8.70g的碳酸鉀，用裝有Dean-Stark分水器的回流冷卻管加熱回流13小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。用二異丙醚洗滌粗結(jié)晶后干燥，獲得6.51g的目的化合物。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為136～138℃。
參考例184，5-二對(duì)甲苯基-2-(甲基氨基)嘧啶步驟1N-甲氧基-N-甲基-對(duì)甲苯酰胺在10.00g的對(duì)甲苯酰氯的二氯甲烷300ml溶液中加入6.94g的N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽。反應(yīng)液用冰冷卻后，滴下11.5ml的吡啶。滴下結(jié)束后，室溫下攪拌1小時(shí)，減壓下蒸去溶劑。在殘留物中加水，用乙醚萃取，再依次用10％鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑，獲得10.40g的呈無(wú)色油狀物的目的化合物。
步驟21，2-二對(duì)甲苯基乙-1-酮在氬氛圍氣中，用冰冷卻10.40g的N-甲氧基-N-甲基-對(duì)甲苯酰胺的四氫呋喃100ml溶液，滴下氯化4-甲基芐基鎂(α-氯-對(duì)二甲苯10.60g、鎂1.94g調(diào)制的四氫呋喃85ml溶液)。攪拌1小時(shí)后，慢慢加入100ml的10％鹽酸。用水稀釋反應(yīng)液，用乙醚萃取后水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，粗結(jié)晶用二異丙醚洗滌后，減壓干燥，獲得8.43g的目的化合物。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為93～100℃。
步驟34，5-二對(duì)甲苯基-2-(甲基氨基)嘧啶用1，2-二對(duì)甲苯基乙-1-酮代替芐基苯基酮，采用與參考例17的步驟1和步驟2同樣的方法獲得目的化合物。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為160～162℃。
參考例195-(芐氧基)-2-(氯甲基)-3，4-二氫萘步驟15-(芐氧基)-1-萘滿酮在4.86g的5-羥基-1-萘滿酮的乙腈50ml溶液中加入芐基溴5.13g和碳酸鉀6.22g，加熱回流4小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物，濃縮濾液。殘留物以硅膠柱色譜法精制，獲得6.62g的呈淡黃色油狀物的目的化合物。
步驟25-(芐氧基)-2-(甲氧基羰基)-1-萘滿酮在氬氛圍氣中，將2.09g的60％氫化鈉懸浮于30ml的無(wú)水二噁烷中，再加入11.51g的碳酸二甲酯。在80～85℃的油浴中加熱攪拌下，滴下6.58g的5-(芐氧基)-1-萘滿酮的二噁烷15ml溶液，歷時(shí)約1小時(shí)。攪拌1小時(shí)后，用冰冷卻反應(yīng)液，再滴下1N的乙酸水溶液52ml。反應(yīng)液用水稀釋后，用乙醚萃取，用水洗滌后，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得7.95g的呈淡黃色油狀物的目的化合物。
步驟35-(芐氧基)-1-羥基-2-(甲氧基羰基)-1，2，3，4-四氫萘用冰冷卻7.95g的5-(芐氧基)-2-(甲氧基羰基)-1-萘滿酮的甲醇80ml溶液，在其中分5次加入硼氫化鈉0.97g。攪拌30分鐘后，撤去冰浴，再攪拌30分鐘。反應(yīng)液用冰水稀釋后，用乙醚萃取，用水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得5.96g呈無(wú)色油狀物的目的化合物。
步驟45-(芐氧基)-2-(甲氧基羰基)-3，4-二氫萘在5.96g的5-(芐氧基)-1-羥基-2-(甲氧基羰基)-1，2，3，4-四氫萘的無(wú)水吡啶23ml溶液中加入4.37g的對(duì)甲苯磺酰氯。于70℃加熱攪拌3小時(shí)后，追加0.72g的對(duì)甲苯磺酰氯，再攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入冰水，用乙醚萃取。萃取液依次用水、10％鹽酸、水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得2.79g的目的化合物。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為64～67℃。
步驟55-(芐氧基)-2-(羥基甲基)-3，4-二氫萘在氬氛圍氣中，于-70℃以下的溫度下在2.79g的5-(芐氧基)-2-(甲氧基羰基)-3，4-二氫萘的干燥二氯甲烷30ml溶液中滴加24ml的氫化二異丁基鋁(1M的甲苯溶液)，攪拌20分鐘。在反應(yīng)液中滴入26ml的10％氫氧化鈉水溶液后，升溫至室溫，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得2.25g的目的化合物。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為59～61℃。
步驟65-(芐氧基)-2-(氯甲基)-3，4-二氫萘在氬氛圍氣中，在1.82g的5-(芐氧基)-2-(羥基甲基)-3，4-二氫萘和0.55g的4-(二甲基氨基)吡啶的二氯甲烷30ml溶液中加入1.43g的對(duì)甲苯磺酰氯。然后，滴下1.2ml的三乙胺，室溫下攪拌1.5小時(shí)后，將反應(yīng)液注入水中，用乙醚萃取。用5％鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得1.06g呈無(wú)色油狀物的目的化合物。
參考例201-溴-4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁烷用冰冷卻1.50g的4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]-1-丁醇和1.18g的三苯膦的二氯甲烷20ml溶液，在其中加入1.49g的四溴化碳。攪拌1小時(shí)后，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得1.18g呈黃色油狀物的目的化合物。
參考例215，6-二(4-甲氧基苯基)-2-氯吡嗪與文獻(xiàn)(J.Am.Chem.Soc.，74，1580(1952))記載的2-氯-5，6-二苯基吡嗪的制法同樣進(jìn)行制備。熔點(diǎn)為126～127℃。
與參考例21同樣制備以下的化合物。
5，6-二(4-氟苯基)-2-氯吡嗪(熔點(diǎn)為91～92℃)，2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪(熔點(diǎn)為112～117℃)。
參考例22異丙基磺酰胺冰冷卻和攪拌下，在40ml氨飽和的無(wú)水四氫呋喃溶液中慢慢滴下1.126ml的異丙基磺酰氯。在冰冷卻下攪拌3小時(shí)后，濾除不溶物，減壓下蒸去溶劑。在所得油狀物中加入乙醚，濾取析出的結(jié)晶，減壓干燥，獲得0.71g的目的化合物。微黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為56～59℃。
參考例234-甲氧基苯磺酰胺按照與參考例22同樣的方法，用4-甲氧基苯磺酰氯代替異丙基磺酰氯而制得。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為110～112℃。
參考例244-氟苯磺酰胺按照與參考例22同樣的方法，用4-氟苯磺酰氯代替異丙基磺酰氯而制得。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為123～125℃。
參考例252-噻吩磺酰胺按照與參考例22同樣的方法，用2-噻吩磺酰氯代替異丙基磺酰氯而制得。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為144～145.5℃。
參考例26嗎啉-4-基磺酰胺混合5.00g的硫酰胺、4.09g的嗎啉和5ml的1，2-二乙氧基乙烷，在120℃的油浴中加熱攪拌11小時(shí)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫后，用乙醚和甲醇依次洗滌結(jié)晶，然后減壓干燥，獲得5.98g的目的化合物。微褐色結(jié)晶，熔點(diǎn)為158～161℃。
參考例27吡咯烷-1-基磺酰胺按照與參考例26同樣的方法，用吡咯烷代替嗎啉而制得，微褐色結(jié)晶，熔點(diǎn)為94～97℃。
參考例28氨基磺酸苯酯在內(nèi)溫45℃以下的溫度下，在4.98g的苯酚的甲苯9ml溶液中滴下7.49g的異氰酸磺酰氯的甲苯5ml溶液。滴加結(jié)束后，于110℃的油浴中加熱，繼續(xù)攪拌12小時(shí)。用冰冷卻反應(yīng)液，濾去不溶物后，于40℃的油浴中加熱濾液。在劇烈攪拌的同時(shí)慢慢滴加1.2ml的水。反應(yīng)液用冰冷卻后，濾取析出的結(jié)晶，用甲苯洗滌后減壓干燥，獲得6.46g的目的化合物。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為78～80℃。
實(shí)施例12-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯步驟14-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]-1-丁醇混合30g的2-氯-5，6-二苯基吡嗪和131.22g的4-(異丙基氨基)-1-丁醇，于190℃加熱攪拌10小時(shí)。反應(yīng)液自然冷卻后，注入水中，用乙醚萃取，再用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得22.96g的目的化合物。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為102～103℃。
步驟22-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯將22.84g的4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]-1-丁醇溶于160ml的苯中，再加入10.73g的硫酸氫四正丁基銨和160ml的40％氫氧化鉀水溶液。在冰冷卻下，一邊劇烈地?cái)嚢枰贿叺蜗落逡宜崾宥□?0.73g使內(nèi)溫保持在5～10℃。攪拌45分鐘后，撤去冰浴，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后用乙醚萃取。萃取液水洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得21.70g呈淡黃色油狀物的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(6H，d)，1.48(9H，s)，1.55～1.90(4H，m)，3.45(2H，t)，3.58(2H，t)，3.95(2H，s)，4.82(1H，qn)，7.1 7～7.50(10H，m)，8.00(1H.s)
實(shí)施例22-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-環(huán)戊基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例1同樣的方法，用4-(環(huán)戊基氨基)-1-丁醇代替4-(異丙基氨基)-1-丁醇而制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.63～1.79(10H，m)，1.98～2.00(2H，m)，3.48(2H，t)，3.57(2H，t)，3.95(2H，s)，4.66～4.76(1H，m)，7.20～7.48(10H，m)，8.02(1H，s)實(shí)施例32-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-環(huán)己基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例1同樣的方法，用4-(環(huán)己基氨基)-1-丁醇代替4-(異丙基氨基)-1-丁醇而制得。黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16～1.90(14H，m)，1.48(9H，s)，3.48(2H，t)，3.57(2H，t)，3.95(2H，s)，4.25～4.35(1H，m)，7.2 1～7.49(10H，m)，7.99(1H，s)實(shí)施例42-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例1同樣的方法，用2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二苯基吡嗪而制得。黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24～1.29(6H，m)，1.48(9H，s)，1.68～1.75(4H，m)，2.32(3H，s)，2.33(3H，s)，3.42(2H，t)，3.57(2H，t)，3.95(2H，s)，4.79(1H，qn)，7.03～7.09(4H，m)，7.24～7.29(2H，m)，7.34～7.38(2H，m)，7.96(1H，s)實(shí)施例52-{4-[N-(5，6-二苯基吡啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例1同樣的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡啶代替2-氯-5，6-二苯基吡嗪，用4-(甲基氨基)-1-丁醇代替4-(異丙基氨基)-1-丁醇而制得。但步驟1中的反應(yīng)溫度為100～150℃。淡褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.60～1.80(4H，m)，3.12(3H，s)，3.56(2H，t)，3.66(2H，t)，3.92(2H，s)，6.52(1H，dd)，7.10～7.53(11H，m)實(shí)施例62-{4-[N-(3-氯-5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例1同樣的方法，用2，3-二氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二苯基吡嗪而制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20～1.30(6H，m)，1.40～1.50(9H，m)，1.50～1.80(4H，m)，3.41～3.51(4H，m)，3.89(2H，s)，4.37(1H，qn)，7.20～7.50(10H，m)實(shí)施例72-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例1同樣的方法，用3-氯-5，6-二對(duì)甲苯基-1，2，4-三嗪代替2-氯-5，6-二苯基吡嗪而制得。但步驟1的反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為40分鐘。黃褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d)，1.48(9H，s)，1.60～1.90(4H，m)，2.35(6H，s)，3.50～3.70(4H，m)，3.95(2H，s)，5.10(1H，m)，7.11(4H，d)，7.40(4H，ddd)實(shí)施例82-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例1同樣的方法，用3-氯-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪代替2-氯-5，6-二苯基吡嗪而制得。但步驟1的反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d)，1.47(9H，s)，1.60～1.90(4H，m)，3.50～3.70(4H，m)，3.95(2H，s)，5.11(1H，m)，7.25～7.55(10H，m)
實(shí)施例92-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯步驟14-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-丁醇在3.00g的2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪和1.57g的4-(甲基氨基)-1-丁醇的N，N-二甲基甲酰胺的15ml溶液中加入2.26g的碳酸鉀。于100℃加熱攪拌26小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入冰水，用乙醚萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，所得結(jié)晶用二異丙醚洗滌，獲得2.76g的目的化合物。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為94～96℃。
步驟22-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例1的步驟2同樣的方法，用步驟1所得的4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-丁醇制得，淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.59～1.90(4H，m)，2.32(3H，s)，2.33(3H，s)，3.16(3H，s)，3.55(2H，t)，3.66(2H，t)，3.93(2H，s)，7.00～7.10(4H，m)，7.20～7.40(4H，m)，7.99(1H，s)實(shí)施例102-[4-{N-[5，6-二(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基氨基}丁氧基]乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例9同樣的方法，用5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-氯吡嗪代替2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪而制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.60～1.85(4H，m)，3.16(3H，s)，3.56(2H，t)，3.66(2H，t)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，3.94(2H，s)，6.75～6.85(4H，m)，7.26～7.46(4H，m)，7.96(1H，s)實(shí)施例112-[4-{N-[5，6-二(4-氟苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基氨基}丁氧基]乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例9同樣的方法，用5，6-二(4-氟苯基)-2-氯吡嗪代替2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪而制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.61～1.90(4H，m)，3.17(3H，s)，3.56(2H，t)，3.67(2H，t)，3.93(2H，s)，6.91～7.03(4H，m)，7.26～7.45(4H，m)，8.01(1H，s)實(shí)施例122-{4-[N-(5，6-二苯基-3-甲基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例9同樣的方法，用2-氯-5，6-二苯基-3-甲基吡嗪代替2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪而制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為48～51℃。
實(shí)施例132-{2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]乙氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例9同樣的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪，用2-(哌啶-4-基)乙醇代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為104～106℃。
實(shí)施例14(±)-2-{3-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]丙氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例9同樣的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪，用(±)-3-(2-吡咯烷基)-1-丙醇代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。微黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.50～2.20(8H，m)，3.40～3.75(4H，m)，3.93(2H，s)，4.15～4.30(1H，m)，7.20～7.50(10H，m)，7.90(1H，s)實(shí)施例152-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例9同樣的方法，用3-氯-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪代替2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪而制得。但步驟1中的反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDC13)δ1.47(9H，s)，1.60～1.90(4H，m)，3.34(3H，s)，3.57(2H，t)，3.86(2H，t)，3.94(2H，s)，7.25～7.55(10H，m)實(shí)施例16(±)-2-{4-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]丁氧基}乙酸叔丁酯步驟1(±)-1-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]-4-(2-四氫吡喃基氧基)丁烷按照與實(shí)施例9同樣的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪，用(±)-1-(2-吡咯烷基)-4-(2-四氫吡喃基氧基)丁烷代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。微黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為94～96℃。
步驟2(±)-4-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]-1-丁醇在1.25g的(±)-1-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]-4-(2-四氫吡喃基氧基)丁烷的甲醇13ml溶液中加入0.52g的對(duì)甲苯磺酸1水合物，室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液呈堿性后，用乙酸乙酯萃取。然后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，獲得1.10g呈淡黃色油狀物的目的化合物。
步驟3(±)-2-{4-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例1的步驟2同樣的方法，用(±)-4-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]-1-丁醇制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30～2.20(10H，m)，1.47(9H，s)，3.42～3.75(4H，m)，3.92(2H，s)，4.08～4.20(1H，m)，7.20～7.50(10H，m)，7.89(1H，s)實(shí)施例17(±)-2-{2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]乙氧基}乙酸叔丁酯步驟1(±)-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶按照與實(shí)施例9的步驟1同樣的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪，用(±)-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]哌啶代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。
步驟2(±)-2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]乙醇在1.20g的3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶的四氫呋喃6ml溶液中加入5.0ml的1M氟化四正丁基銨的四氫呋喃溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓下蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得0.77g呈淡黃色無(wú)定形物的目的化合物。
步驟3(±)-2-{2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]乙氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例1的步驟2同樣的方法，用(±)-2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]乙醇制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.53～1.99(7H，m)，2.80(1H，dd)，3.05(1H，td)，3.63(2H，t)，3.96(2H，s)，4.28～4.38(2H，m)，7.21～7.48(10H，m)，8.17(1H，s)實(shí)施例18(R)-2-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-羥基乙基}苯氧基]乙酸甲酯步驟1(R)-3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-羥基乙基}苯酚按照與實(shí)施例9的步驟1同樣的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪，用L-脫羥腎上腺素代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。淡褐色無(wú)定形物。
步驟2(R)-2-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-羥基乙基}苯氧基]乙酸甲酯在0.66g的(R)-3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-羥基乙基}苯酚和0.28g的溴乙酸甲酯的乙腈10ml溶液中加入碘化鉀2mg和碳酸鉀0.28g，加熱回流4小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物后，減壓下濃縮濾液。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得0.55g呈淡橙色無(wú)定形物的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.04(3H，s)，3.75～4.01(2H，m)，3.78(3H，s)，4.63(2H，s)，5.02～5.17(2H，m)，6.79～6.85(1H，m)，7.00～7.05(2H，m)，7.20～7.50(11H，m)，8.10(1H，s)實(shí)施例192-[3-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}苯氧基]乙酸甲酯步驟11-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)苯按照與實(shí)施例9的步驟1同樣的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪，用3-(甲氧基甲氧基)-N-甲基苯甲胺代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為109～111℃。
步驟23-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}苯酚在0.91g的1-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)苯的甲醇10ml的懸浮液中加入2ml的18％氯化氫-甲醇溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，追加1ml的18％氯化氫-甲醇溶液，再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。減壓下蒸去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。粗結(jié)晶用乙醚洗滌后干燥，獲得0.66g的目的化合物。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為156～157℃。
步驟32-[3-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}苯氧基]乙酸甲酯按照與實(shí)施例18的步驟2同樣的方法，用3-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}苯酚制得。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為132～134℃。
實(shí)施例202-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯氧基]乙酸乙酯步驟11-(芐氧基)-3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯按照與實(shí)施例9的步驟1同樣的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪，用1-[3-(芐氧基)苯基]-2-(甲基氨基)乙烷代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為78～78.5℃。
步驟23-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯酚在1.17g的1-(芐氧基)-3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯中加入乙醇12ml和濃鹽酸6ml，于80℃加熱攪拌17小時(shí)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，再用乙酸乙酯萃取。水洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，粗結(jié)晶用二異丙醚洗滌后干燥，獲得0.87g的目的化合物。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為158～161℃。
步驟32-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯氧基]乙酸甲酯按照與實(shí)施例18的步驟2同樣的方法，用3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯酚制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.94(2H，t)，3.12(3H，s)，3.79(3H，s)，3.85(2H，t)，4.59(2H，s)，6.70～6.91(3H，m)，7.18～7.50(11H，m)，8.02(1H，s)實(shí)施例211-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-4-(甲氧基羰基甲氧基)茚滿步驟11-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-4-(甲氧基甲氧基)茚滿按照與實(shí)施例9的步驟1同樣的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪，用1-甲基氨基-4-(甲氧基甲氧基)茚滿代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。淡黃色油狀物。
步驟21-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-4-羥基茚滿將220mg的1-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-4-(甲氧基甲氧基)茚滿溶于2ml的25％氯化氫-乙酸乙酯溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，再用乙酸乙酯萃取。然后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得167mg的呈淡黃色油狀物的目的化合物。
步驟3
1-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-4-(甲氧基羰基甲氧基)茚滿按照與實(shí)施例18的步驟2同樣的方法，用1-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-4-羥基茚滿制得。淡黃色油狀物。
實(shí)施例222-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸甲酯在氬氛圍氣中，在763mg的5，6-二苯基-2-(甲基氨基)吡嗪的N，N-二甲基甲酰胺溶液4ml中加入140mg的60％氫化鈉，于80℃攪拌30分鐘。用冰冷卻反應(yīng)液后，慢慢滴下657mg的2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液2ml，然后撤去冰浴，于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。在反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，再用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得240mg呈淡黃色油狀物的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65～1.85(4H，m)，3.18(3H，s)，3.58(2H，t)，3.68(2H，t)，3.75(3H，s)，4.06(2H，s)，7.20～7.50(10H，m)，8.03(1H，s)實(shí)施例237-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]庚酸乙酯按照與實(shí)施例22同樣的方法，用7-溴庚酸乙酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，1.30～1.80(8H，m)，2.28(2H，t)，3.17(3H，s)，3.61(2H，t)，4.12(2H，q)，7.20～7.50(10H，m)，8.02(1H，s)實(shí)施例248-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]辛酸甲酯按照與實(shí)施例22同樣的方法，用8-溴辛酸甲酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20～1.40(5H，m)，1.50～1.75(5H，m)，2.29(2H，t)，3.17(3H，s)，3.60(2H，t)，3.66(3H，s)，7.20～7.50(10H，m)，8.01(1H，s)實(shí)施例259-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]壬酸甲酯按照與實(shí)施例22同樣的方法，用9-溴壬酸甲酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20～1.40(8H，m)，1.50～1.75(4H，m)，2.29(2H，t)，3.17(3H，s)，3.60(2H，t)，3.66(3H，s)，7.20～7.50(10H，m)，8.01(1H，s)實(shí)施例266-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]己酸乙酯按照與實(shí)施例22同樣的方法，用6-溴己酸乙酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t)，1.30～1.50(2H，m)，1.60～1.80(4H，m)，2.30(2H，t)，3.16(3H，s)，3.62(2H，t)，4.12(2H，q)，7.20～7.50(10H，m)，8.01(1H，s)實(shí)施例272-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例22同樣的方法，用5，6-二苯基-2-(乙基氨基)吡嗪代替5，6-二苯基-2-(甲基氨基)吡嗪，用2-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，1.47(9H，s)，1.60～1.85(4H，m)，3.55～3.70(6H，m)，3.93(2H，s)，7.20～7.50(10H，m)，8.00(1H，s)實(shí)施例282-{4-[N-烯丙基-N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例22同樣的方法，用2-烯丙基氨基-5，6-二苯基吡嗪代替5，6-二苯基-2-(甲基氨基)吡嗪，用2-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.60～1.85(4H，m)，3.55～3.70(4H，m)，3.93(2H，s)，4.05～4.25(2H，m)，5.15～5.30(2H，m)，5.80～6.15(1H，m)，7.2～7.50(10H，m)，7.99(1H，s)
實(shí)施例292-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例22同樣的方法，用2-[4-氯-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.16(3H，s)，3.92(2H，s)，4.24(2H，d)，4.37(2H，d)，5.60～5.90(2H，m)，7.20～7.50(10H，m)，8.05(1H，s)實(shí)施例302-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(E)-2-丁烯-1-基氧}乙酸甲酯按照與實(shí)施例22同樣的方法，用2-[4-氯-(E)-2-丁烯-1-基氧]乙酸甲酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黃色油狀物。
實(shí)施例312，3-二苯基-5-{N-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)丁基]-N-甲基氨基}吡嗪1-氧化物按照與實(shí)施例22同樣的方法，用2，3-二苯基-5-(甲基氨基)吡嗪1-氧化物代替5，6-二苯基-2-(甲基氨基)吡嗪，用2-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.60～1.80(4H，m)，3.11(3H，s)，3.50～3.65(4H，m)，3.94(2H，s)，7.15～7.40(10H，m)，7.75(1H，s)實(shí)施例322-{4-[N-(4，5-二苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例22同樣的方法，用4，5-二苯基-2-(甲基氨基)嘧啶代替5，6-二苯基-2-(甲基氨基)吡嗪，用2-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。微黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.60～1.90(4H，m)，3.24(3H，s)，3.57(2H，t)，3.77(2H，t)，3.93(2H，s)，7.10～7.45(10H，m)，8.33(1H，s)
實(shí)施例332-{4-[N-(4，5-二對(duì)甲苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例22同樣的方法，用4，5-二對(duì)甲苯基-2-(甲基氨基)嘧啶代替5，6-二苯基-2-(甲基氨基)吡嗪，用2-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.60～1.90(4H，m)，2.32(3H，s)，2.34(3H，s)，3.23(3H，s)，3.56(2H，t)，3.72(2H，t)，3.93(2H，s)，6.99～7.11(6H，m)，7.34(2H，d)，8.28(1H，s)實(shí)施例342-{4-[(5，6-二苯基吡嗪-2-基)硫]丁氧基}乙酸叔丁酯在500mg的5，6-二苯基-2-吡嗪硫醇的丙酮溶液20ml中加入321mg的碳酸鈉，在冰冷卻并攪拌下，滴下556mg的2-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯的丙酮溶液2ml后，撤去冰浴，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。減壓下蒸去溶劑后，在殘留物中加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得701mg呈微黃色油狀物的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.70～2.00(4H，m)，3.31(2H，t)，3.55(2H，t)，3.92(2H，s)，7.20～7.50(10H，m)，8.44(1H，s)實(shí)施例355-(叔丁氧基羰基甲氧基)-2-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基)-1，2，3，4-四氫萘步驟15-(芐氧基)-2-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-3，4-二氫萘在氬氛圍氣中，將0.97g的60％氫化鈉懸浮于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中，分3次在其中加入0.97g的5，6-二苯基-2-(甲基氨基)-吡嗪。于80℃攪拌30分鐘后，用冰冷卻反應(yīng)液，滴入0.97g的5-(芐氧基)-2-(氯甲基)-3，4-二氫萘的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺5ml溶液。攪拌30分鐘后，用冰水稀釋反應(yīng)液，再用乙醚萃取。水洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得1.81g呈淡黃色無(wú)定形物的目的化合物。
步驟22-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-5-羥基-1，2，3，4-四氫萘在800mg的5-(芐氧基)-2-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-3，4-二氫萘中加入18ml的乙醇、15ml的乙酸乙酯和80mg的10％鈀碳，在3atm的室溫下加氫，歷時(shí)31小時(shí)，然后在30℃使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行23小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，減壓下蒸去濾液。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得443mg呈淡黃色油狀物的目的化合物。
步驟35-(叔丁氧基羰基甲氧基)-2-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-1，2，3，4-四氫萘在413mg的2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基(氨基甲基)]-5-羥基-1，2，3，4-四氫萘和210mg的溴乙酸叔丁酯的乙腈10ml溶液中加入催化量的碘化鉀和163mg的碳酸鉀，加熱回流4小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物后，減壓下濃縮濾液。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得423mg呈淡橙色油狀物的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40～1.60(1H，m)，1.48(9H，s)，1.95～3.15(6H，m)，3.24(3H，s)，3.53～3.80(2H，m)，4.51(2H，s)，6.52(1H，d)，6.72(1H，d)，7.04(1H，t)，7.10～7.50(10H，m)，8.06(1H，s)實(shí)施例362-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁硫基}乙酸甲酯混合1.17g的1-溴-4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁烷、0.29g的巰基乙酸甲酯、0.46g的碳酸鉀、催化量的碘化鉀和乙腈27ml，加熱回流4小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物后，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得1.19g的目的化合物。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為64～67℃。
實(shí)施例372-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁基亞磺?；鶀乙酸甲酯用冰冷卻600mg的實(shí)施例36所得的2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁硫基}乙酸甲酯的二氯甲烷10ml溶液，加入329mg的70％間氯過(guò)苯甲酸。在冰冷卻下攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋后，用乙酸乙酯萃取。水洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得385mg的目的化合物。微黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為128～130℃。
實(shí)施例382-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁基磺酰基}乙酸甲酯通過(guò)實(shí)施例37中的硅膠柱色譜法，獲得163mg的目的化合物。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為123～125℃。
實(shí)施例392-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-亞磺?；?丁氧基]乙酸叔丁酯在冰冷卻和攪拌下，在350mg實(shí)施例34所得的2-{4-[(5，6-二苯基吡嗪-2-基)硫]丁氧基}乙酸叔丁酯的氯仿5ml溶液中加入191mg的70％間氯過(guò)苯甲酸，攪拌2小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入20ml的0.2N氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得145mg呈微黃色油狀物的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.70～2.20(4H，m)，3.05～3.40(2H，m)，3.55(2H，dd)，3.92(2H，s)，7.20～7.55(10H，m)，9.16(1H，s)實(shí)施例402-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-磺酰基)丁氧基]乙酸叔丁酯在350mg實(shí)施例34所得的2-{4-[(5，6-二苯基吡嗪-2-基)硫]丁氧基}乙酸叔丁酯的氯仿溶液5ml中加入42lmg的70％間氯過(guò)苯甲酸，室溫下攪拌19小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入20ml的0.2N氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得380mg的目的化合物。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為88～90℃。
實(shí)施例412-[5-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)戊氧基]乙酸叔丁酯步驟15，6-二苯基-2-[5-(2-四氫吡喃基氧基)-1-戊炔-1-基]吡嗪在1.58g的2-氯-5，6-二苯基吡嗪的三乙胺溶液10ml中加入1.20g的5-(2-四氫吡喃基氧基)-1-戊炔、208mg的二氯二(三苯基膦)鈀(II)及56mg碘化亞銅，在氬氛圍氣中于80℃攪拌8小時(shí)。減壓下蒸去溶劑，在殘留物中加入乙醚溶解后，用硅藻土濾去不溶物。減壓下蒸去溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得1.79g呈褐色油狀物的目的化合物。
步驟25，6-二苯基-2-(5-羥基-1-戊炔-1-基)吡嗪在1.79g的5，6-二苯基-2-[5-(2-四氫吡喃基氧基)-1-戊炔-1-基]吡嗪的甲醇溶液中加入1.13g的對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓，加熱回流30分鐘。攪拌下在反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，再用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑后，用二異丙醚對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶，獲得1.00g的目的化合物。黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為88～90℃。
步驟35，6-二苯基-2-(5-羥基戊-1-基)吡嗪在400mg的5，6-二苯基-2-(5-羥基-1-戊炔-1-基)吡嗪的乙醇溶液20ml中加入80mg的5％鈀碳，于30℃加氫，歷時(shí)5小時(shí)。然后，追加40mg的5％鈀碳，再加氫，歷時(shí)1小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑后，濾液用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，獲得398mg呈黃色油狀物的目的化合物。
步驟42-[5-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)戊氧基]乙酸叔丁酯按照與實(shí)施例1的步驟2同樣的方法，用5，6-二苯基-2-(5-羥基戊-1-基)吡嗪代替4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]-1-丁醇而制得。淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40～2.00(6H，m)，1.48(9H，s)，2.92(2H，t)，3.54(2H，t)，3.95(2H，s)，7.20～7.50(10H，m)，8.46(1H，s)
實(shí)施例422-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸將21.07g的2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯溶于200ml的甲醇中，加入60ml的1N氫氧化鈉水溶液。加熱回流2小時(shí)后，減壓下蒸去溶劑，在殘留物中加水使其溶解。用乙醚洗滌后，水層用60ml的1N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑后，殘留物用二異丙醚洗滌，獲得15.82g的目的化合物。
元素分析值(C25H29N3O3)計(jì)算值(％)C71.58 H6.97 N10.02實(shí)測(cè)值(％)C71.66 H7.03 N9.92實(shí)施例432-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-環(huán)戊基氨基]丁氧基}乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-環(huán)戊基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為101～103℃。
元素分析值(C27H31N3O3)計(jì)算值(％)C72.78 H7.01 N9.43實(shí)測(cè)值(％)C72.20 H7.26 N9.17實(shí)施例442-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-環(huán)己基氨基]丁氧基}乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-環(huán)己基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為130～131℃。
元素分析值(C28H33N3O3)計(jì)算值(％)C73.18 H7.24 N9.14實(shí)測(cè)值(％)C73.03 H7.34 N8.97實(shí)施例452-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為155～156℃。
元素分析值(C27H33N3O3)計(jì)算值(％)C72.62 H7.22 N9.41實(shí)測(cè)值(％)C72.61 H7.55 N9.12實(shí)施例462-{4-[N-(5，6-二苯基吡啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸鈉鹽按照與實(shí)施例42同樣的方法，將2-{4-[N-(5，6-二苯基吡啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯水解后，用等量的1N氫氧化鈉水溶液對(duì)所得的2-{4-[N-(5，6-二苯基吡啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸進(jìn)行處理，獲得目的化合物。淡褐色無(wú)定形物。
元素分析值(C24H25N2O3Na·0.4H2O)計(jì)算值(％)C68.69 H6.20 N6.68實(shí)測(cè)值(％)C68.69 H6.36 N6.36實(shí)施例472-{4-[N-(3-氯-5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸將218mg的2-{4-[N-(3-氯-5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯溶于2ml的1，4-二噁烷，加入2ml的1N鹽酸，于80℃攪拌1小時(shí)。然后，在110℃攪拌4小時(shí)。加入1N的氫氧化鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，所得粗結(jié)晶用己烷-乙酸乙酯(4∶1)的溶劑洗滌，獲得120mg的目的物。灰色結(jié)晶，熔點(diǎn)為136～138℃。
元素分析值(C25H28ClN3O3)計(jì)算值(％)C66.14 H6.22 N9.26實(shí)測(cè)值(％)C66.10 H6.32 N9.05實(shí)施例482-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為119～121℃。
元素分析值(C26H32N4O3)計(jì)算值(％)C69.62 H7.19 N12.49實(shí)測(cè)值(％)C69.44 H7.15 N12.45實(shí)施例492-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸按照與實(shí)施例47同樣的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為128～130℃。
元素分析值(C24H28N4O3)計(jì)算值(％)C68.55 H6.71 N13.32實(shí)測(cè)值(％)C68.44 H6.64 N13.21實(shí)施例502-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-(5，6-二-對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為161～162℃。
元素分析值(C25H29N3O3)計(jì)算值(％)C71.58 H6.97 N10.02實(shí)測(cè)值(％)C71.46 H6.97 N9.91實(shí)施例512-[4-{N-[5，6-二(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基氨基}丁氧基]乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-[5，6-二(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為128～130℃。
元素分析值(C25H29N3O5)計(jì)算值(％)C66.50 H6.47 N9.31實(shí)測(cè)值(％)C66.42 H6.36 N9.18
實(shí)施例522-[4-{N-[5，6-二(4-氟苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基氨基}丁氧基]乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-[4-{N-[5，6-二(4-氟苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基氨基}丁氧基]乙酸叔丁酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為116～118℃。
元素分析值(C23H23F2N3O3)計(jì)算值(％)C64.63 H5.42 N9.83實(shí)測(cè)值(％)C64.76 H5.45 N9.61實(shí)施例532-{4-[N-(5，6-二苯基-3-甲基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸鈉鹽按照與實(shí)施例42同樣的方法，將2-{4-[N-(5，6-二苯基-3-甲基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯水解后，用等量的1N氫氧化鈉水溶液對(duì)所得的2-{4-[N-(5，6-二苯基-3-甲基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸進(jìn)行處理，獲得目的化合物。微褐色無(wú)定形物。
元素分析值(C24H26N3O3Na·0.4H2O)計(jì)算值(％)C66.32 H6.21 N9.67實(shí)測(cè)值(％)C66.59 H6.67 N9.63實(shí)施例542-{2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]乙氧基}乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]乙氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為173～174℃。
元素分析值(C25H27N3O3)計(jì)算值(％)C71.92 H6.52 N10.06實(shí)測(cè)值(％)C71.62 H6.53 N9.79實(shí)施例55(±)-2-{3-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]丙氧基}乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用(±)-2-{3-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]丙氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為137～139℃。
元素分析值(C25H27N3O3)
計(jì)算值(％)C71.92 H6.52 N10.06實(shí)測(cè)值(％)C72.01 H6.56 N9.80實(shí)施例562-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸按照與實(shí)施例47同樣的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為108～110℃。
元素分析值(C22H24N4O3)計(jì)算值(％)C67.33 H6.16 N14.28實(shí)測(cè)值(％)C67.38 H6.22 N14.22實(shí)施例57(±)-2-{4-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]丁氧基}乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用(±)-2-{4-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為138～140℃。
元素分析值(C26H29N3O3)計(jì)算值(％)C72.37 H6.77 N9.74實(shí)測(cè)值(％)C72.35 H6.85 N9.50實(shí)施例58(±)-2-{2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]乙氧基}乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用(±)-2-{2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]乙氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為139～140℃。
元素分析值(C25H27N3O3)計(jì)算值(％)C71.92 H6.52 N10.06實(shí)測(cè)值(％)C71.99 H6.60 N10.00實(shí)施例59(R)-(+)-2-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-羥基乙基}苯氧基]乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用(R)-2-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-羥基乙基}苯氧基]乙酸甲酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為158～159℃。
D20+40.86(c＝0.465，甲醇)元素分析值(C27H25N3O4)計(jì)算值(％)C71.19 H5.53 N9.22實(shí)測(cè)值(％)C71.21 H5.58 N9.17實(shí)施例602-[3-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}苯氧基]乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-[3-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}苯氧基]乙酸甲酯制得。微黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為182～187℃。
元素分析值(C26H23N3O3)計(jì)算值(％)C73.39 H5.45 N9.88實(shí)測(cè)值(％)C73.26 H5.47 N9.83實(shí)施例612-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯氧基]乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯氧基]乙酸甲酯制得。微黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為174～176℃。
元素分析值(C27H25N3O3)計(jì)算值(％)C73.79 H5.73 N9.56實(shí)測(cè)值(％)C73.43 H5.79 N9.32實(shí)施例624-(羧基甲氧基)-1-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]茚滿按照與實(shí)施例42同樣的方法，用1-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-4-(甲氧基羰基甲氧基)茚滿制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為182～184℃。
元素分析值(C28H25N3O3)計(jì)算值(％)C74.48 H5.58 N9.31實(shí)測(cè)值(％)C74.06 H5.70 N9.09
實(shí)施例632-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-基氧)丁氧基]乙酸鈉鹽步驟11-(5，6-二苯基吡嗪-2-基氧)-4-(2-四氫吡喃基氧基)丁烷將1.57g的4-(2-四氫吡喃基氧基)-1-丁醇溶于20ml的四氫呋喃中，在冰冷卻下加入360mg的60％氫化鈉，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)?；亓?0分鐘后，再次用冰冷卻，加入5-氯-2，3-二苯基吡嗪2.00g，40分鐘后溫度升至80℃，攪拌4.5小時(shí)，然后在室溫下再攪拌88小時(shí)。接著，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌后，萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，獲得2.39g呈油狀物的目的化合物。
步驟24-(5，6-二苯基吡嗪-2-基氧)-1-丁醇將2.39g的1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基氧)-4-(2-四氫吡喃基氧基)丁烷溶于甲醇，加入1.53g的對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓，回流30分鐘。反應(yīng)液冷卻后，在攪拌下倒至冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑，獲得1.74g的目的化合物。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為93～95℃。
步驟32-[4-(5，6-二苯基吡嗪-3-基氧)丁氧基]乙酸鈉鹽將500mg的4-(5，6-二苯基吡嗪-2-基氧)-1-丁醇溶于3ml的叔丁醇中，加入420mg的叔丁醇鉀，回流下加入222mg氯乙酸溶于1ml的叔丁醇而形成的溶液。加入3ml叔丁醇后回流15小時(shí)。然后加冰水，用1N的鹽酸將pH值調(diào)整為4，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。所得油狀物溶于苯∶甲醇＝4∶1的溶劑中，加入過(guò)量的2M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(己烷溶液)使其甲酯化。減壓下蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得88mg的呈油狀物的酯。將該酯溶于1ml的甲醇中，加入1ml的1N氫氧化鈉水溶液，回流1小時(shí)。減壓下蒸去溶劑，加水，用乙酸乙酯洗滌后，用1ml的1N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。將所得油狀物溶于甲醇，加入等量的1N氫氧化鈉水溶液，減壓下蒸去溶劑，獲得60mg的目的化合物。無(wú)色無(wú)定形物。
元素分析值(C28H25N3O3·1.1H2O)計(jì)算值(％)C62.88 H5.56 N6.67
實(shí)測(cè)值(％)C63.07 H5.51 N6.28實(shí)施例642-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基]乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基]乙酸甲酯制得。
元素分析值(C23H25N3O3)計(jì)算值(％)C70.57 H6.44 N10.73實(shí)測(cè)值(％)C70.44 H6.42 N10.64實(shí)施例657-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]庚酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用7-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]庚酸甲酯制得。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為114～118℃。
元素分析值(C24H27N3O2·0.2H2O)計(jì)算值(％)C73.33 H7.03 N10.69實(shí)測(cè)值(％)C73.32 H7.06 N10.41實(shí)施例668-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]辛酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用8-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]辛酸甲酯制得。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為116～117℃。
元素分析值(C25H29N3O2)計(jì)算值(％)C74.41 H7.24 N10.41實(shí)測(cè)值(％)C74.16 H7.25 N10.29實(shí)施例679-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]壬酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用9-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]壬酸甲酯制得。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為103～105℃。
元素分析值(C26H31N3O2·0.3H2O)
計(jì)算值(％)C73.83 H7.53 N9.93實(shí)測(cè)值(％)C73.80 H7.55 N9.65實(shí)施例686-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]己酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用6-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]己酸乙酯制得。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為159～160℃。
元素分析值(C23H25N3O2)計(jì)算值(％)C73.58 H6.71 N11.20實(shí)測(cè)值(％)C73.16 H6.82 N11.01實(shí)施例692-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸鈉鹽按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯形成羧酸后，用等量的1N氫氧化鈉水溶液進(jìn)行處理，獲得目的化合物。淡黃色無(wú)定形物。
元素分析值(C24H26N3O3Na·1H2O)計(jì)算值(％)C64.71 H6.34 N9.43實(shí)測(cè)值(％)C64.88 H6.25 N9.16實(shí)施例702-{4-[N-烯丙基-N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)氨基]丁氧基}乙酸鈉鹽按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-烯丙基-N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯形成羧酸后，用等量的1N氫氧化鈉水溶液進(jìn)行處理，獲得目的化合物。無(wú)色無(wú)定形物。
元素分析值(C25H26N3O3Na·0.7H2O)計(jì)算值(％)C66.42 H6.11 N9.29實(shí)測(cè)值(％)C66.31 H5.97 N8.98實(shí)施例712-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸叔丁酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為148～150℃。
元素分析值(C23H23N3O3)計(jì)算值(％)C70.93 H5.95 N10.79實(shí)測(cè)值(％)C70.71 H6.00 N10.67實(shí)施例722-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(E)-2-丁烯-1-基氧}乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(E)-2-丁烯-1-基氧}乙酸甲酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為128～130℃。
元素分析值(C23H23N3O3·0.2H2O)計(jì)算值(％)C70.28 H6.00 N10.69實(shí)測(cè)值(％)C70.33 H5.94 N10.46實(shí)施例732，3-二苯基-5-{N-[4-(羧基甲氧基)丁基]-N-甲基氨基}吡嗪1-氧化物按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2，3-二苯基-5-{N-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)丁基]-N-甲基氨基}吡嗪1-氧化物制得。無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為185～190℃。
元素分析值(C23H25N3O4)計(jì)算值(％)C67.80 H6.18 N10.31實(shí)測(cè)值(％)C67.54 H6.18 N10.15實(shí)施例742-{4-[N-(4，5-二苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-(4，5-二苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。
元素分析值(C23H25N3O3)
計(jì)算值(％)C70.57 H6.44 N10.73實(shí)測(cè)值(％)C70.59 H6.42 N10.80實(shí)施例752-{4-[N-(4，5-二對(duì)甲苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-(4，5-二對(duì)甲苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。
元素分析值(C25H29N3O3)計(jì)算值(％)C71.58 H6.97 N10.02實(shí)測(cè)值(％)C71.72 H6.96 N10.13實(shí)施例762-{4-[(5，6-二苯基吡嗪-2-基)硫]丁氧基}乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[(5，6-二苯基吡嗪-2-基)硫]丁氧基}乙酸叔丁酯代替2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為86～88℃。
元素分析值(C22H22N2O3S)計(jì)算值(％)C66.98 H5.62 N7.10實(shí)測(cè)值(％)C66.81 H5.57 N7.47實(shí)施例775-(羧基甲氧基)-2-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-1，2，3，4-四氫萘按照與實(shí)施例42同樣的方法，用5-(叔丁氧基羰基甲氧基)-2-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-1，2，3，4-四氫萘制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為212～213℃。
元素分析值(C30H29N3O3·0.2H2O)計(jì)算值(％)C74.57 H6.13 N8.70實(shí)測(cè)值(％)C74.26 H6.19 N8.41
實(shí)施例782-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁硫基}乙酸鈉鹽按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁硫基}乙酸甲酯形成羧酸后，用等量的1N氫氧化鈉水溶液進(jìn)行處理，獲得目的化合物。微褐色無(wú)定形物。
元素分析值(C25H28N3O2SNa·0.5H2O)計(jì)算值(％)C64.36 H6.26 N9.01實(shí)測(cè)值(％)C64.14 H6.05 N8.90實(shí)施例792-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁基亞磺?；鶀乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁基亞磺酰基}乙酸甲酯制得。微黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為117～120℃(分解)。
元素分析值(C25H29N3O3S)計(jì)算值(％)C66.49 H6.47 N9.30實(shí)測(cè)值(％)C66.14 H6.47 N8.97實(shí)施例802-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁基磺?；鶀乙酸按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁基磺?；鶀乙酸甲酯制得。微黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為183～185℃。
元素分析值(C25H29N3O4S·0.2H2O)計(jì)算值(％)C63.73 H6.29 N8.92實(shí)測(cè)值(％)C63.64 H6.23 N8.66實(shí)施例812-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-亞磺?；?丁氧基]乙酸鈉鹽按照與實(shí)施例47同樣的方法，用2-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-亞磺酰基)丁氧基]乙酸叔丁酯制得呈微黃色油狀物的2-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-亞磺?；?丁氧基]乙酸。將125mg所得油狀物溶于甲醇，加入0.30ml的1N氫氧化鈉水溶液后，減壓下蒸去溶劑。在殘留物中加入異丙醇和乙醚使其固化，用乙醚洗滌后干燥，獲得73mg的目的化合物。淡黃色無(wú)定形物。
元素分析值(C22H21N2O4SNa·1.5H2O·0.5C3H8O)計(jì)算值(％)C57.66 H5.76 N5.72實(shí)測(cè)值(％)C58.30 H5.10 N5.45實(shí)施例822-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-磺?；?丁氧基]乙酸按照與實(shí)施例47同樣的方法，用2-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-磺酰基)丁氧基]乙酸叔丁酯制得。淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為123～125℃。
元素分析值(C22H22N2O55)計(jì)算值(％)C61.96 H5.20 N6.57實(shí)測(cè)值(％)C61.95 H5.25 N6.41實(shí)施例832-[5-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)戊氧基]乙酸鈉鹽按照與實(shí)施例42同樣的方法，用2-[5-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)戊氧基]乙酸叔丁酯代替2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯，制得呈油狀物的2-[5-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)戊氧基]乙酸。用等量的1N氫氧化鈉水溶液對(duì)所得油狀物進(jìn)行處理，獲得目的化合物。淡褐色無(wú)定形物。
元素分析值(C23H23N2O3Na·0.5H2O)計(jì)算值(％)C67.80 H5.94 N6.88實(shí)測(cè)值(％)C68.03 H6.22 N6.48實(shí)施例842-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺在氬氛圍氣中，在300mg的實(shí)施例42所得的2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸的無(wú)水四氫呋喃5ml的溶液中加入128mg的1，1’-羰基二咪唑，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加熱回流30分鐘。自然冷卻至室溫后，加入69mg的甲磺酰胺，攪拌10分鐘后，滴下0.11ml的1，8-二氮雜-雙環(huán)-[5.4.0]-十一烯-7。室溫徹夜攪拌后，用水稀釋反應(yīng)液，再用乙醚萃取。然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得272mg的目的化合物。
元素分析值(C26H32N4O4S)計(jì)算值(％)C62.88 H6.49 N11.28實(shí)測(cè)值(％)C63.06 H6.47 N10.98實(shí)施例852-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(對(duì)甲苯基磺?；?乙酰胺在500mg的實(shí)施例42所得的2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸的無(wú)水四氫呋喃5ml的溶液中加入214mg的1，1’-羰基二咪唑，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加熱回流30分鐘。自然冷卻至室溫后，加入206mg的對(duì)甲苯磺酰胺，攪拌10分鐘后，滴下0.18ml的1，8-二氮雜-雙環(huán)-[5.4.0]-十一烯-7。室溫徹夜攪拌后，減壓下幾乎蒸去全部溶劑，在殘留物中加水，用1N的鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得460mg的目的化合物。
元素分析值(C32H36N4O4S)計(jì)算值(％)C67.11 H6.34 N9.78實(shí)測(cè)值(％)C67.04 H6.37 N9.65實(shí)施例862-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(異丙基磺?；?乙酰胺按照與實(shí)施例85同樣的方法，用異丙基磺酰胺代替對(duì)甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C28H36N4O4S)計(jì)算值(％)C64.10 H6.92 N10.68實(shí)測(cè)值(％)C64.19 H6.97 N10.62
實(shí)施例872-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(三氟甲磺?；?乙酰胺按照與實(shí)施例85同樣的方法，用三氟甲磺酰胺代替對(duì)甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C26H29F3N4O4S·1.2H2O)計(jì)算值(％)C54.57 H5.53 N9.79實(shí)測(cè)值(％)C54.41 H5.22 N9.45實(shí)施例882-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(鄰甲苯磺酰基)乙酰胺按照與實(shí)施例85同樣的方法，用鄰甲苯磺酰胺代替對(duì)甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C32H36N4O4S)計(jì)算值(％)C67.11 H6.34 N9.78實(shí)測(cè)值(％)C66.95 H6.32 N9.59實(shí)施例89N-(苯甲磺?；?-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺按照與實(shí)施例85同樣的方法，用苯甲磺酰胺代替對(duì)甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C31H34N4O4S)計(jì)算值(％)C66.64 H6.13 N10.03實(shí)測(cè)值(％)C66.66 H6.12 N9.99實(shí)施例90N-(4-氯苯磺?；?-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺按照與實(shí)施例85同樣的方法，用4-氯苯磺酰胺代替對(duì)甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C31H33ClN4O4S)計(jì)算值(％)C62.77 H5.61 N9.45實(shí)測(cè)值(％)C62.99 H5.58 N9.50
實(shí)施例912-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(4-甲氧基苯磺?；?乙酰胺按照與實(shí)施例85同樣的方法，用4-甲氧基苯磺酰胺代替對(duì)甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C32H36N4O5S·0.6H2O)計(jì)算值(％)C64.11 H6.25 N9.35實(shí)測(cè)值(％)C63.86 H5.95 N9.39實(shí)施例922-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(4-氟苯磺?；?乙酰胺按照與實(shí)施例85同樣的方法，用4-氟苯磺酰胺代替對(duì)甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C31H33FN4O4S)計(jì)算值(％)C64.56 H5.77 N9.72實(shí)測(cè)值(％)C64.36 H5.88 N9.56實(shí)施例932-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(2-噻吩磺?；?乙酰胺按照與實(shí)施例85同樣的方法，用2-噻吩磺酰胺代替對(duì)甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C29H32N4O4S2)計(jì)算值(％)C61.68 H5.71 N9.92實(shí)測(cè)值(％)C61.70 H5.78 N9.76實(shí)施例94N-(氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺按照與實(shí)施例85同樣的方法，用硫酰胺代替對(duì)甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C25H31N5O4S)
計(jì)算值(％)C60.34 H6.28 N14.07實(shí)測(cè)值(％)C60.09 H6.27 N14.04實(shí)施例95N-(N，N-二甲基氨基磺?；?-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺按照與實(shí)施例85同樣的方法，用N，N-二甲基氨基磺酰胺代替對(duì)甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C27H35N5O4S)計(jì)算值(％)C61.69 H6.71 N13.32實(shí)測(cè)值(％)C61.60 H6.64 N13.24實(shí)施例962-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(嗎啉-4-基磺?；?乙酰胺按照與實(shí)施例85同樣的方法，用嗎啉-4-基磺酰胺代替對(duì)甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C29H37N5O5S)計(jì)算值(％)C61.36 H6.57 N12.34實(shí)測(cè)值(％)C61.11 H6.59 N12.03實(shí)施例972-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(吡咯烷-1-基磺?；?乙酰胺按照與實(shí)施例85同樣的方法，用吡咯烷-1-基磺酰胺代替對(duì)甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C29H37N5O4S)計(jì)算值(％)C63.13 H6.76 N12.69實(shí)測(cè)值(％)C63.11 H6.78 N12.49
實(shí)施例98[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸苯酯按照與實(shí)施例85同樣的方法，用氨基磺酸苯酯代替對(duì)甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C31H34N4O5S)計(jì)算值(％)C64.79 H5.96 N9.75實(shí)測(cè)值(％)C64.93 H6.01 N9.59實(shí)施例992-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺將1.50g的2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸溶于20ml無(wú)水四氫呋喃中，用冰冷卻并攪拌下，先加入0.500ml的三乙胺，再加入0.376ml的氯甲酸乙酯。用冰冷卻45分鐘后，加入20ml氨飽和的四氫呋喃溶液，再攪拌1小時(shí)。撤去冰浴后，室溫?cái)嚢?8小時(shí)，幾乎蒸去全部溶劑后，在殘留物中加水，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、1N氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，用乙醚洗滌，減壓干燥，獲得1.19g的目的物。
元素分析值(C25H30N4O2)計(jì)算值(％)C71.74 H7.22 N13.39實(shí)測(cè)值(％)C71.79 H7.30 N13.34實(shí)施例100N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸鈉鹽在氬氛圍氣中，使1.443g的2-甲基吡啶的1，2-二氯乙烷1.7ml溶液冷卻至-10℃。然后，在0℃以下滴入氯磺酸的1，2-二氯乙烷3.5ml溶液，攪拌15分鐘后，加入712mg的2-[4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基]乙酰胺。將反應(yīng)液加溫至75℃，攪拌2小時(shí)后，自然冷卻至室溫。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)液后，先用0.6M的硫酸氫鈉水溶液再用水洗滌。然后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得798mg的N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸。
元素分析值(C25H30N4O5SN·0.5CHCl3)計(jì)算值(％)C54.86 H5.51 N10.04實(shí)測(cè)值(％)C54.72 H5.51 N9.84實(shí)施例101將100mg實(shí)施例100所得的化合物溶于1ml的乙醇-水(1∶1)的混合液中，加入0.200ml的1N氫氧化鈉水溶液。蒸去溶劑后，用乙醇和甲醇的混合液使其固化，濾取、減壓干燥，獲得49mg的標(biāo)題化合物。無(wú)色固體。
元素分析值(C25H29N4O5SNa·1.5H2O)計(jì)算值(％)C54.83 H5.89 N10.23實(shí)測(cè)值(％)C54.39 H5.48 N10.07試驗(yàn)例1人血小板凝集抑制試驗(yàn)采集健康常人的血液，在血液中加入檸檬酸，以200×g進(jìn)行10分鐘的離心分離，回收上層，獲得富含血小板的血漿(PRP)。然后，以1500×g對(duì)剩余的加了檸檬酸的血液進(jìn)行10分鐘的離心分離，回收上清液，獲得貧血小板血漿(PPP)。根據(jù)需要用PPP稀釋PRP，使其中的血小板數(shù)達(dá)到約300,000個(gè)/μl，供以下試驗(yàn)使用。用血小板凝集測(cè)定裝置對(duì)血小板凝集情況進(jìn)行測(cè)定。將180μl的PRP裝入測(cè)定用比色杯中，于37℃加溫1分鐘后，添加供試藥物溶液10μl(供試藥物用1.5倍當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液溶解后用水稀釋調(diào)制供試藥物溶液)，再加溫2分鐘。然后，在其中添加10μl的二磷酸腺苷(ADP)水溶液使最終濃度達(dá)到1×10-5M，引發(fā)凝集，觀察7分鐘。由添加供試藥物時(shí)的凝集率與用水代替供試藥物溶液時(shí)的凝集率(對(duì)照)的比值算出凝集抑制率。添加供試藥物使最終濃度達(dá)到10-8～10-4M，由各濃度的抑制值求得IC50值。其結(jié)果如表1所示。
試驗(yàn)表明本發(fā)明的化合物對(duì)人的血小板凝集具有很強(qiáng)的抑制作用。
表1 人血小板凝集抑制試驗(yàn)

試驗(yàn)例23H-Iloprost與人血小板膜結(jié)合的抑制試驗(yàn)將100μg蛋白的人血小板膜懸浮于含有10mM的MgCl2、1mM的EGTA和5nM的3H-Iloprost的200μl的50mM的Tris-HCl(三羥甲基氨基甲烷-鹽酸)緩沖液(pH7.4)中，在5μM的非標(biāo)記Iloprost或1μM的實(shí)施例64的化合物共存下，于37℃進(jìn)行10分鐘的保溫。使血小板膜吸附于玻璃纖維濾紙，用50mM的Tris-HCl緩沖液洗滌4次后，測(cè)定其放射活性。1μM的實(shí)施例64的化合物能夠抑制85％的3H-Iloprost與血小板膜的結(jié)合。
試驗(yàn)例3增加人血小板內(nèi)cAMP的作用于37℃，使含有各種濃度的實(shí)施例64的化合物的2×108個(gè)/ml的人經(jīng)洗凈的血小板懸浮液500μl保溫10分鐘后，加入1M的高氯酸水溶液，再進(jìn)行超聲波處理。將其離心分離，用1M的碳酸氫鉀水溶液中和上清液后，再次離心分離，回收上清液。用ELISA法對(duì)該上清液中的cAMP量進(jìn)行定量。如表2所示，細(xì)胞內(nèi)的cAMP量隨實(shí)施例64的化合物濃度增加。
表2 增加人血小板內(nèi)cAMP的作用

從試驗(yàn)例1～3可看出，本發(fā)明的化合物具有PGI2受體激動(dòng)作用，能夠抑制血小板的凝集。
試驗(yàn)例4小鼠簡(jiǎn)易急性毒性試驗(yàn)分別以10、30和100mg/kg的量給每組3只的小鼠口服實(shí)施例42的化合物。任一用量下都未出現(xiàn)死亡例。
此外，以300mg/kg的量給1組5只的小鼠口服實(shí)施例64的化合物，也未出現(xiàn)死亡例。
試驗(yàn)例5猴的體外血小板凝集抑制試驗(yàn)試驗(yàn)方法以0.3或1mg/kg的量，分別給2只獼猴(Macaca fascicuiaris，雄性，3～5歲)口服實(shí)施例84的化合物，在給藥前及給藥2、4、8小時(shí)后，用含有采血量的1/10體積的3.8％檸檬酸水溶液的注射器各采集4.5ml的血。在血液中加入檸檬酸，以200×g進(jìn)行10分鐘的離心分離，采集上層的富含血小板的血漿(PRP)，再以1500×g對(duì)剩余的血液進(jìn)行10分鐘的離心分離，回收上清液，獲得貧血小板血漿(PPP)。將190μl的PRP注入測(cè)定用比色杯中，于37℃加溫1分鐘后，添加10μl的5～30μM的ADP溶液，引發(fā)凝集。以PPP作空白對(duì)照，用血小板凝集測(cè)定裝置(PM8C，Mebanix，東京)測(cè)定血小板凝集率，由給藥前的凝集率和給藥后的凝集率的比較通過(guò)下式求得血小板凝集抑制率。其結(jié)果如表3所示。
血小板凝集抑制率＝100-(給藥后的凝集率)/(給藥前的凝集率)×100表3 實(shí)施例84的化合物的血小板凝集抑制率(％)

實(shí)施例84的化合物在給藥2～8小時(shí)期間能夠持續(xù)抑制血小板的凝集，且這種抑制還依賴于劑量，藥效的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。
制劑例1片劑(內(nèi)服片劑)處方1片200mg中實(shí)施例40的化合物 20mg玉米淀粉 88mg結(jié)晶纖維素80mg羧甲基纖維素鈣10mg輕質(zhì)二氧化硅 1mg硬脂酸鎂 1mg按照上述比例將混合粉末壓片成形，獲得內(nèi)服片劑。
制劑例2片劑(內(nèi)服片劑)處方1片120mg中實(shí)施例51的化合物 1mg乳糖 60mg
玉米淀粉 30mg結(jié)晶纖維素 20mg羥丙基纖維素 7mg硬脂酸鎂 2mg按照上述比例將混合粉末壓片成形，獲得內(nèi)服片劑。
制劑例3片劑(內(nèi)服片劑)處方1片180mg中實(shí)施例63的化合物 100mg乳糖 45mg玉米淀粉 20mg低取代羥丙基纖維素 9mg聚乙烯醇(部分皂化物) 5mg硬脂酸鎂 1mg按照上述比例將混合粉末壓片成形，獲得內(nèi)服片劑。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明化合物具有PGI2受體激動(dòng)作用，且毒性較低，所以作為血小板凝集抑制劑等治療劑有用。
權(quán)利要求
1.PGI2受體激動(dòng)劑，其特征在于，以通式(1) 表示的雜環(huán)衍生物或其鹽為有效成分，R1、R2可相同或不同，表示可取代的芳基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；⒘u基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y表示N、N→O或CR5，Z表示N或CR6，R5、R6可相同或不同，表示氫原子、烷基或鹵原子，A表示NR7、O、S、SO、SO2或亞乙基，R7表示氫原子、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基，D表示可被羥基取代的亞烷基或亞烯基，或A和D一起表示以下式(2)表示的二價(jià)基團(tuán)， r表示0～2的整數(shù)，q表示2～3的整數(shù)，t表示0～4的整數(shù)，E表示亞苯基或單鍵，或D和E一起表示以下式(3)表示的二價(jià)基團(tuán)， ( 表示單鍵或雙鍵)u表示0～2的整數(shù)，v表示0或1，G表示O、S、SO、SO2或C(R8)(R9)，R8、R9可相同或不同，表示氫原子或烷基，R3、R4可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲?；蛞韵率?22)表示的基團(tuán)，-CONH-SO2-R10(22)R10表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的以雜環(huán)衍生物或其鹽為有效成分的PGI2受體激動(dòng)劑，其特征還在于，式(1)中，R1和R2可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y和Z為以下(1)或(2)的任一種情況，(1)Y為N或CH、Z為N或CH，(2)Y為N→O、Z為CH，A為NR7，R7為氫原子、烷基或環(huán)烷基，D為亞烷基或亞烯基，E為單鍵，G為O、S、SO、SO2或C(R8)(R9)，R8、R9為氫原子，R3和R4可相同或不同，為氫原子或烷基，Q為羧基、烷氧基羰基、四唑基或式(22)表示的基團(tuán)，R10為氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求1所述的以雜環(huán)衍生物或其鹽為有效成分的PGI2受體激動(dòng)劑，其特征還在于，式(1)中，R1和R2可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y和Z為以下(1)或(2)的任一種情況，(1)Y為N、Z為CH，(2)Y為CH，Z為N或CH，A為NR7，R7為氫原子或烷基，D為亞烷基，E為單鍵，G為O，R3和R4可相同或不同，為氫原子或烷基，Q為羧基、四唑基或式(22)表示的基團(tuán)，R10為氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求1所述的以雜環(huán)衍生物或其鹽為有效成分的PGI2受體激動(dòng)劑，其特征還在于，式(1)中，R1和R2可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y為N，Z為CH，A為NR7，R7為烷基，D為亞烷基，E為單鍵，G為O，R3和R4可相同或不同，為氫原子或烷基，Q為羧基或式(22)表示的基團(tuán)，R10為氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；⒘u基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求1所述的以雜環(huán)衍生物或其鹽為有效成分的PGI2受體激動(dòng)劑，其特征還在于，所述雜環(huán)衍生物為選自以下(1)～(32)的化合物，(1)2-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(2)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(3)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸，(4)2-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸，(5)2，3-二苯基-5-{N-[4-(羧基甲氧基)丁基]-N-甲基氨基}吡嗪1-氧化物，(6)2-{4-[N-(4，5-二對(duì)甲苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(7)7-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]庚酸，(8)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁硫基}乙酸，(9)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸，(10)2-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸，(11)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸，(12)2-{4-[N-(2，3-二苯基吡啶-6-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(13)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁基亞磺?；鶀乙酸，(14)2-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(15)2-{4-[N-(4，5-二苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(16)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(對(duì)甲苯磺?；?乙酰胺，(17)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(異丙基磺?；?乙酰胺，(18)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(三氟甲烷磺?；?乙酰胺，(19)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(鄰甲苯磺酰基)乙酰胺，(20)N-(苯磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(21)N-(4-氯苯磺?；?-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(22)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(4-甲氧基苯磺?；?乙酰胺，(23)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(4-氟苯磺?；?乙酰胺，(24)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(2-噻吩磺?；?乙酰胺，(25)N-(氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(26)N-(N，N-二甲基氨基磺?；?-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(27)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(嗎啉-4-基磺?；?乙酰胺，(28)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(吡咯烷-1-基磺?；?乙酰胺，(29)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙?；鵠氨基磺酸苯酯，(30)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙?；鵠氨基磺酸，(31)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙?；鵠氨基磺酸鈉鹽，(32)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺?；?乙酰胺。
6.血小板凝集抑制劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)衍生物或其鹽為有效成分。
7.慢性動(dòng)脈閉塞癥治療劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)衍生物或其鹽為有效成分。
8.間歇性跛行治療劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)衍生物或其鹽為有效成分。
9.末梢動(dòng)脈栓塞癥治療劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的雜環(huán)衍生物或其鹽為有效成分。
10.通式(1z) 表示的以下(I)～(V)中的任一種雜環(huán)衍生物或其鹽，(I)R91和R92可相同或不同，表示可取代的芳基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9表示N或N→O，Z9表示N或CR96，R96表示氫原子、烷基或鹵原子，A9表示NR97、O、S、SO、SO2或亞乙基，R97表示氫原子、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基，D9表示可被羥基取代的亞烷基或亞烯基，或A9和D9一起表示以下式(2z)表示的二價(jià)基團(tuán)， m表示0～2的整數(shù)，k表示2～3的整數(shù)，n表示0～4的整數(shù)，E9表示亞苯基或單鍵，或D9和E9一起表示以下式(3z)表示的二價(jià)基團(tuán)， ( 表示單鍵或雙鍵)w表示0～2的整數(shù)，x表示0或1，G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99可相同或不同，表示氫原子或烷基，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲?；⒍榛被柞；蛞韵率?22z)表示的基團(tuán)，-CONH-SO2-R910(22z)R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)；(II)R91和R92可相同或不同，表示可取代的芳基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9表示CR95，Z9表示N或CR96，R95、R96可相同或不同，表示氫原子、烷基或鹵原子，A9表示SO或SO2，D9表示可被羥基取代的亞烷基或亞烯基，或A9和D9一起表示以下式(2z)表示的二價(jià)基團(tuán)， m表示0～2的整數(shù)，k表示2～3的整數(shù)，n表示0～4的整數(shù)，E9表示亞苯基或單鍵，或D9和E9一起表示以下式(3z)表示的二價(jià)基團(tuán)， ( 表示單鍵或雙鍵)w表示0～2的整數(shù)，x表示0或1，G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99可相同或不同，表示氫原子或烷基，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲?；⒁煌榛被柞；⒍榛被柞；蛞韵率?22z)表示的基團(tuán)，-CONH-SO2-R910(22z)R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)；(III)R91和R92可相同或不同，表示可取代的芳基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；⒘u基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9表示CR95，Z9表示N或CR96，R95、R96可相同或不同，表示氫原子、烷基或鹵原子，A9表示NR97、O、S或亞乙基，R97表示氫原子、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基，D9表示亞烯基，或A9和D9一起表示以下式(2z)表示的二價(jià)基團(tuán)， m表示0～2的整數(shù)，k表示2～3的整數(shù)，n表示0～4的整數(shù)，E9表示亞苯基或單鍵，或D9和E9一起表示以下式(3z)表示的二價(jià)基團(tuán)， ( 表示單鍵或雙鍵)w表示0～2的整數(shù)，x表示0或1，G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99可相同或不同，表示氫原子或烷基，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲?；⒁煌榛被柞；⒍榛被柞；蛞韵率?22z)表示的基團(tuán)，-CONH-SO2-R910(22z)R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)；(IV)R91和R92可相同或不同，表示可取代的芳基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；⒘u基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9表示CR95，Z9表示N或CR96，R95、R96可相同或不同，表示氫原子、烷基或鹵原子，A9表示NR97、O、S或亞乙基，R97表示氫原子、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基，D9表示可被羥基取代的亞烷基，E9表示亞苯基，G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99可相同或不同，表示氫原子或烷基，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；⒍榛被柞；蛞韵率?22z)表示的基團(tuán)，-CONH-SO2-R910(22z)R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；⒘u基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)；(V)R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9表示CR95，Z9表示N或CR96，R95、R96表示氫原子，A9表示NR97，R97表示氫原子、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基，D9表示可被羥基取代的亞烷基，E9表示單鍵，G9表示O，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；⒍榛被柞；蛞韵率?22z)表示的基團(tuán)，-CONH-SO2-R910(22z)R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；⒘u基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
11.如權(quán)利要求10所述的雜環(huán)衍生物或其鹽，以式(1z)表示的雜環(huán)衍生物為以下(i)～(iii)所示的任一化合物，(i)R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9及Z9為以下(1)或(2)中的任一種情況，(1)Y9為N、Z9為N或CH，(2)Y9為N→O、Z9為CH，A9表示NR97，R97表示氫原子、烷基或環(huán)烷基，D9表示亞烷基，E9表示單鍵，G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99表示氫原子，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基或式(22z)表示的基團(tuán)，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；⒘u基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)的化合物；(ii)R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9為CH、Z9為N或CH，A9表示NR97，R97表示氫原子、烷基或環(huán)烷基，D9表示亞烷基，E9表示單鍵，G9表示O，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基或式(22z)表示的基團(tuán)，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)的化合物；(iii)R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9及Z9為以下(1)或(2)中的任一種情況，(1)Y9為N或CH、Z9為N或CH，(2)Y9為N→O、Z9為CH，A9表示NR97，R97表示氫原子、烷基或環(huán)烷基，D9表示亞烯基，E9表示單鍵，G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99表示氫原子，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基或式(22z)表示的基團(tuán)，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)的化合物。
12.如權(quán)利要求10所述的雜環(huán)衍生物或其鹽，式(1z)中，R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9及Z9為以下(1)或(2)中的任一種情況，(1)Y9為N、Z9為CH，(2)Y9為CH、Z9為N或CH，A9表示NR97，R97表示氫原子或烷基，D9表示亞烷基，E9表示單鍵，G9表示O，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基、四唑基或式(22z)表示的基團(tuán)，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；?、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
13.如權(quán)利要求10所述的雜環(huán)衍生物或其鹽，式(1z)中，R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，該取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基及烷氧基的1～3個(gè)基團(tuán)，Y9為N、Z9為CH，A9表示NR97，R97表示烷基，D9表示亞烷基，E9表示單鍵，G9表示O，R93、R94可相同或不同，表示氫原子或烷基，Q9表示羧基或式(22z)表示的基團(tuán)，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羥基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的雜環(huán)基，所述烷基、芳基、芳氧基或雜環(huán)基的取代基可相同或不同，為選自鹵原子、烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺?；⒘u基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3個(gè)基團(tuán)。
14.如權(quán)利要求10所述的雜環(huán)衍生物或其鹽，所述雜環(huán)衍生物為選自以下(1)～(32)的化合物，(1)2-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(2)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(3)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸，(4)2-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸，(5)2，3-二苯基-5-{N-[4-(羧基甲氧基)丁基]-N-甲基氨基}吡嗪1-氧化物，(6)2-{4-[N-(4，5-二對(duì)甲苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(7)7-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]庚酸，(8)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁硫基}乙酸，(9)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸，(10)2-{4-[N-(5，6-二對(duì)甲苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酸，(11)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸，(12)2-{4-[N-(2，3-二苯基吡啶-6-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(13)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁基亞磺酰基}乙酸，(14)2-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(15)2-{4-[N-(4，5-二苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，(16)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(對(duì)甲苯磺?；?乙酰胺，(17)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(異丙基磺?；?乙酰胺，(18)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(三氟甲烷磺?；?乙酰胺，(19)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(鄰甲苯磺酰基)乙酰胺，(20)N-(苯磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(21)N-(4-氯苯磺?；?-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(22)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(4-甲氧基苯磺?；?乙酰胺，(23)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(4-氟苯磺?；?乙酰胺，(24)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(2-噻吩磺?；?乙酰胺，(25)N-(氨基磺?；?-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(26)N-(N，N-二甲基氨基磺?；?-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，(27)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(嗎啉-4-基磺?；?乙酰胺，(28)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(吡咯烷-1-基磺?；?乙酰胺，(29)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙?；鵠氨基磺酸苯酯，(30)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸，(31)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸鈉鹽，(32)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺?；?乙酰胺。
全文摘要
作為PGI
文檔編號(hào)A61P17/02GK1516690SQ0280897
公開(kāi)日2004年7月28日 申請(qǐng)日期2002年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月26日
發(fā)明者淺木哲夫, 浜本泰介, 桑野敬市, 介, 市 申請(qǐng)人:日本新藥株式會(huì)社