專利名稱：：利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明針對(duì)局部皮質(zhì)類固醇和/或激素類固醇與蛋白水解擴(kuò)散酶聯(lián)合使用的藥物組合物(不論是否存在非激素類抗炎劑)，用于治療包莖。本發(fā)明的范圍包括制藥工業(yè)、處方配藥服務(wù)和醫(yī)師。懷疑的包莖比實(shí)際發(fā)現(xiàn)的更多。最為常見的是包皮與陰莖頭粘連，其會(huì)隨時(shí)間彼此正常分離。出生時(shí)包皮一般不回縮，這種狀況往往在最初4歲內(nèi)消失。隨著陰莖變大，在包皮下形成上皮碎屑，最后包皮與陰莖頭分離。在并不常進(jìn)行包皮環(huán)切術(shù)的國家，很少發(fā)現(xiàn)需要治療。隨著成熟自發(fā)好轉(zhuǎn)。青少年中包莖的發(fā)生率從百分之八減少到百分之一(OsterJ，F(xiàn)urtherFateoftheForeskin，ArchDisChild，1968，43200-3)。病例數(shù)低到每年0.4/1000個(gè)男孩。近幾年對(duì)常規(guī)的包皮環(huán)切術(shù)存在激烈爭論。其雖然可能有效，但該方法可能引起出血、尿道口狹窄以及組織損傷，繼而可能造成截掉陰莖頭或永久性尿道瘺。1981年，美國包皮環(huán)切術(shù)的比例為80％。在過去的十年中，這個(gè)比例一直在減小。包莖是常用的模糊術(shù)語，一般是指陰莖皮膚不能回縮的一種狀態(tài)。Rickwood描述了真正的包莖為存在發(fā)白硬化環(huán)，使包皮無法回縮。在英國進(jìn)行的研究表明，醫(yī)師沒有受過訓(xùn)練將正常發(fā)育的包皮粘連與病態(tài)的包莖區(qū)分開來。這表明，誤將正常發(fā)育分類為包莖。結(jié)果實(shí)施了大量不必要的包皮環(huán)切術(shù)?，F(xiàn)有技術(shù)引述了DewanPA，TivHC，ChiengBS，JournalofPaediatrics&ChildHealth，卷32(4)1996年8月284-289頁的文章PhimosisIsCircumcisionNecessary，其中評(píng)論了避免包皮環(huán)切手術(shù)的某些治療的效果。GolubovicZ，MilanovicD等人在BritishJournalofUrology，卷78(5)，1996年11月，786-788頁發(fā)表的文章TheConservativeTreatmentofPhimosisinBoys，引述了與僅僅局部利用中性乳膏(石油凝膠)治療的患者相比，局部利用0.05％倍他米松(betamethasone)乳膏成功治療一名3歲多男孩。PlessTK，SpjeldnessN，JorgensenTM，UgeskriftforLaeger(DK)，卷161(47)，6493-6495頁，1999的文章ThetreatmentofChildhoodPhimosiswithTopicalSteroid，描述了同樣類型的治療，即局部施用0.05％倍他米松乳膏。另一篇文章也描述了利用局部施用0.05％倍他米松乳膏治療嬰兒OrsolaA，CaffarattiJ，GaratJM，Urology(Online)，56(2)307-10，2000年8月1日，ConservativeTreatmentofPhimosisinChildrenusingaTopicSteroid。還有一篇文章ChuCC，ChenKC，DiauGY，TheJournalofUrology，卷162(3-I)，1999年9月，861-863頁，TopicalSteroidTreatmentofPhimosisinBoys，也評(píng)論了清潔之后利用0.06％倍他米松乳膏局部施用的結(jié)果。MonsourMA，RabinovitchHH，DeanGE，TheJournalofUrology，卷162(3-II)，1999年9月，1162-1164頁的文章MedicalManagement0fPhimosisinChildrenOurExperiencewithTopicalSteroids，評(píng)論了利用0.05％倍他米松乳膏成功地局部治療具有包莖癥狀的男孩。許多類型類固醇可用于局部包莖治療，其形式為0.5％倍他米松乳膏、1％和2％氫化可的松，以及0.05％倍他米松、0.05％氯氟美松、類皮質(zhì)激素連同HCG注射，0.05％倍他米松、0.1％strogen、1％氫化可的松等。Wright報(bào)告了利用倍他米松乳膏治療111名患者，其中80％顯著改善(WrightJE，ThetreatmentofChildhoodPhimosiswithTopicalSteroid.AustNewZealJSurg，1994，64327-330)。Lindhagen報(bào)告了利用強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇丙酸氯氟美松治療成功70％，但在這些病例中應(yīng)該小心使用(LindhagenT，TopicalClobetasolPropionateComparedwithPlacebointheTreatmentofUnrectractableForeskin，EurJSurg，1996，162969-972)。Kirikos等人(KirikosCS；BeasleySW和WoodAA，TheResponseofPhimosistoLocalSteroidApplication，PediatricSurgery，1993，8329-332)表明，利用2％氫化可的松大約改善80％。沒有局部或全身性副作用的報(bào)告(類皮質(zhì)激素吸收面積小，為軀體的0.1％)。這些研究包括平均年齡大約6歲的患者組(2-15歲)。保守療法比手術(shù)的費(fèi)用低。發(fā)現(xiàn)倍他米松乳膏治療4周有效，成功率70-75％，費(fèi)用低于包皮環(huán)切術(shù)(Van-HoweRS，CostEffectiveTreatmentofPhimosis.Pediatrics，1998，102(4)E43)。對(duì)照研究(AtillaKK，DndarozR；Odabas；OztrkH；AkinR和Gkcay，ANonsurgicalApproachtotheTreatmentofPhimosisLocalNonsteroidalAntiInflammatoryOintmentApplication，J.Urology，1997，158196-197)利用非類固醇抗炎劑代替類皮質(zhì)激素，治療皮質(zhì)類固醇禁忌的病例。獲得了大約75％完全或部分改善的結(jié)果。最近的研究描述了更為保守的方法，利用局部類固醇以及應(yīng)用到纖維變性環(huán)上的非類固醇性抗炎劑治療包莖。這些報(bào)告顯示67-95％的滿意結(jié)果，沒有副作用(MarzaroM，CarmignolaG，ZoppellaroF，SchiavonG，F(xiàn)erroM，F(xiàn)usaroF，BastasinF，PerrinoG；Fimosiquandoandpatologiadiinteressechirurgico？MinervaPediatr，1997，49(6)245-248)。這些文章未對(duì)聯(lián)用類固醇和擴(kuò)散劑而使治療更為有效作出評(píng)論。為了對(duì)抗包皮環(huán)切術(shù)引起的疾病，出血(4-6％)、潰瘍以及尿道口狹窄(11％)、感染(4-6％)、尿道瘺、切除不適量皮膚造成新的包莖，本申請(qǐng)人利用局部皮質(zhì)類固醇與擴(kuò)散酶聯(lián)用開發(fā)了新的治療方法，證明是新的有效療法。發(fā)現(xiàn)蛋白水解酶與皮質(zhì)類固醇的特性在包莖治療上具有協(xié)同作用，比利用不存在該酶的類固醇或皮質(zhì)類固醇獲得更為滿意的結(jié)果，例如短時(shí)間內(nèi)癥狀消失。本發(fā)明意在開發(fā)一種局部治療包莖的新的組合物，通過影響包皮和陰莖頭間結(jié)合組織的透明質(zhì)酸解聚而使這兩種結(jié)構(gòu)分離，這樣可以通過利用皮質(zhì)類固醇與或不與激素類固醇、或非類固醇性抗炎劑和蛋白水解擴(kuò)散酶聯(lián)用，減少消退時(shí)間、副作用、效果以及全部治療費(fèi)用。本發(fā)明使90％1-30歲患者的包莖消退。因此，患者(大多數(shù)病例是兒童)未暴露于手術(shù)創(chuàng)傷/危險(xiǎn)之中。包皮的皮膚保持完整，維持了感覺和心理功能。這種新的局部施用方法，通過利用局部施用皮質(zhì)類固醇和/或激素類固醇與蛋白水解擴(kuò)散酶聯(lián)用的組合物(不論是否存在非激素性抗炎劑)治療包莖，有助于通過影響包皮和陰莖頭間結(jié)合組織的透明質(zhì)酸解聚而使這兩種結(jié)構(gòu)分離，從而產(chǎn)生不同尋常的結(jié)果。本發(fā)明使90％1-30歲患者的包莖消退。因此，患者(多數(shù)是兒童)未暴露于手術(shù)創(chuàng)傷/危險(xiǎn)之中。包皮的皮膚保持完整，維持了感覺和心理功能。本新發(fā)明目的在于利用局部施用皮質(zhì)類固醇連同擴(kuò)散酶，治療兒童和成人的包莖，避免包皮環(huán)切術(shù)(手術(shù)療法)，與局部使用類固醇性或非類固醇性抗炎劑相比，結(jié)果較好(90％)。與酶聯(lián)用有助于通過影響包皮和陰莖頭間結(jié)合組織的透明質(zhì)酸解聚而使這兩種結(jié)構(gòu)分離，從而增強(qiáng)局部麻醉劑，使包皮和陰莖頭之間的粘連分解，比當(dāng)前包莖治療獲得的結(jié)果更好?？傊?，已經(jīng)證明皮質(zhì)類固醇與擴(kuò)散酶聯(lián)用比當(dāng)前所有療法更為有效，是適于成人及兒童患者的新療法。申請(qǐng)人開發(fā)了利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物，其特征在于，包括相對(duì)該混合組合物總重量大約0.025-5％重量比的一種或多種皮質(zhì)類固醇和/或激素類固醇，無論是否與非激素類抗炎劑聯(lián)用，以及處于適當(dāng)介質(zhì)中的大約25-4000UTR/g的一種或多種蛋白水解擴(kuò)散酶，以不同的藥物形式，連同技術(shù)人員已知的添加劑?？捎玫念惼べ|(zhì)激素可能選自，例如倍他米松(Betamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、可的松(cortisone)、醋酸或buteprate或丁酸或戊酸氫化可的松、氯氟美松(clobetasol)或丙酸氯氟美松、倍他米松的丙酸、或二丙酸、或戊酸、或磷酸、或醋酸及其它酯、二丙酸阿氯米松(alclometasonedipropionate)、去羥米松(deoxymetasone)、氯氟土龍?zhí)匚焖狨?clocortolonepivalate)、雙醋二氟松(diflorasonediacetate)、醋酸氟輕松(fluocinoloneacetonide)、氟氫縮松(flurandrenolide)、醋酸甲基潑尼松龍(metilprednisoloneacetate)、糠酸毛他松(mometazonefurate)、雙醋二氟松、安西奈德(amcinonide)、氟輕松(fluocinonide)、丙酸氯氟倍他唑(halobetazolepropionate)、丙縮羥強(qiáng)龍(desonide)、氟氫強(qiáng)的松龍(triamcinoloneacetonide)及其混合物等。理想地，應(yīng)該使用相對(duì)混合物總重量大約0.5-3％重量比的一種或多種皮質(zhì)類固醇，例如倍他米松家族、或2-苯基-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮(2-benzisoselenasol-3(21)-one)及其副產(chǎn)物。倍他米松是合成的氟化皮質(zhì)類固醇，為白色或近白色結(jié)晶粉末，水不溶性的，部分酒精水溶性。此類申請(qǐng)理想使用其酯的形式，例如戊酸、丙酸、二丙酸、磷酸或醋酸酯。激素類固醇可能與該組合物的成分聯(lián)用，例如睪酮。圖1顯示倍他米松的特定使用形式戊酸倍他米松的結(jié)構(gòu)式。圖1另外，類固醇藥物可能與一種或多種非激素性抗炎劑聯(lián)用，例如選自雙氯酚酸鈉(Diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、托耳米丁(tolmetin)、舒林酸(sulindac)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、酮洛芬(ketoprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、氟布洛芬(flurbiprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)等。理想使用雙氯酚酸鈉。與其聯(lián)用一種或多種大約25-4000UTR/g的蛋白水解擴(kuò)散酶，理想為大約75-2000UTR/g，例如透明質(zhì)酸酶。商業(yè)上利用牛或羊的睪丸或者利用生物技術(shù)方法制備透明質(zhì)酸酶，市售為滅菌或未滅菌yophil。透明質(zhì)酸酶使組織間質(zhì)物質(zhì)(特別是皮膚和滑液)中存在的透明質(zhì)酸解聚。透明質(zhì)酸由通過穩(wěn)定糖苷鍵(可由透明質(zhì)酸酶斷裂)聚合成的糖醛酸-N-乙酰氨基葡萄糖(glycuronic-N-acetylglycosamine)鏈構(gòu)成。其粘性下降有助于物質(zhì)通過組織擴(kuò)散。可將透明質(zhì)酸酶加入胃腸外的液體，例如唾液、葡萄糖、乳酸和血漿，以促進(jìn)吸收、減少局部組織膨脹。通過滲入透明質(zhì)酸酶并使用絞扼止血器，可促進(jìn)創(chuàng)傷性水腫或手術(shù)后部位、或血腫的吸收。也可減少刺激性液體意外溢出引起的炎癥?？衫媚z、軟膏、乳膏、氣霧劑或任何其它的局部施用形式施用該組合物。以下為闡述本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施例。實(shí)施例1對(duì)100名診斷為包莖的男性患者進(jìn)行前瞻性研究。第1組39名患者為1-5歲(平均3.25歲)，第2組61名患者為6-30歲(平均12.49歲)。病例均無局部或手術(shù)治療背景，亦無局部炎癥過程。所有患者均使用0.2％倍他米松制成的局部復(fù)合物外加150UTR以軟膏形式制備的透明質(zhì)酸酶進(jìn)行治療。指導(dǎo)患者每天使用軟膏一或兩次，直至炎癥過程消退，但不超過12周。由患者、嬰兒則由其父母將該產(chǎn)呂加到纖維環(huán)上，然后略微收回包皮。小心操作，避免回縮引起患者疼痛或出血。上述階段之后，發(fā)現(xiàn)包莖完全消退的病例認(rèn)為治療有效。詢問患者在治療期間是否存在局部刺激性癥狀、終端排尿困難或出血。比較兩組的結(jié)果，分析患者年齡、治療結(jié)果以及獲得臨床改善所需時(shí)間之間的可能關(guān)系。為此使用Student′sT-檢驗(yàn)比較平均值，顯著性水平為5％。結(jié)果90名(90％)具有臨床治療反應(yīng)的患者的包莖消退，32％包皮顯著回縮而無疼痛或出血，58％癥狀完全消退。發(fā)現(xiàn)5％患者具有局部刺激性癥狀，例如充血和局部灼熱感，但治療中止后完全復(fù)原。患者未施用軟膏幾天以后，開始再次使用，結(jié)果令人滿意。5名(5％)患者需要重復(fù)治療，結(jié)果滿意。1-5歲組用藥平均時(shí)間為38天，6-30歲組為42天。統(tǒng)計(jì)分析未顯示兩組間臨床反應(yīng)與復(fù)合物使用時(shí)間之間的任何差異，在評(píng)價(jià)的年齡范圍之間得到統(tǒng)計(jì)上相似的結(jié)果(p＞0.05)。實(shí)施例2制備局部乳膏，包括倍他米松0.2％(相對(duì)總量重量比)透明質(zhì)酸酶150UTR軟膏1g與前述實(shí)施例類似，此處3名包莖癥狀患者的方法如下患者1診斷為包莖的18月齡患者，先前利用0.05％氫化可的松軟膏治療，沒有結(jié)果。利用前述聯(lián)合方法開始治療，每天施用兩次，進(jìn)行4周，癥狀完全消退。患者2患者16歲，青春期，出現(xiàn)包莖。給予8周同樣治療，第6周適當(dāng)消退。這證明可用于較高年齡范圍?；颊?患者7歲，按照兒科醫(yī)生指示，利用按摩暴露陰莖頭后，包莖復(fù)發(fā)。按復(fù)發(fā)包莖的指示開始治療，可進(jìn)行12周。使用軟膏10周后治療有效。這些不同情況的臨床實(shí)例，使用所述軟膏取得了良好的臨床結(jié)果，避免了手術(shù)創(chuàng)傷以及額外費(fèi)用。權(quán)利要求1.利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物，其特征在于，包括相對(duì)該混合組合物總重量大約0.025-5％重量比的一種或多種皮質(zhì)類固醇和/或激素類固醇，無論是否與非激素類抗炎劑聯(lián)用，以及處于適當(dāng)介質(zhì)中的大約25-4000UTR/g的一種或多種蛋白水解擴(kuò)散酶，以不同的藥物形式，連同技術(shù)人員已知的添加劑。2.權(quán)利要求1所述的利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物，其特征在于，理想地利用相對(duì)該混合物總重量大約0.5-3％重量比的一種或多種皮質(zhì)類固醇。3.權(quán)利要求1所述利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物，其特征在于，皮質(zhì)類固醇能夠選自倍他米松、氫化可的松、可的松、醋酸或buteprate或丁酸或戊酸氫化可的松、氯氟美松或丙酸氯氟美松、倍他米松的丙酸或二丙酸或戊酸或磷酸或醋酸或其它酯、二丙酸阿氯米松、去羥米松、氯氟土龍?zhí)匚焖狨?、雙醋酸二氟松、醋酸氟輕松、氟氫縮松、醋酸甲基潑尼松龍、糠酸毛他松、雙醋二氟松、安西奈德、氟輕松、丙酸氯氟倍他唑、丙縮羥強(qiáng)龍、氟氫強(qiáng)的松龍及其混合物等。4.權(quán)利要求1所述的利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物，其特征在于，理想地利用大約75-2000UTR/g的一種或多種蛋白水解擴(kuò)散酶。5.權(quán)利要求1和2所述的利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物，其特征在于，利用倍他米松家族的皮質(zhì)類固醇及其副產(chǎn)品。6.權(quán)利要求4所述的利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物，其特征在于，利用2-苯基-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮，理想以酯的形式，例如丙酸、二丙酸、戊酸、磷酸或醋酸倍他米松。7.權(quán)利要求1所述的利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物，其特征在于，能夠包括抗炎劑，例如選自雙氯酚酸鈉、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、托耳米丁、舒林酸、甲氯芬那酸、酮洛芬、吡羅昔康、氟布洛芬、噁丙嗪等，理想選擇雙氯酚酸鈉。8.權(quán)利要求1和7所述的利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物，其特征在于，理想地利用雙氯酚酸鈉作為抗炎劑。9.權(quán)利要求1所述的利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物，其特征在于，能夠與皮質(zhì)類固醇、激素類固醇例如睪酮聯(lián)合使用。10.權(quán)利要求1所述的利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物，其特征在于，理想利用透明質(zhì)酸酶家族的蛋白水解酶。11.權(quán)利要求1所述利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物，其特征在于，利用透明質(zhì)酸酶。12.權(quán)利要求1所述利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物，其特征在于，能夠以凝膠、軟膏、乳膏、氣霧劑或任何局部施用形式存在。全文摘要本發(fā)明針對(duì)局部皮質(zhì)類固醇與擴(kuò)散酶聯(lián)合使用的藥物組合物，用于治療包莖。利用局部皮質(zhì)類固醇治療包莖的藥物組合物，其特征在于，包括相對(duì)該混合組合物總重量大約0.025－5％重量比的一種或多種皮質(zhì)類固醇和/或激素類固醇，無論是否與非激素類抗炎劑聯(lián)用，以及大約25－4000UTR/g的一種或多種蛋白水解擴(kuò)散酶，以不同的藥物形式處于適當(dāng)介質(zhì)中，連同技術(shù)人員已知的添加劑。聯(lián)合使用局部皮質(zhì)類固醇與擴(kuò)散酶治療包莖，其中90％的患者改善了臨床癥狀，包皮容易回縮。文檔編號(hào)A61P15/00GK1487833SQ0182229公開日2004年4月7日申請(qǐng)日期2001年12月13日優(yōu)先權(quán)日2000年12月28日發(fā)明者P·C·羅德李古斯帕爾瑪,PC羅德李古斯帕爾瑪申請(qǐng)人:艾普森藥物有限公司