專利名稱：四氫噻唑二酮衍生物的酒石酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的藥物、制備該藥物的方法和該藥物在醫(yī)藥中的應(yīng)用。
歐洲專利申請公開號0,306,228涉及某些被公開具有降血糖和降血脂活性的四氫噻唑二酮衍生物。EP 0,306,228中實施例30的化合物為5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮(以下也稱為“化合物(I)”)。
國際專利申請公開號WO94/05659公開了上述EP 0,306,228該化合物的某些鹽，其中之一為酒石酸鹽。WO94/05659中該鹽優(yōu)選的是馬來酸鹽。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，化合物(I)形成一種新的酒石酸鹽(此后也稱為“DL-酒石酸鹽”)。令人驚奇的是，DL-酒石酸鹽的結(jié)晶結(jié)構(gòu)與D-酒石酸鹽或者L-酒石酸鹽或者D-和L-酒石酸鹽固體混合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)均不同。
新的DL-酒石酸鹽是一種穩(wěn)定、高熔結(jié)晶物質(zhì)，因此適宜于批量制備和處理。這種DL-酒石酸鹽易于進行大規(guī)模藥物生產(chǎn)，尤其是在需要或產(chǎn)生熱的生產(chǎn)過程中，例如磨制、流化床干燥、噴霧干燥、熱熔處理和高壓滅菌法消毒。也可通過一種有效、經(jīng)濟和可再現(xiàn)的、特別適合于大規(guī)模制備的方法來制備這種DL-酒石酸鹽。
這種新的DL-酒石酸鹽還具有有用的藥物性能，而且特別是它顯示出可用于糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病和它們的某些并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防。
因此，本發(fā)明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮，DL-酒石酸鹽或其溶劑化物。
這種DL-酒石酸鹽適宜的是一種單酒石酸鹽。
單酒石酸鹽還可任選地包含另一種一價鹽離子，例如一種堿金屬或銨陽離子。
在一種有利的情況中，此DL-酒石酸鹽提供了一種與

圖1基本一致的紅外光譜。
在一種有利的情況中，此DL-酒石酸鹽提供了一種與圖2基本一致的拉曼光譜。
在一種有利的情況中，此DL-酒石酸鹽提供了一種與表1或圖3基本一致的X射線粉末衍射圖(XRPD)。
在一種有利的情況中，此DL-酒石酸鹽提供了一種與圖4基本一致的固體狀態(tài)13C NMR光譜。
在一種有利的情況中，此DL-酒石酸鹽的熔點是在190至195℃之間，例如190至193℃，如191.7℃。
一種優(yōu)選的情況是，本發(fā)明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮，DL-酒石酸鹽，其特征在于它提供了(i)一種基本上與圖1一致的紅外光譜；和(ii)一種基本上與圖2一致的拉曼光譜；和(iii)一種基本上與表1或圖3一致的X射線粉末衍射圖(XRPD)；和(iv)一種基本上與圖4一致的固體狀態(tài)13C NMR譜。
本發(fā)明包涵了被分離為純的形式或者與其它物質(zhì)混合的DL-酒石酸鹽或其溶劑化物。因此，一方面，本發(fā)明提供了呈分離形式的這種DL-酒石酸鹽或其溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明提供了純形式的DL-酒石酸鹽或其溶劑化物。
再一方面，本發(fā)明提供了結(jié)晶形式的DL-酒石酸鹽或其溶劑化物。
本發(fā)明還提供了呈固體藥物可接受形式的DL-酒石酸鹽或其溶劑化物，如一種固體劑型，尤其是當(dāng)用于口服給藥時。
而且，本發(fā)明還提供了制藥可接受形式的特別是松散狀的DL-酒石酸鹽或其溶劑化物，這種形式特別適合于制藥過程，尤其在需要或產(chǎn)生熱的生產(chǎn)過程中，例如磨制；例如熱干燥，尤其是流化床干燥或噴霧干燥；例如熱熔處理；例如熱消毒，如高壓滅菌。
此外，本發(fā)明還提供了制藥可接受形式的DL-酒石酸鹽或其溶劑化物，尤其是松散形式，而且尤其是已經(jīng)在需要或產(chǎn)生熱的生產(chǎn)過程中處理過的形式，例如磨碎的形式；例如熱干燥的形式，尤其是流化床干燥或噴霧干燥的形式；例如已進行過熱熔處理的形式；例如已進行高壓滅菌的熱消毒的形式。
適宜的溶劑化物是水合物。
本發(fā)明還提供了一種制備這種DL-酒石酸鹽或其溶劑化物的方法，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮(化合物(I))或其一種鹽(優(yōu)選分散或溶解在適宜的溶劑中)與一種DL-酒石酸鹽離子源反應(yīng)，然后如果需要，將生成的該DL-酒石酸鹽制成溶劑化物；以及回收該DL-酒石酸鹽或其溶劑化物。
一種適宜的反應(yīng)溶劑為鏈烷醇如丙-2-醇，或烴如甲苯，酮如丙酮，酯如乙酸乙酯，醚如四氫呋喃，腈如乙腈，或鹵化烴如二氯甲烷，或水，或有機酸如乙酸；或者它們的混合物。
方便地，DL-酒石酸鹽離子源為DL-酒石酸。加入的DL-酒石酸優(yōu)選為固體或溶液的形式，例如在水或一種諸如甲醇、乙醇或丙-2-醇的低級醇中，或者在溶劑的混合物中。一種可替代的DL-酒石酸鹽離子源為一種適宜的可溶性酒石酸堿鹽，例如酒石酸銨，或者一種胺，例如乙胺或二乙胺的酒石酸鹽。
化合物(I)的濃度優(yōu)選在2至25％重量/體積的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在5至20％的范圍內(nèi)。酒石酸溶液的濃度優(yōu)選在4至40％重量/體積的范圍內(nèi)。
該反應(yīng)可在環(huán)境溫度下進行或在高溫下例如在溶劑的回流溫度下進行，但也可以采用生產(chǎn)所需要產(chǎn)品的任何方便的溫度。
這種DL-酒石酸鹽的溶劑化物，如水合物，可按照常規(guī)方法制備。
所需化合物的回收一般包括從一種適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔?便于反應(yīng)的溶劑)中結(jié)晶，通常輔以冷卻。例如，這種DL-酒石酸鹽可從一種醇如乙醇、或酮如丙酮、或水、或者它們的混合物中結(jié)晶。通過蒸發(fā)一些或全部溶劑，或者在升高的溫度下結(jié)晶，然后進行受控冷卻，可任選地分階段進行，從而可得到高收率的該鹽。仔細地控制沉淀析出溫度可以用于提高該產(chǎn)品形式的再現(xiàn)性。
結(jié)晶還可以通過這種DL-酒石酸鹽或其一種溶劑化物的晶種而開始，但這不是必需的。
當(dāng)這種單酒石酸鹽包括另一種一價鹽離子，諸如堿金屬或銨陽離子時，所述的離子可通過將此單酒石酸鹽與所選擇的一價成鹽離子(例如一種金屬或銨離子)的溶液反應(yīng)而方便地形成。或者是，可用所述一價成鹽離子的單酒石酸鹽處理化合物(I)。
化合物(I)是按照已知的方法諸如EP 0,306,228和WO94/05659中公開的那些方法制備的。EP 0,306,228和WO94/05659的公開說明書在此作為參考文獻引用。
DL-酒石酸是一種市場上可買到的化合物。
在此應(yīng)用的術(shù)語“T開始”通常是通過差示掃描量熱法測定，并且具有一個本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員一般都理解的含義，例如Ford和Timmins出版的《藥物的熱分析、技術(shù)和應(yīng)用》(Pharmaceutical Thermal Analysis，Techniquesand Applications)(1989)中所表達的意思是“與轉(zhuǎn)變前基線和推定的轉(zhuǎn)變前沿之間的交叉點相應(yīng)的溫度”中所表達的那樣。
在此應(yīng)用的術(shù)語“糖尿病相關(guān)疾病的預(yù)防”包括諸如胰島素抗藥性、糖耐量下降、高胰島素血癥和妊娠糖尿病等情況的治療。
糖尿病優(yōu)選指II型糖尿病。
與糖尿病有關(guān)的疾病包括高血糖和胰島素抗性和肥胖癥。其它與糖尿病有關(guān)的疾病包括高血壓、心血管病特別是動脈粥樣硬化、某些食欲障礙特別是患者食欲的控制和食物的吸收由于饑餓而受到障礙(例如神經(jīng)性厭食)以及由于飲食過量而產(chǎn)生的失調(diào)(例如肥胖和貪食癥)。另外與糖尿病有關(guān)的疾病包括多囊性卵巢綜合癥和類固醇誘發(fā)的胰島素抗性。
本發(fā)明所包涵的與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥包括腎病特別是與II型糖尿病的發(fā)展有關(guān)的腎病，包括糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥、高血壓性腎硬化和晚期腎病。
如上所述，本發(fā)明的化合物具有有用的治療性能。因此本發(fā)明提供了用作活性治療物質(zhì)的DL-酒石酸鹽或其溶劑化物。
更具體地說，本發(fā)明提供了用作治療和/或預(yù)防與糖尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的DL-酒石酸鹽及其溶劑化物。
DL-酒石酸鹽或其溶劑化物本身可作為藥物服用，或者優(yōu)選的是服用另外還包含藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。配制這種DL-酒石酸鹽或其溶劑化物的適宜方法通常為上述出版物中所公開的用于化合物(I)的那些方法。
因此，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，它包括DL-酒石酸鹽或其溶劑化物和藥物可接受的載體。
正常情況下這種DL-酒石酸鹽或其溶劑化物以單位給藥形式給藥。
可通過任意適宜的途徑應(yīng)用這種活性化合物，但是通常是通過口服或胃腸外途徑給藥。為了達到這種應(yīng)用目的，這種化合物通常采用一種藥物組合物的形式，此組合物與一種藥物載體、稀釋劑和/或賦形劑結(jié)合，但該組合物確切的形式一般將根據(jù)給藥的方式而定。
組合物通過混合制備，并且這種組合物適用于口服、胃腸外或局部給藥，并且這樣的此組合物的形式可為片劑、膠囊、口服液體制劑、散劑、顆粒劑、錠劑、軟錠劑、臨用時復(fù)配的粉劑、可注射和可輸注溶液或懸浮液、栓劑和經(jīng)皮給藥裝置。優(yōu)選口服給藥的組合物，特別是成一定形狀的口服組合物，因為它們更便于一般使用。
口服給藥的片劑和膠囊通常為一種單位劑量，并且含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑。按照本領(lǐng)域中眾所周知的方法可對片劑進行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過混合、填充、壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進行反復(fù)混合可使活性成分分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。當(dāng)然，這些都是本領(lǐng)域常規(guī)的操作。
口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
對于胃腸外給藥，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的一種化合物和一種無菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。胃腸外溶液的制備通常是通過將此活性化合物溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。有利的是，輔劑例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
用基本相同的方式制備胃腸外懸浮液，除了是將活性化合物懸浮在載體，而不是將其溶解，而且在將其懸浮于無菌載體之前，用環(huán)氧乙烷對其進行消毒。有利的是，一種表面活性劑或濕潤劑包括在此組合物中，以利于這種活性化合物的均勻分布。
如通常實行的一樣，通常此組合物附帶書寫或打印的用于相關(guān)醫(yī)療的用法說明。
在此所用的術(shù)語“藥物可接受的”包括在人和獸醫(yī)中應(yīng)用的化合物、組合物和組分，例如術(shù)語“藥物可接受的鹽”包括一種獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了一種在人或非人的哺乳動物中治療和/或預(yù)防糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病和它們的某些并發(fā)癥的方法，此方法包括將一種無毒且有效量的DL-酒石酸鹽或其溶劑化物應(yīng)用于需要它們的人或非人的哺乳動物。
方便地是，可將這種活性成分作為一種上面定義的藥物組合物給藥，并且這形式了本發(fā)明的一個特定的方面。
另一方面，本發(fā)明還提供了DL-酒石酸鹽或其溶劑化物在生產(chǎn)一種用于治療和/或預(yù)防糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病和它們的某些并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
在糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病和它們的某些并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防中，這種DL-酒石酸鹽或其溶劑化物的服用量是要提供適當(dāng)劑量的化合物(I)，該劑量如EP 0,306,228、WO94/05659或WO98/55122中所述。
本發(fā)明化合物在上述治療中沒有出現(xiàn)毒副作用。
下面的實施例對本發(fā)明進行舉例說明，而不是對本發(fā)明進行任何方式的限制。
實施例實施例1 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸鹽將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮(10g)和乙醇(300ml)的混合物攪拌并加熱回流而獲得一種澄清溶液。加入熱的DL-酒石酸(4.2g)的乙醇溶液(80ml)(通過加熱回流15分鐘而制備)?；亓鲿r攪拌這種溶液，直至觀測到結(jié)晶，然后將此混合物冷卻至21℃，并在此溫度下攪拌2.5小時。通過過濾收集產(chǎn)物，用乙醇(100ml)沖洗，在真空下通過五氧化二磷干燥4小時，獲得呈一種白色晶狀固體的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸鹽(14.2g)。
1H-NMR(d6-DMSO)與5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸鹽一致。
實施例2 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸鹽將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮(3.0g)和丙酮(50ml)的混合物加熱回流，同時攪拌50分鐘。將熱的、澄清的DL-酒石酸(1.27g)的水溶液(6.0ml)加入上述混合物中。將此反應(yīng)混合物加熱回流5分鐘，然后冷卻至21℃。通過過濾收集白色固體，用丙酮(50ml)沖洗，然后于21℃，在減壓下干燥1.8小時，獲得一種呈白色晶狀固體的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸鹽(4.0g)。
對實施例1產(chǎn)物所記錄的的特征數(shù)據(jù)應(yīng)用Nicolet 710 FT-IR分光計，分辨率為2cm-1，獲得此產(chǎn)物一種礦物油分散體的紅外吸收光譜(附圖1)。以1cm-1的帶間將數(shù)據(jù)數(shù)字化。在3451、1751、1696、1639、1630、1610、1539、1513、1461、1414、1378、1352、1287、1269、1234、1208、1175、1155、1133、1076、1058、1000、922、902、839、750、713、673、600、525、508cm-1處觀測到譜帶。
固體產(chǎn)物的紅外光譜是用Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR光譜儀記錄的，該光譜儀用通用的ATR儀表調(diào)準(zhǔn)。在3457、3070、2785、1750、1694、1639、1628、1610、1543、1512、1462、1414、1352、1314、1287、1270、1233、1208、1185、1175、1153、1132、1075、1057、1039、1001、983、922、902、838、827、775、749、712、668cm-1處觀測到譜帶。
使用Nicolet 960 E.S.P.FT-Raman分光計，分辨率為4cm-1，用輸出功率為400mW的NdV04激光(1064 nm)激發(fā)，測定在NMR試管中的樣品，記錄此產(chǎn)物的拉曼光譜。在3103、3046、2956、2924、2901、2859、1749、1712、1610、1584、1545、1463、1444、1384、1353、1333、1316、1292、1240、1208、1185、1174、1152、1112、1095、1039、984、922、902、828、778、742、667、637、622、601、540、471、422、401、347、282、108cm-1處觀測到譜帶。
該產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖(附圖3)是用以下的接收條件記錄的管陽極Cu；發(fā)生器電壓40kV；發(fā)生器電流40mA；起始角2.0 °2θ；終止角35.0 °2θ；階躍度0.02 °2θ；每階躍的時間2.5秒。特征XRPD角和相對強度記錄在表1中。
表1
產(chǎn)物的固態(tài)NMR譜(圖4)用Bruker AMX360儀器記錄，操作頻率90.55MHz。該固體填充在配有Kel-F蓋的4mm氧化鋯MAS旋光器內(nèi)，旋光器在大約10kHz下自旋。通過正交偏振從Hartmann-Hahn匹配的質(zhì)子(CP接觸時間3ms，重復(fù)時間15s)接收13CMAS譜圖并在接收過程中使用雙脈沖相調(diào)節(jié)(TPPM)組合次序來使質(zhì)子去偶合?；瘜W(xué)移位是外部參照的在176.4ppm上相對于TMS的甘氨酸的羧酸根信號并且在177.9、176.7、174.6、169.9、156.3、147.9、137.5、132.5、126.3、117.1、116.1、112.6、111.1、109.8、107.2、74.2、72.3、65.9、55.7、49.5、40.2、38.3、35.1ppm下可以被觀測到。
對實施例1產(chǎn)物DL-酒石酸鹽記錄的特性DL-酒石酸鹽的固態(tài)的穩(wěn)定性該藥物的固態(tài)穩(wěn)定性的測定方法是將大約1.0克該物質(zhì)在a)40℃/75％相對濕度(RH)的玻璃瓶子中貯存一個月，打開暴露一個月，和b)在50℃中封閉一個月。在以下兩種情況下用HPLC測定該物質(zhì)的最終含量和降價產(chǎn)物a)40℃/75％RH沒有觀察到明顯的降價(HPLC測定97％開始值)。
b)50℃沒有觀察到明顯的降價(HPLC測定99％開始值)。
DL-酒石酸鹽的熔點用一種Buchi 545熔點測量儀，根據(jù)美國藥典USP23，1995，<741>的“熔化范圍或溫度，Ia類的規(guī)程”描述的方法測定此DL-酒石酸鹽的熔點。
熔點191.7℃DL-酒石酸鹽的T開始這種藥物的T開始是用Perkin-Elmer DSC7儀器通過差示掃描量熱法測定的。
T開始(10℃/分鐘，封閉的鍋)202℃DL-酒石酸鹽的溶解度該物質(zhì)的溶解度的測定方法是將1至1000ml等份的水加入約100mg的藥物中直到粉末溶解。通過飽和溶液的HPLC測定法確定可見的溶解度。
溶解度1mg/ml。
權(quán)利要求
1.一種化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮，DL-酒石酸鹽或它的一種溶劑化物。
2.一種按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它提供(i)一種基本上與圖1一致的紅外光譜；(ii)一種基本上與圖2一致的拉曼光譜；(iii)一種基本上與表1或圖3一致的X射線粉末衍射圖(XRPD)；或(iv)一種基本上與圖4一致的固體狀態(tài)13C NMR譜。
3.一種按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它提供下面中的兩種或多種i)一種基本上與圖1一致的紅外光譜；和(ii)一種基本上與圖2一致的拉曼光譜；和(iii)一種基本上與表1或圖3一致的X射線粉末衍射圖(XRPD)；和(iv)一種基本上與圖4一致的固體狀態(tài)13C NMR譜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，是純形式的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，是固體劑型。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其形式是能在需要或產(chǎn)生熱的生產(chǎn)過程中進行制藥加工的，例如磨制；例如進行熱干燥，尤其是流化床干燥或噴霧干燥；例如進行熱熔處理；例如進行熱消毒如高壓滅菌。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其形式是已經(jīng)在需要或產(chǎn)生熱的生產(chǎn)過程中處理過的形式，例如磨碎的形式；例如熱干燥的形式，尤其是流化床干燥或噴霧干燥的形式；例如已進行過熱熔處理的形式；例如已進行高壓滅菌的熱消毒的形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，是一種具有良好流體性的藥物可接受的形式。
9.一種制備DL-酒石酸鹽或它的一種溶劑化物的方法，其特征在于將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮(化合物(I))或其鹽與一種DL-酒石酸鹽離子源反應(yīng)，并且如果需要，然后將所得的DL-酒石酸鹽制成溶劑化物；并且回收該DL-酒石酸鹽或其溶劑化物。
10.一種含有5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸鹽或其一種溶劑化物、以及一種藥物可接受的載體的藥物組合物。
11.一種用作一種活性治療物質(zhì)的化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸鹽或其一種溶劑化物。
12. 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸鹽或其一種溶劑化物在生產(chǎn)一種用于治療和/或預(yù)防糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病和它們的某些并發(fā)癥的藥物中的用途。
全文摘要
一種新的藥物化合物5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑－2，4－二酮DL－酒石酸鹽或其溶劑化物，一種制備這種化合物的方法，一種包含這種化合物的藥物組合物，以及這種化合物在醫(yī)藥中的應(yīng)用。
文檔編號A61P3/08GK1455778SQ01815600
公開日2003年11月12日 申請日期2001年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月4日
發(fā)明者安德魯·S·克雷格, 蒂姆·C·T·霍 申請人:史密斯克萊·比奇曼公司