專利名稱：包括羅格列酮和另一種抗糖尿病藥的新組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含544-[2_(N-甲基-N_(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2， 4-二酮(以下稱為“化合物A”)或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種(another) 的抗糖尿病藥的口服劑型，制備這種劑型的方法以及這種劑型在藥物(medicine)中的用途。
背景技術(shù)：
使用包衣來控制活性劑的釋放速率已經(jīng)得到了相當(dāng)大的關(guān)注，并且為此已經(jīng)開發(fā)了許多不同的裝置。例如，國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 01/0M30描述了一種藥物釋放裝置，其能夠釋放表現(xiàn)出PH依賴性溶解性的藥物物質(zhì)，具體而言在低pH水平(小于pH 2)下比在接近中性水平(大于約pH 5)下更可溶的化合物。這些釋放裝置的特征在于存在一種在使用環(huán)境的流體中不滲透和不溶解的包衣。國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 95/30422描述了一系列阿奇霉素的控釋劑型。具體而言說明了通過使用PH依賴性包衣，降低胃腸道上部(例如胃)對(duì)高濃度阿齊霉素的接觸。這些劑型的特征不是開口，其中藥物可通過該開口釋放。美國(guó)專利號(hào)6，099，859描述了用于遞送抗高血糖藥物的控釋片劑，其包括含有在滲透壓方面活性的藥物的芯和半透膜，其中所述的半透薄膜允許水和生物流體滲透通過但是不能滲透通過藥物物質(zhì)。所述的半透薄膜含有至少一個(gè)釋放該抗高血糖藥的通道。美國(guó)專利號(hào)5，543, 155描述了擴(kuò)散-滲透控制藥物釋放的藥物組合物，其包括含羥丙基甲基纖維素的一層或兩層片芯，所述芯具有包括甲基丙烯酸銨共聚物的薄膜包衣。美國(guó)專利號(hào)5，004, 614討論了利用包衣來控制活性劑釋放速率的其它裝置。該專利描述了具有基本上對(duì)環(huán)境流體不滲透的外層包衣的片芯。所述的外層包衣可以由在環(huán)境液體中不溶解的或溶解的材料制備。如果使用可溶材料的話，該包衣足夠厚，在經(jīng)歷活性劑控釋所需持續(xù)時(shí)間之前，所述芯不暴露于環(huán)境流體中。通過該不可滲透的外層包衣，形成一個(gè)或多個(gè)開口，這為環(huán)境流體提供了到達(dá)片芯的通道。因此，當(dāng)攝入包衣片劑時(shí)，胃-腸液可以進(jìn)入所述的開口并接觸或滲透該芯以釋放所述的活性劑。結(jié)果是所述的活性劑以控制方式僅從所述的開口處釋放。優(yōu)選的幾何形狀是在包衣片劑的頂面和底面上存在圓孔。所述的開口的面積是包衣片劑表面積的大約10 60%?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，藥物釋放速率直接與開口的直徑以及基質(zhì)芯和活性劑的溶解度有關(guān)，有可能使各種藥物釋放曲線為零級(jí)或一級(jí)釋放。US 5，004，614的基本上不滲透的包衣不適合所有的活性劑的控制釋放，尤其是藥學(xué)活性的弱堿或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。這些活性劑表現(xiàn)出顯著的PH依賴性溶解度，即在與胃中發(fā)現(xiàn)的區(qū)域相關(guān)的大約在PH 2時(shí)，它們的溶解度相比于在小腸的一般中性條件大約PH 7時(shí)，更易溶解。國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 03/068195公開了包含可侵蝕芯的口服劑型，該芯含有藥學(xué)活性的弱堿或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，例如化合物A，該芯具有一個(gè)或多個(gè)通向該芯的開口的包衣，并且所述的包衣在預(yù)定的PH值條件下是可侵蝕的?；趯?duì)于包衣來說以PH依賴方式可侵蝕或可溶解也是有益的這樣的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)期望活性化合物的釋放發(fā)生在多于一種PH環(huán)境中時(shí)，這對(duì)于藥學(xué)活性的弱堿或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，例如化合物A的給藥提供了有益的方法。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 03/068195中描述的口服劑型可以有益地被用作遞送多個(gè)活性劑的平臺(tái)，例如，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥。為此，所述口服劑型提供一種有益的方法以遞送其它的抗糖尿病藥，其中所述的抗糖尿病藥具有窄吸收窗(absorption window)。歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)0 306 228 Al涉及具有抗高血糖活性和降血脂 (hypolipidaemic)活性的某些噻唑烷二酮衍生物。在EP 0 306 228 Al中公開的一種具體噻唑烷二酮是化合物A。國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 94/05659披露了化合物A的某些鹽包括實(shí)施例1中的馬來酸鹽?；衔顰或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物可以使用已知方法制備，例如在EP 0306 2 和WO 94/05659中公開的那些。EP 0 306 228 和WO 94/05659的內(nèi)容作為參考在此引入?；衔顰是一種藥學(xué)上可接受的弱堿。化合物A和其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物具有有用的藥學(xué)性質(zhì)。具體地，化合物A或其鹽或溶劑合物表明對(duì)于治療和/或預(yù)防以下疾病是有用的糖尿病、與糖尿病有關(guān)的病癥以及糖尿病的一些并發(fā)癥；代謝性綜合癥、葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖降低 (impaired fasting glucose)0國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 01/35941描述了一些固定劑量的組合物，其包含噻唑烷二酮如化合物A或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及另一種的抗糖尿病藥如鹽酸二甲雙胍。歐洲專利號(hào)0 861 666描述了包含胰島素敏化劑如匹格列酮或化合物A以及二甲雙胍的藥物組合物。國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 00/28989描述了多種改進(jìn)釋放(modified release)藥物組合物，其包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥。美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US 2003/0187074描述了包含雙胍如鹽酸二甲雙胍的口服遞送體系，其提供部依賴于環(huán)境PH的雙胍的控釋。美國(guó)專利號(hào)6，475，521和6，660，300描述了具有高水溶解性的藥物如鹽酸二甲雙胍的控釋遞送體系?；衔顰和其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，具體是馬來酸鹽，已知表現(xiàn)出顯著的PH依賴性溶解度，即它們?cè)谖傅乃嵝詶l件(約pH值2)中比在腸下部(lower intestine) 接近中性條件(約PH值7)中更可溶。一些抗糖尿病藥，如二甲雙胍，已知具有狹窄的吸收窗。因此，優(yōu)選這些藥劑基本上僅在特定的藥理學(xué)環(huán)境中如胃中遞送。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種口服劑型，其補(bǔ)償化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的PH依賴性溶解度，并且其補(bǔ)償一些其它抗糖尿病藥如二甲雙胍的狹窄吸收窗，通過提供其它抗糖尿病藥基本上僅在特定的藥理學(xué)環(huán)境如胃中的遞送。表明這樣一種劑型對(duì)長(zhǎng)期的血糖控制具有有利的作用。這樣一種劑型也被認(rèn)為適合于每天給藥一次。因此，在最寬的方面，本發(fā)明提供一種包含可侵蝕芯的口服劑型，該芯包含化合物 A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥，該芯具有一個(gè)或多個(gè)開口的包衣，其特征在于該包衣在預(yù)定的PH值條件下是可侵蝕的。本發(fā)明還提供口服劑型，包含，(i)可侵蝕的芯，該芯包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥；以及(ii)包圍所述芯的可侵蝕包衣，該包衣包含一個(gè)或多個(gè)開口，所述開口基本上完全穿過所述包衣但不完全穿透所述芯并且將使用環(huán)境與所述芯相通；其中在預(yù)定的pH條件下，來自可侵蝕芯的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥的釋放基本上通過所述開口以及通過所述可侵蝕包衣的侵蝕發(fā)生。合適地，所述的劑型是片劑。上述所指的可溶蝕的芯包括以下狀態(tài)當(dāng)與相關(guān)環(huán)境流體接觸時(shí)，所述芯部分地或整個(gè)地崩解，或溶解，或變得多孔，以使該流體與活性劑接觸。合適地，所述的芯部分崩解。合適地，所述的芯完全崩解。合適地，所述的芯溶解。合適地，所述的芯變?yōu)槎嗫椎摹ｋm然本發(fā)明規(guī)定包衣的侵蝕是pH依賴性的，但是所述芯可以以非pH依賴性方式通過侵蝕釋放化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥。然而，為了適應(yīng)特殊的要求，該芯可能是允許的PH依賴性侵蝕或崩解以從基質(zhì)中釋放化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥的材料。在一種實(shí)施方案中，所述芯配制成在胃和腸中基本上以相同程度被侵蝕?？汕治g芯可以配制成提供至少一種化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥的立即或改進(jìn)釋放(modified release) 0合適地，該芯可以配制成提供化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥的立即釋放。在可供選擇的方案中，該芯可以配制成提供化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥的改進(jìn)釋放。用于該芯的合適材料包括可侵蝕的聚甲基丙烯酸甲酯樹脂如Eudragit 系列，例如Eudragit L30D，蔗糖如乳糖和麥芽糖，以及纖維素酯如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)和羥丙基纖維素，硬脂酸鎂，羥基乙酸淀粉鈉(sodium starch glycolate)和聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)。合適地，所述芯主要是微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖和聚維酮。更合適地，所述芯基本上由羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、聚維酮和硬脂酸鎂組成。上述所指的可溶蝕的芯包括以下狀態(tài)當(dāng)與相關(guān)環(huán)境流體接觸時(shí)，所述芯部分地或整個(gè)地崩解，或溶解，或變得多孔，以使該流體與活性劑接觸。合適地，所述的包衣部分崩解。合適地，所述的包衣完全崩解。合適地，所述的包衣溶解。合適地，所述的包衣變?yōu)槎嗫椎?。?yōu)選地，所述的可侵蝕包衣是腸溶包衣，即它溶解時(shí)具有預(yù)定的PH閾值。優(yōu)選地，所述包衣在PH大于4. 5時(shí)侵蝕。更優(yōu)選地，所述包衣在4. 5 8的pH范圍內(nèi)侵蝕。最優(yōu)選， 所述包衣在5 7的pH范圍內(nèi)侵蝕。優(yōu)選地，所述的腸溶包衣是不滲透的?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，使用在胃環(huán)境出口處(exiting)迅速侵蝕的包衣是特別有利的，其中其它的抗糖尿病藥，如二甲雙胍，具有狹窄的吸收窗。在這些情況中，任何在胃中沒有釋放的活性劑在入口處(entry)迅速遞送到小腸中，由此降低與胃腸道下部遞送相關(guān)的吸收造成的任何損失。在本發(fā)明中適合作為pH依賴性可侵蝕包衣材料使用的材料和它們的混合物 (blend)包括各種聚甲基丙烯酸酯聚合物、共處理(co-processed)的聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(polyvinylacetate phthalate)、醋酸纖維素偏苯三酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、 蟲膠、羥丙基甲基纖維素酞酸酯聚合物及它們的共聚物。適合地，包衣材料選自以下材料醋酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)、聚醋酸乙烯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯50、羥丙基甲基纖維素酞酸酉旨 55 (hydroxpropylnethylcellulose phthalate 55)、Acryl-eze 、 Aquateric 、醋酸纖維素酞酸酯、Eudragit L30D、Eudragit L、Eudragit S 和蟲膠。最優(yōu)選地，包衣材料是Eudragit L30 D。必要時(shí)，所述的可侵蝕包衣可以通過加入增塑劑或抗粘劑進(jìn)行改性。為此，合適的材料包括蠟狀材料如甘油酯，如單硬脂酸甘油酯。當(dāng)圓形時(shí)，在包衣中生成的典型開口直徑在0. 5mm 8mm的范圍內(nèi)，例如1、2、3、4、 5或6mm的直徑，根據(jù)片劑的總尺寸以及所需的釋放速率。所述的開口可以具有任何常規(guī)的幾何形狀，但是通常優(yōu)選圓形，例如基本上圓形的或橢圓形的。還可以形成更精細(xì)的形狀， 例如text characters或圖案，條件是個(gè)體劑型釋放速率能夠均勻。非圓形開口的典型尺寸在面積上與上述圓形開口的尺寸相當(dāng)，因此在約0. 19 約50. 3mm2的范圍內(nèi)。對(duì)于本發(fā)明，術(shù)語“開口 ”與洞、孔隙(aperture)、孔(orifice)、通路、出口等同義。所述開口可以由US 5，004，614中公開的方法形成。典型地，開口可以通過鉆孔， 例如使用機(jī)械鉆頭或激光束，或通過除去切斷面的打孔機(jī)生成。該開口可以通過默認(rèn)除去小部分暴露芯而形成。還可能特意在孔隙下面制備一個(gè)腔作為釋放速率控制裝置，該腔比平整表面暴露芯的更大初始表面積。合適地，開口貫穿整個(gè)可侵蝕包衣，這樣當(dāng)該裝置處于所需的使用環(huán)境中時(shí)，該芯能立即暴露于環(huán)境流體中。也可以通過形成含有致孔劑(pore-forming agents)的包衣而在該劑型給藥時(shí)在原位形成開口，致孔劑是在胃中溶解從而在包衣上形成孔的材料。因此，本發(fā)明還提供口服劑型，包含，(i)可侵蝕的芯，所述芯包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種抗糖尿病藥；以及(ii)圍繞所述芯的可侵蝕包衣，所述包衣包含一種在pH值1-3的范圍內(nèi)可侵蝕的造孔劑，以便形成一個(gè)或多個(gè)開口一個(gè)或多個(gè)開口，所述開口基本上完全穿過所述包衣但不完全穿透所述芯并且將使用環(huán)境與所述芯相通；其中在預(yù)定的pH條件下，來自可侵蝕劑型的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥穿過所述開口以及穿過所述可侵蝕包衣的侵蝕進(jìn)行釋放。在US 5，004，614中，開口優(yōu)選占片劑總表面積(即雙凸面片劑的上下表面)的約 10-60%。在本發(fā)明中，開口可占總表面積的0.25-70%，例如10-70%?；蛘撸ㄟ^參考相對(duì)于包衣片劑總表面積的開口面積來表征開口的速率控制作用。此外，尤其是在芯通過開口邊緣的底切(undercutting)來侵蝕的情況下，速率控制作用可能是與開口的總圓周相關(guān)。出乎意外的發(fā)現(xiàn)是兩個(gè)開口的情況，例如在雙凸面片劑的每個(gè)主表面上各一個(gè)開口，以稍大于相同總面積的一個(gè)開口的速率從芯中釋放活性劑。還表明，兩個(gè)開口釋放速率的差異性小于相應(yīng)的單一開口釋放速率的差異性。因此，在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，芯的包衣具有兩個(gè)或多個(gè)開口。更優(yōu)選地，圍繞芯的可侵蝕包衣具有兩個(gè)開口，所述開口基本上完全穿過所述包衣但基本上不穿透所述芯并且將使用環(huán)境與所述芯相通。當(dāng)提供了多于一個(gè)開口時(shí)，所述的開口可以位于口服劑型的相同表面，或位于不同的表面上。合適地，該口服劑型具有兩個(gè)開口，每個(gè)對(duì)立表面上各一個(gè)開口。合適地，該口服劑型是具有兩個(gè)對(duì)立主表面的片劑，每個(gè)表面具有一個(gè)穿過包衣的開口。作為對(duì)芯材料的保護(hù)，為阻止在給藥前通過開口污染，在形成開口后，給芯或劑型提供常規(guī)密封包衣可能是理想的。密封包衣可以是可侵蝕包衣的子包衣(sub-coat)或外包衣(over-coat)。如果所述的口服劑型包含已知具有窄吸收窗的抗糖尿病藥，例如二甲雙胍，那么該劑型優(yōu)選這樣配制，以便基本上僅僅在特定的藥理學(xué)環(huán)境如胃中遞送該抗糖尿病藥。如果需要基本上僅僅在胃中遞送其它抗糖尿病藥，那么所述的口服劑型合適地這樣進(jìn)行配制，以便在胃環(huán)境中長(zhǎng)期停留。例如，通過增加劑型的尺寸和/或劑型與食物一同給藥，可以增加胃停留時(shí)間。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供制備本發(fā)明口服劑型的方法，其中該方法包括(a)制備可侵蝕的片芯，該芯包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥；(b)用pH依賴性可侵蝕材料對(duì)該芯包衣；以及(C)在包衣中形成一個(gè)或多個(gè)開口。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供制備本發(fā)明口服劑型的方法，其中該方法包括(a)制備可侵蝕的片芯，該芯包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥；(b)用pH依賴性可侵蝕材料對(duì)該芯包衣；以及(c)在包衣中形成一個(gè)或多個(gè)開口，所述開口基本上完全穿過所述包衣但基本上不穿透所述芯并且將使用環(huán)境與所述芯相通。所述芯通過將適合的組分壓縮以形成緊密塊進(jìn)行制備，其包含劑型的芯(文中也指“片芯”)。片芯可以使用常規(guī)片劑賦形劑和制劑壓縮法進(jìn)行制備。因此，所述芯典型地包含活性劑以及賦予滿意的的加工和壓縮特性的賦形劑例如稀釋劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑?？梢猿蔀樾狙b置的一部分的其它賦形劑包括崩解劑、調(diào)味劑、著色劑、改進(jìn)釋放劑和/或增溶劑如表面活性劑、PH調(diào)節(jié)劑和復(fù)合載體(complexation vehicles).典型地，在壓縮成固體芯之前，將活性劑和賦形劑充分混合。裝置的芯可以通過濕法制粒、干法制?；蛑苯訅嚎s法制備。該芯可以根據(jù)任何所需的預(yù)選形狀進(jìn)行制備，例如雙凸?fàn)?、半球狀、接近半球狀、圓形、卵形、大致橢圓體、長(zhǎng)方形、大致圓柱形或多面體形，例如三棱形。術(shù)語“接近半球狀”是指按照US 5，004，614中描述的方式來解釋。合適地，將該芯配制成雙凸形，例如具有兩個(gè)圓頂?shù)南鄬?duì)表面。此外，該芯可以制備成多層(例如雙層或三層)形式。例如，可將該芯可以配制成雙層，其中一層包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，另一層包含另一種的抗糖尿病藥。芯可以用適合的pH依賴性可侵蝕材料以任何藥學(xué)上可接受的包衣方法進(jìn)行包衣。實(shí)例包括US 5，004，614中公開的包衣方法以及薄膜包衣、糖衣、噴霧包衣、浸漬包衣、 從壓包衣(compression coating)、靜電包衣。典型的方法包括在旋轉(zhuǎn)鍋中或在流化床包衣機(jī)中將包衣噴霧到片芯上，直到達(dá)到所需的包衣厚度。適合地，包衣被提供在片劑表面積周圍加大約4 8mg/cm2或5 7mg/cm2干聚合物。典型地，這導(dǎo)致重量上增加(相對(duì)于芯)3 10%或5 10%重量。合適地，所述包衣具有在0.05-0. 5mm范圍內(nèi)的厚度。如文中所用的，術(shù)語“改進(jìn)釋放”是指通過選擇制劑(formulation)而被設(shè)計(jì)成產(chǎn)生期望的藥動(dòng)學(xué)曲線的組合物。改進(jìn)釋放也包括與非-改進(jìn)釋放組合物組合的改進(jìn)釋放組合物。例如，術(shù)語“改進(jìn)釋放”應(yīng)該包括單獨(dú)或任何組合的延遲、脈沖和緩釋。一方面，該改進(jìn)釋放組合物使化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥的至少一種延遲釋放。延遲釋放通過使用胃抵抗性制劑比如腸溶制劑容易地得到。這樣的腸溶制劑可以包括多-顆粒，比如用胃抵抗性聚合物包衣的多顆粒。適合的胃抵抗性聚合物包括衍生于甲基丙烯酸酯的聚合物、醋酸纖維素酞酸酯、聚醋酸乙烯酯酞酸酯和羥丙基甲基纖維素酞酸酯。這樣的聚合物的實(shí)例包括 EudragitL100-55 (聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1 1)，例如EudragitL30D_55TM或 Eudragit FS30DTM、AquateriCTM(醋酸纖維素酞酸酯)、SuretericTM(聚醋酸乙烯酯酞酸酯)、 HPMCP-HP-55S (羥丙基甲基纖維素酞酸酯)。多顆粒包括包衣的藥物-包衣的non-pareil基質(zhì)，比如乳糖球，或含有藥物的 non-pareil基質(zhì)，比如含有藥物的乳糖球。根據(jù)需要，這樣的多顆粒用適當(dāng)?shù)哪c溶材料 (enteric formulation)例如聚甲基丙烯酸酯聚合物包衣。適合的聚甲基丙烯酸酯聚合物的實(shí)例是EudragitLlOO-55 (聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1 ； 1)，例如EudragitL30D-55TM 或Eudragit FS 30D 。在另一方面中，所述的改進(jìn)釋放組合物提供化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥中的至少一種的緩釋，例如提供活性劑的釋放持續(xù)多達(dá)26 小時(shí)；合適地在4 M小時(shí)的范圍內(nèi)；優(yōu)選在12 M小時(shí)的范圍內(nèi)。通過使用緩釋基質(zhì)，通常在片劑形式中，例如崩解、非崩解或侵蝕基質(zhì)，典型地提供緩釋。通過使用非崩解基質(zhì)片劑制劑，合適地獲得緩釋。適合的非崩解基質(zhì)片劑制劑可以通過引入甲基丙烯酸酯、醋酸纖維素、卡波姆和羥丙基甲基纖維素酞酸酯到片劑中來提供。適合的材料的實(shí)例包括Eudragit RS (聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氯化按甲基丙煉酸乙酉旨(trimethylammonioethyl methacrylate chloride)) 1 2 0.1)、Eudragit RL (聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氯化銨甲基丙烯酸乙酯)1 2 0. 2), Carbopol 971P (卡波姆)，HPMCP-HP-55S (羥丙基甲基纖維素酞酸酯)。緩釋還通過使用崩解基質(zhì)片劑制劑來得到，例如通過引入甲基丙烯酸酯、甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素到片劑中。適合的材料的實(shí)例包括Eudragit L (聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1 1)和MethocelMM (羥丙基甲基纖維素)。緩釋也能夠通過使用用半透膜包衣的多顆粒來達(dá)到。該多顆粒包括包衣的藥物-包衣的non-pareil基質(zhì)，比如乳糖球，或含有藥物的基質(zhì)，比如含有藥物的乳糖/Avicel (微晶纖維素)球。根據(jù)需要，這樣的顆粒用適當(dāng)?shù)陌胪改け热缫一w維素聚合物包衣。在另一方面中，所述的改進(jìn)釋放組合物提供化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥中的至少一種的脈沖釋放，例如每M小時(shí)提供至多4次， 例如2次的活性劑脈沖。立即釋放組合物的適合材料包括多糖如乳糖和麥芽糖，以及纖維素如微晶纖維素。最合適地，所述的立即釋放組合物主要是微晶纖維素。更合適地，所述的立即釋放組合物基本上由乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂組成。如上所述，本發(fā)明的口服劑型被認(rèn)為是適合于每天給藥一次，在使用期間，本發(fā)明的口服劑型提供長(zhǎng)期(extended period of time)的治療作用，例如每單位劑量提供至多 24小時(shí)，例如，至多12、14、16、18、20和24小時(shí)的治療作用。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)使用時(shí)，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的適合劑量可多達(dá)lang，例如，1 12mgo因此，適合的劑型包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。具體的劑型包含2 ^ig的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。具體的劑型包含4 8mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。具體的劑型包含8 12mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。一種劑型包含aiig的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。優(yōu)選的劑型包含^ig的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。優(yōu)選的劑型包含8mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。根據(jù)本發(fā)明，適合的其它抗糖尿病藥包括麥α-糖甙酶抑制劑、雙胍類和胰島素促泌劑。適合的α -糖甙酶抑制劑是阿卡波糖。其它適合的α _糖甙酶抑制劑是乙格列酯和米格列醇。其它適合的α-糖甙酶抑制劑是伏格列波糖。適合的雙胍類包括二甲雙胍、丁福明或苯乙雙胍，尤其是二甲雙胍。二甲雙胍的優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。適合的胰島素促泌劑包括磺酰脲類。適合的磺酰脲類包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。其它的磺酰脲類包括醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲和glycylamide。所述的磺酰脲還包括格列太特。其它適合的胰島素促泌劑包括瑞格列奈。其它胰島素促分泌劑是那格列奈。其它抗糖尿病藥(如α -糖甙酶抑制劑、雙胍或胰島素促分泌劑)的適合劑量，優(yōu)選單位劑量，包括在參考文獻(xiàn)例如英國(guó)和美國(guó)藥典、Remington' s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co. ) > Martindale The Extra Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press)(例如參見第31版第341頁以及在此引用的頁數(shù))或上述出版物中所述或所指的這些化合物的已知允許劑量。對(duì)于α-糖甙酶抑制劑，阿卡波糖的適合量在25 600mg的范圍之內(nèi)，包括50 600mg，例如 IOOmg 或 200mg。對(duì)于雙胍類，二甲雙胍的適合劑量在100 3000mg之間，例如250mg、500mg、850mg 或 lOOOmg，尤其是 500mg 和 lOOOrng。對(duì)于胰島素促分泌劑，格列本脲的適合量在2. 5 20mg的范圍之內(nèi)，例如IOmg或 20mg ；格列吡嗪的適合量在2. 5 40mg的范圍之內(nèi)；格列齊特的適合量在40 320mg的范圍之內(nèi)；妥拉磺脲的適合量在100 IOOOmg的范圍之內(nèi)；甲苯磺丁脲的適合量在1000 3000mg的范圍之內(nèi)；氯磺丙脲的適合量在100 500mg的范圍之內(nèi)；以及格列喹酮的適合量在15 ISOmg的范圍之內(nèi)。格列美脲的適合量是1 6mg以及格列戊脲的適合量是 2. 5 20mg。瑞格列奈的適合量在0. 5mg 20mg的范圍之內(nèi)，例如16mg。此外，那格列奈的適合量是90 360mg，例如270mg。如果所述劑型包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及二甲雙胍，特別優(yōu)選的固定劑量是ang化合物A和500mg 二甲雙胍；％ig化合物A和500mg 二甲雙胍； 2mg化合物A和IOOOmg 二甲雙胍；％ig化合物A和IOOOmg 二甲雙胍；以及8mg化合物A和 IOOOmg 二甲雙胍。通過調(diào)節(jié)上述變量以及暴露芯的表面積，可以在不同的環(huán)境條件中調(diào)節(jié)釋放速率，以便在不同的身體環(huán)境下獲得可比較的釋放速率，由此給予患者更恒定的劑量。優(yōu)選地，本發(fā)明口服劑型的溶出速率通過例如可侵蝕包衣和開口直徑的常規(guī)調(diào)節(jié)而被設(shè)計(jì)成在給藥時(shí)使釋放速率在該劑型經(jīng)歷的不同PH環(huán)境中基本上相似。溶出速率可以通過在適當(dāng)PH溶液中的體外試驗(yàn)來評(píng)價(jià)。例如，當(dāng)比較在胃中和腸中的溶出時(shí)，試驗(yàn)可以在最初PH 1. 5，在2小時(shí)或4小時(shí)后轉(zhuǎn)變到pH 6. 8來進(jìn)行，這個(gè)時(shí)間是理論上的病人分別在空腹和進(jìn)食條件下假設(shè)在排空到腸中之前在胃中滯留的時(shí)間。實(shí)驗(yàn)可以這樣進(jìn)行，最初在pH4. 0，以便模擬進(jìn)食胃環(huán)境，5小時(shí)后，轉(zhuǎn)變到pH 6. 8。具體地，本發(fā)明涉及以下方面項(xiàng)1. 一種口服劑型，其包括含544-[2_(N-甲基_N_(2_吡啶基)氨基)乙氧基] 芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥的可侵蝕芯，所述芯具有一個(gè)或多個(gè)通向該芯的開口的包衣，其特征在于所述包衣在預(yù)定PH條件下是可侵蝕的。項(xiàng)2.項(xiàng)1的口服劑型，包含(i)可侵蝕的芯，所述芯包括化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥；以及(ii)圍繞所述芯的可侵蝕包衣，所述包衣包括一個(gè)或多個(gè)開口，所述開口基本上完全穿過該包衣但基本上不穿透所述芯并且將使用環(huán)境與所述芯相通；其中在預(yù)定的pH條件下，來自可侵蝕芯的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和其它抗糖尿病藥基本上通過過所述開口以及通過所述可侵蝕包衣的侵蝕進(jìn)行釋放。項(xiàng)3.項(xiàng)1或項(xiàng)2的口服劑型，其中所述可侵蝕包衣是腸溶包衣。項(xiàng)4.項(xiàng)3的口服劑型，其中所述的腸溶包衣是不可滲透的。項(xiàng)5.項(xiàng)1的口服劑型，其中所述的可侵蝕芯配制成提供化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥的立即釋放。項(xiàng)6.項(xiàng)1的口服劑型，其中所述的其它抗糖尿病劑是二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。項(xiàng)7.前述任一項(xiàng)的口服劑型，其中所述的劑型是片劑。項(xiàng)8.根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種制備項(xiàng)1的口服劑型的方法，該方法包括(a)制備可侵蝕片芯，所述芯包括化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥；(b)用pH依賴性可侵蝕材料包衣所述芯；以及(C)在所述包衣中形成一個(gè)或多個(gè)開口。項(xiàng)9. 一種治療和/或預(yù)防本發(fā)明中的疾病的方法，該方法包括將項(xiàng)1的包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥的口服劑型給藥于需要的人或非人哺乳動(dòng)物。如上提到的，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物當(dāng)以本發(fā)明的口服劑型給藥時(shí)，表明對(duì)于治療和/或預(yù)防以下疾病是有用的糖尿病、糖尿病相關(guān)的疾病和其某些并發(fā)癥；代謝性綜合癥、葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖降低(impaired fasting glucose) (此后稱作“本發(fā)明中的疾病”)。適合地，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物當(dāng)以本發(fā)明的口服劑型給藥時(shí)，表明對(duì)于治療和/或預(yù)防糖尿病、糖尿病相關(guān)的疾病和其某些并發(fā)癥是有用的。適合地，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物當(dāng)以本發(fā)明的口服劑型給藥時(shí)，表明對(duì)于治療和/或預(yù)防代謝綜合癥是有用的。適合地，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物表明對(duì)于治療和/或預(yù)防葡萄糖耐量降低是有用的。適合地，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物當(dāng)以本發(fā)明的口服劑型給藥時(shí)，表明對(duì)于治療和/ 或預(yù)防空腹葡萄糖降低是有用的。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防本發(fā)明中的疾病的方法，其方法包括將包括化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種抗糖尿病藥的本發(fā)明的口服劑型給藥于需要的人或非人哺乳動(dòng)物。在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包括化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種抗糖尿病藥的本發(fā)明口服劑型用于治療和/或預(yù)防本發(fā)明中的疾病中。其它抗糖尿病藥的適合的藥學(xué)上可接受的形式取決于所使用的具體藥劑，但是包括所選具體藥劑的已知的藥學(xué)上可接受的形式。這些衍生物可以在標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)如英國(guó)和美國(guó)藥典、Remington' s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co. ) > The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)(例如參見第 31 版第 341 頁以及其中所引用的頁)和上述出版物中找到或涉及到。例如，二甲雙胍的一種具體形式是鹽酸二甲雙胍，瑞格列奈的一種具體形式是苯甲酸鹽形式，以及甲苯磺丁脲的一種具體形式是鈉鹽形式。
如文中所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括用于人和獸醫(yī)的化合物、組合物以及組分。例如術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括獸醫(yī)上可接受的鹽。特別地，化合物A的適合的藥學(xué)上可接受的鹽的形式包括在歐洲專利號(hào)03062 和國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 94/05659中描述的那些?；衔顰的特別優(yōu)選的鹽是馬來酸鹽。化合物A的優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的溶劑合物形式是水合物。文中所用的術(shù)語“Cmax”應(yīng)該是指平均最大血漿水平濃度。文中所用的術(shù)語“AUC”應(yīng)該意指穩(wěn)態(tài)下給藥間隔的血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線下的平均面積。在上述治療中，沒有表明有不利的毒理學(xué)作用。在本說明書中引用的所有出版物，包括但不局限于專利和專利申請(qǐng)，在此作為參考引入，如每個(gè)單獨(dú)的出版物具體地分別地表明以作為參考在此引入，如完全闡述以作為參考在此引入。在下面實(shí)施例中，片芯通過常規(guī)方法制備，將活性組分與賦形劑混合在一起并且壓縮以制備所述的片芯。這些實(shí)施例目的是用于說明，而不是對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制，化合物A 和二甲雙胍的組合僅僅是作為適合本發(fā)明使用的一個(gè)例子。實(shí)施例1芯由下列配方形成
%w/w
立即釋放層
化合物A(為馬來酸鹽)0.5化合物B(為鹽酸鹽)85.2乳糖一水合物1.9微晶纖維素5.6硬脂酸鎂0.5羥丙曱纖維素(HPMC)3.6羥基乙酸淀粉納0.2聚維嗣2.6通過壓縮以形成19. OmmX9. 2mm, 1174mg的橢圓形片劑。該片芯用基于HPMC的子包衣(sub-coat)以及在pH 5. 5可溶的聚甲基丙烯酸酯樹月旨(polymethacrylate resin)包衣成總重量 1246. 5mg。在包衣片芯的兩個(gè)主要表面的每個(gè)表面包衣上鉆有穿過包衣的直徑3. Omm的開口來暴露片芯的表面。實(shí)施例2芯由下列配方形成立即釋放層 %w/w化合物A(為馬來酸鹽)0.5化合物B(為鹽酸鹽)85.2乳糖一水合物1.9微晶纖維素5.6硬脂酸鎂0.5羥丙曱纖維素(HPMC)3.6羥基乙酸淀粉納0.2聚維嗣2.6通過壓縮以形成19. OmmX9. 2mm, 1174mg的橢圓形片劑。該片芯用基于HPMC的子包衣以及在pH 5. 5可溶的聚甲基丙烯酸酯樹脂包衣成總重量 1246. 5mg。在包衣片芯的兩個(gè)主要表面的每個(gè)表面包衣上鉆有穿過包衣的直徑4. Omm的開口來暴露片芯的表面。實(shí)施例1和2的劑型的溶出曲線，化合物A和二甲雙胍(‘化合物 B')分別表示在附圖的

圖1和2中。起初在pH 4.0下進(jìn)行溶出試驗(yàn)，5小時(shí)后轉(zhuǎn)到pH 6.8。與AVANDAMET 的商品化制劑(馬來酸羅格列酮^iig/鹽酸二甲雙胍500mg，每日給藥兩次)，以及Glucophage XR(鹽酸二甲雙胍2 X 500mg)和AVANDIA (馬來酸羅格列酮 4mg)的組合給藥相比，AVANDAMET (馬來酸羅格列酮^ig/ 二甲雙胍HCl IOOOmg)的六個(gè)緩釋制劑的藥物動(dòng)力學(xué)的評(píng)價(jià)研究。主要目的為了將AVANDAMET (馬來酸羅格列酮^ig/鹽酸二甲雙胍IOOOmg)的六個(gè)緩釋制劑的單次劑量藥物動(dòng)力學(xué)與AVANDAMET 的商品化制劑(馬來酸羅格列酮^iig/鹽酸二甲雙胍500mg，每日給藥兩次)的進(jìn)行比較。為了將AVANDAMET (馬來酸羅格列酮^ig/鹽酸二甲雙胍IOOOmg)的六個(gè)緩釋制劑的單次劑量藥物動(dòng)力學(xué)與Glucophage XR(鹽酸二甲雙胍2X500mg)和AVANDIA (馬來酸羅格列酮細(xì)g)的組合給藥的進(jìn)行比較。次要目的為了評(píng)價(jià)AVANDAMET (馬來酸羅格列酮^ig/鹽酸二甲雙胍IOOOmg)的六個(gè)緩釋制劑的每一個(gè)的單一口服劑量；AVANDAMET 的當(dāng)前銷售制劑(馬來酸羅格列酮^iig/ 二甲雙胍500mg，每天給藥兩次)；以及Glucophage)(R (鹽酸二甲雙胍2 X 500mg)和AVANDIA (馬來酸羅格列酮細(xì)g)組合給藥的商品化片劑的安全性和耐受性。為了將AVANDAMET (馬來酸羅格列酮^g/鹽酸二甲雙胍500mg，每日給藥兩次)的當(dāng)前銷售制劑的藥物動(dòng)力學(xué)與Glucophage XR(鹽酸二甲雙胍2 χ 500mg)和 AVANDIA (馬來酸羅格列酮^ig)的組合給藥的進(jìn)行比較。研究設(shè)計(jì)這是在健康志愿者中進(jìn)行的隨機(jī)的、標(biāo)簽公開的、四周期的、三個(gè)平行組的周期平fj^X (period-balanced crossover)石^^("以ftili其月(washout period) M 少7天的間隔參與四個(gè)研究期。在每個(gè)研究期中，在晚上在進(jìn)食狀態(tài)下，受試者隨機(jī)接受單一 口服劑量的 AVANDAMET 、AVANDIA 加 Glucophage XR、或 AVANDAMET 的六個(gè)緩釋制劑中的兩個(gè)。受試者的數(shù)量和性質(zhì)該研究中招收51位受試者，39位受試者完成了該研究。受試者是年齡在18-65歲 (包括18歲和65歲)的健康成年男性和女性，體重>50kg(110磅)，體重指數(shù)(BMI)在19 至30kg/m2之間。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在每期中以及經(jīng)M小時(shí)的間隔，在研究藥物給藥之前，獲得用于羅格列酮和二甲雙胍藥物動(dòng)力學(xué)分析的血漿樣品。分析羅格列酮和二甲雙胍的血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)允許，測(cè)定下列藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)最大觀察到的血漿濃度(Cmax)、達(dá)到Cmax的時(shí)間 (tmax)、至最后可測(cè)濃度的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC(O-t))、(AUC(0_36h))和外推至無窮(AUC(O-inf))、以及半衰期(tl/2)。安全性和耐受性通過不利事件、臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)(血液病學(xué)、臨床化學(xué)和驗(yàn)?zāi)?、 生命體征(半臥血壓、心率)、12導(dǎo)聯(lián)ECG以及同時(shí)藥物治療來評(píng)價(jià)。接受至少一次劑量的研究藥物的所有受試者都進(jìn)行臨床安全性和耐受性評(píng)價(jià)。藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果二甲雙胍藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的幾何平均值(范圍)
權(quán)利要求
1.一種口服劑型，其包括含544-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基] 噻唑烷-2，4-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥的可侵蝕芯，所述芯具有一個(gè)或多個(gè)通向該芯的開口的包衣，其特征在于所述包衣在預(yù)定PH條件下是可侵蝕的。
2.權(quán)利要求1的口服劑型，包含(i)可侵蝕的芯，所述芯包括化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥；以及( )圍繞所述芯的可侵蝕包衣，所述包衣包括一個(gè)或多個(gè)開口，所述開口基本上完全穿過該包衣但基本上不穿透所述芯并且將使用環(huán)境與所述芯相通；其中在預(yù)定的PH條件下，來自可侵蝕芯的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和其它抗糖尿病藥基本上通過過所述開口以及通過所述可侵蝕包衣的侵蝕進(jìn)行釋放。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的口服劑型，其中所述可侵蝕包衣是腸溶包衣。
4.權(quán)利要求3的口服劑型，其中所述的腸溶包衣是不可滲透的。
5.權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述的可侵蝕芯配制成提供化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥的立即釋放。
6.權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述的其它抗糖尿病劑是二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
7.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中所述的劑型是片劑。
8.根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種制備權(quán)利要求1的口服劑型的方法，該方法包括(a)制備可侵蝕片芯，所述芯包括化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥；(b)用pH依賴性可侵蝕材料包衣所述芯；以及(c)在所述包衣中形成一個(gè)或多個(gè)開口。
9.一種治療和/或預(yù)防本發(fā)明中的疾病的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥的口服劑型給藥于需要的人或非人哺乳動(dòng)物。
全文摘要
含可侵蝕芯的口服劑型，所述芯包含羅格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及另外的抗糖尿病藥，所述芯具有帶一個(gè)或多個(gè)開口的包衣，其特征在于所述包衣在預(yù)定的pH值條件下是可侵蝕的；一種制備該劑型的方法以及該劑型在藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K45/06GK102397551SQ20111031437
公開日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2004年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月11日
發(fā)明者唐納德.C.麥肯齊, 小保羅.N.馬德, 彼得.J.科爾斯 申請(qǐng)人:史密斯克萊.比奇曼(科克)有限公司