專利名稱：羅格列酮緩釋滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物緩釋制劑領(lǐng)域，具體涉及一種羅格列酮緩釋滴丸及其制備方法。
技術(shù)背景目前糖尿病的發(fā)病率很高，己經(jīng)僅次于心、腦血管疾病和癌癥成為第三大疾病，發(fā)達(dá)國 家的發(fā)病率己超過2 % ，我國大城市的發(fā)病率已超過1 % ，主要可分為胰島素依賴型(I 型，即IDDM)和非胰島素依賴型(n型，即NIDDM)，其中n型占90 %以上。II型糖尿病(NIDDM)是世界第三大疾病——糖尿病的最常見類型，其主要病因是胰島素 抗性，故不宜長期使用胰島素治療，而磺酰脲類、雙胍類藥物不良反應(yīng)較明顯，許多病人不 易接受。近年來開發(fā)的一類不刺激胰島素分泌，通過增強(qiáng)靶組織對(duì)胰島素敏感性而起效的降 血糖藥物即噻唑烷二酮類衍生物，主要有吡格列酮(pioglitazone)，羅格列酮(rosiglitazone)，曲 格列酮(troglitazone)，環(huán)格列酮(ciglitazone)，恩格列酮(englitazone)等，可改善病人體內(nèi)胰島 素抗性，糾正糖及脂質(zhì)代謝紊亂，直接改善高糖毒性。此類藥物具有不良反應(yīng)較小，治療時(shí) 不會(huì)引起低血糖反應(yīng)等特性， 一問世便受到臨床的廣泛關(guān)注。羅格列酮是目前唯一在臨床使用的TZD類處方藥物，其活性比曲格列酮高100倍，迄 今為止在臨床實(shí)驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)肝毒性，市場前景非常廣闊。由于該藥物的治療周期比較長， 一般來說為6個(gè)月，對(duì)于某些患者甚至長達(dá)一年，因?yàn)橹挥羞@樣才能對(duì)血糖有長時(shí)間的控制 和改善。對(duì)病人來說，更愿意一天服藥一次，而不愿意一天服藥多次，因此如果能有一種羅 格列酮緩釋制劑，那將可以解決一天服藥多次的問題。臨床上常用羅格列酮鹽類作為藥物制劑的原料，如馬來酸羅格列酮片，是以馬來酸羅 格列酮為化學(xué)原料制備而成的一種口服制劑，具有改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提 高胰島素對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)性，并改善體內(nèi)葡萄糖平衡障礙作用，用于治療2型糖尿病的口服片 劑，經(jīng)臨床驗(yàn)證，療效確切，是臨床和家庭用于治療此類病癥的常用藥物。由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長、溶出度低、 吸收較差、血藥濃度不穩(wěn)定，服藥次數(shù)多，具有肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從 而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療n型糖尿病的口服藥物制劑之不足，提供一種生 物利用度高，并具有快速顯效，釋藥可控，奏效時(shí)間長，服藥次數(shù)少，價(jià)格低廉，且在生產(chǎn)中無污染的藥物組合物口服制劑羅格列酮緩釋滴丸。本發(fā)明所涉及的羅格列酮緩釋滴丸，以 羅格列酮鹽類為藥物活性成分，與親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質(zhì)的可藥用載體 一起制備而成。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的羅格列酮緩釋滴丸 [主要成份1.馬來酸羅格列酮(這里用了馬來酸羅格列酮，也可使用羅格列酮或其它鹽類) [英文名禾爾]rosiglitazone maleate[化學(xué)名稱](±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2 ， 4-噻唑烷二酮 (Z)-2- 丁烯二酸鹽[分子式]C18H19N303S'C4H404 [分子量]473.52 [制備方法]1. 組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的羅格列酮緩釋滴丸由15-45%馬來 酸羅格列酮和55-85%的基質(zhì)組成，基質(zhì)包括40-80%親水性骨架材料和10-30%疏水骨架材料。2. 上述組分中，所述基質(zhì)中的親水性骨架材料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烴氧(40)酯它們的混合物組成。3. 上述組分中，所述基質(zhì)中的疏水骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或巴西棕桐酸它 們的混合物組成。4. 制備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪 拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的馬來酸羅格列酮，充分?jǐn)嚢?，在保溫條件下，將熔融或混融的 藥液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。5. 上述制備方法中，所述加熱熔融時(shí)的溫度為55"C 85'C。6. 上述制備方法中，所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液體石蠟。7. 上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為3(rc 55'c，底部的溫度為-4t: i(rc。[有益效果III型糖尿病(NIDDM)是世界第三大疾病——糖尿病的最常見類型，其主要病因是胰島素 抗性，故不宜長期使用胰島素治療，而磺酰脲類、雙胍類藥物不良反應(yīng)較明顯，許多病人不 易接受。近年來開發(fā)的一類不刺激胰島素分泌，通過增強(qiáng)靶組織對(duì)胰島素敏感性而起效的降 血糖藥物即噻唑烷二酮類衍生物，主要有吡格列酮(pioglitazone)，羅格列酮(rosiglitazone)，曲 格列酮(troglitazone)，環(huán)格列酮(ciglitazone)，恩格列酮(englitazone)等，可改善病人體內(nèi)胰島 素抗性，糾正糖及脂質(zhì)代謝紊亂，直接改善高糖毒性。此類藥物具有不良反應(yīng)較小，治療時(shí) 不會(huì)引起低血糖反應(yīng)等特性， 一問世便受到臨床的廣泛關(guān)注。羅格列酮是目前唯一在臨床使用的TZD類處方藥物，其活性比曲格列酮高100倍，迄 今為止在臨床實(shí)驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)肝毒性，市場前景非常廣闊。由于該藥物的治療周期比較長， 一般來說為6個(gè)月，對(duì)于某些患者甚至長達(dá)一年，因?yàn)橹挥羞@樣才能對(duì)血糖有長時(shí)間的控制 和改善。對(duì)病人來說，更愿意一天服藥一次，而不愿意一天服藥多次，因此如果能有一種羅 格列酮緩釋制劑，那將可以解決一天服藥多次的問題。臨床上常用其鹽類作為羅格列酮藥物制劑的原料，如馬來酸羅格列酮片，是以馬來酸羅格列酮為化學(xué)原料制備而成的一種口服制劑，具有改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)性，并改善體內(nèi)葡萄糖平衡障礙作用，用于治療n型糖尿病的口服 片劑，經(jīng)臨床驗(yàn)證，療效確切，是臨床和家庭用于治療此類病癥的常用藥物。由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長、溶出度低、 吸收較差、血藥濃度不穩(wěn)定，服藥次數(shù)多，肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影 響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。本發(fā)明所涉及的羅格列酮緩釋滴丸與鹽酸羅格列酮片相比具有以下有益效果1. 本發(fā)明所涉及的羅格列酮緩釋滴丸，利用親水性骨架材料個(gè)疏水性骨架材料作為基 質(zhì)，與馬來酸羅格列酮一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中， 藥物的總表面積增大，且基質(zhì)有親水性骨架材料，對(duì)藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散 成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效等 作用，又因基質(zhì)有疏水性骨架材料，使藥物釋藥時(shí)間長，血藥濃度平穩(wěn)，患者服藥次數(shù)少， 奏效時(shí)間長。2. 本發(fā)明所涉及的羅格列酮緩釋滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不 僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會(huì)在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留的 有害物質(zhì)，從而使得患者用藥更為安全，同時(shí)還具有用藥方便、準(zhǔn)確的特點(diǎn)。3. 本發(fā)明所涉及的羅格列酮緩釋滴丸把馬來酸羅格列酮與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相 混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行， 無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。4. 制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡單，操作方便，自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率 高。同時(shí)生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。
具體實(shí)施方式
現(xiàn)優(yōu)選幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述的羅格列酮緩釋滴丸的制備方法作進(jìn)一步說明。 第一組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 25X， PEG6000 25%，硬脂酸聚烴氧(40)酉旨10%，硬脂酸13%，巴西棕桐酸7%，原料馬來酸羅格列酮20%;將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)加熱 并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的馬來酸羅格列酮，充分?jǐn)嚢?，在保溫條件下，將熔融或混 融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為6(TC，冷凝液上部的 溫度為35。C，底部的溫度為-4'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為45 57%， 6小時(shí)累積釋放百分率為60 81%， 10 小時(shí)累積釋放百分率為80 96%，圓整度較好，硬度較好。第二組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 40% ， PEG6000 10% ， PEG10000 5% ，硬脂酸20%，單硬脂酸甘油酯10%，原料馬來酸羅格列酮15%;將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的馬來酸羅格列酮，充分?jǐn)嚢?，在保溫條件下，將熔融或混融的藥 液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為55'C，冷凝液上部的溫度為 30°C，底部的溫度為-2。C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為48% 62%， 6小時(shí)累積釋放百分率為65 83%， IO小時(shí)累積釋放百分率為82 94%，圓整度較好，硬度較好。以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)硬脂酸聚烴氧(40)酯30%， PEG6000 10%， PEG10000 10%,硬脂酸16%，巴西棕桐酸4%，原料馬來酸羅格列酮30%;將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)加熱 并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的馬來酸羅格列酮，充分?jǐn)嚢瑁诒貤l件下，將熔融或混 融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為75t:，冷凝液上部的 溫度為40'C，底部的溫度為3'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為41% 55%， 6小時(shí)累積釋放百分率為62 83%， 10小時(shí)累積釋放百分率為79 95%，圓整度較好，硬度較好。第四組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)硬脂酸聚烴氧(40)酯10%， PEG4000 30%，單硬脂酸甘油酯10%，硬脂酸5%，原料馬來酸羅格列酮45%;將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶 融，加入相應(yīng)比例的馬來酸羅格列酮，充分?jǐn)嚢?，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入 盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為85'C，冷凝液上部的溫度為3(TC，底 部的溫度為5'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為49% 61%， 6h累積釋放百分率為64 85%， 10h累 積釋放百分率為76 97%，圓整度較好，硬度較好。第五組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 20X， PEG10000 20%，單硬脂酸甘油酯15%， 巴西棕桐酸5%，原料馬來酸羅格列酮40%;將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融， 加入相應(yīng)比例的馬來酸羅格列酮，充分?jǐn)嚢瑁诒貤l件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有 液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為65'C，冷凝液上部的溫度為35'C，底部的 溫度為6'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，211累積釋放百分率為47% 63%， 6h累積釋放百分率為69 88%， 10h累 積釋放百分率為76 97%，圓整度較好，硬度較好。第六組以總重量100g計(jì)，稱取基質(zhì)PEG6000 30%， PEG10000 15%，硬脂酸17%，單硬脂酸 甘油酯13%，原料馬來酸羅格列酮25%;將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加 入相應(yīng)比例的馬來酸羅格列酮，充分?jǐn)嚢?，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二 甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為70'C，冷凝液上部的溫度為4(TC，底部的 溫度為ox:;成形后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為42% 63%， 6h累積釋放百分率為70 81%， 10h累 積釋放百分率為80 92%，圓整度較好，硬度較好。
權(quán)利要求
1. 一種用于治療II型糖尿病的羅格列酮緩釋滴丸，以馬來酸羅格列酮為藥物活性成分，與親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質(zhì)的可藥用載體按一定組分構(gòu)成一起制備而成，其中1.1.基質(zhì)——親水性骨架材料和疏水性骨架材料組成；1.1.1所述親水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.1.2所述疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸和單硬脂酸甘油酯上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.2所述組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的羅格列酮緩釋滴丸由15-45％馬來酸羅格列酮和55-85％的基質(zhì)組成，基質(zhì)包括40-80％親水性骨架材料和10-30％疏水骨架材料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅格列酮緩釋滴丸，其特征在于制備方法如下 先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的馬來酸羅格列酮，充分?jǐn)嚢瑁诒貤l件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有 冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所述加熱熔融時(shí)的溫度為55'C 85"C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或 液體石蠟。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所述冷凝液上部的溫度為30°C 55°C， 底部的溫度為-4r l(TC。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療糖尿病的藥物組合物，特別涉及以羅格列酮或其鹽類為原料制備而成的一種藥物組合物口服制劑。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療II型糖尿病的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有快速顯效，釋藥可控，奏效時(shí)間長，服藥次數(shù)少，價(jià)格低廉，且在生產(chǎn)中無污染的藥物組合物口服制劑羅格列酮緩釋滴丸。本發(fā)明所涉及的羅格列酮緩釋滴丸，以羅格列酮鹽類為藥物活性成分，與親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號(hào)A61K31/4427GK101269017SQ20081011177
公開日2008年9月24日 申請(qǐng)日期2008年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司