專利名稱：頭孢菌素制備過程中的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢菌素，如(6R，7R)-3-氨甲?；跫谆?7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢呋辛)和(6R，7R)-3-氨甲?；跫谆?7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸-1-乙酰氧乙酯(頭孢呋辛乙酰氧乙酯)(見如默克索引(Merk Index)第12版，324～325頁，第2002條)，如用做抗微生物劑。在已知的含頭孢呋辛作為活性成分的藥物組合物，如市售組合物中，用于胃腸外給藥時該活性成分通常以鈉鹽形式存在，而用于口服給藥時以頭孢呋辛乙酰氧乙酯的形式存在，如無定形形式。
一方面，本發(fā)明提供了具有可用于包含頭孢呋辛為活性成分的藥物組合物中的形式的頭孢呋辛的制備方法，該方法包括以下步驟A)用(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酸的活性衍生物，將7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的胍鹽或脒鹽?；?，得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸；B)使7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和甲氨?；噭┓磻?yīng)生成頭孢呋辛；C)分離正丁胺鹽形式的頭孢呋辛；和D1)使正丁胺鹽形式的頭孢呋辛，例如在溶劑中，在鈉源存在的情況下發(fā)生反應(yīng)，從反應(yīng)混合物中分離出鈉鹽形式的頭孢呋辛；或D2)使正丁胺鹽形式的頭孢呋辛，例如在溶劑中，在堿存在的情況下與1-乙酰氧基乙基溴反應(yīng)，從反應(yīng)混合物中分離出頭孢呋辛乙酰氧乙酯；并且任選地將頭孢呋辛乙酰氧乙酯從結(jié)晶形式轉(zhuǎn)化為無定形形式，或轉(zhuǎn)化為在聚合物中的固體溶液形式，或轉(zhuǎn)化為在吸附劑上的表面固體(分子)分散體形式。步驟A)可適當(dāng)?shù)?，例如依?如類似于)常規(guī)的方法進(jìn)行；優(yōu)選按如下所述進(jìn)行在脒或胍，優(yōu)選脒存在時，將7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(HACA)溶于適宜的溶劑。適宜的溶劑是已知的，優(yōu)選包括能與水形成兩相的非質(zhì)子溶劑，例如氯代烴，如二氯甲烷；腈類如乙腈；醚類，如四氫呋喃，二甲氧基乙烷；和單個溶劑(如上述溶劑)的混合物；優(yōu)選二氯甲烷。適宜的脒或胍是已知的，優(yōu)選包括四甲基胍，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(＝DBU)和1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(＝DBN)，最優(yōu)選四甲基胍或DBU，如DBU。每當(dāng)量HACA可使用至少一個或更多(優(yōu)選1.02～1.1)當(dāng)量的脒或胍。溶液的制備可在適當(dāng)?shù)臏囟认峦瓿?，例如低于室溫的溫度?70℃～-20℃，優(yōu)選約-40℃～-60℃。可得到HACA的脒鹽或胍鹽的溶液并可對其進(jìn)行分離；或可將所獲溶液就此用于步驟A的進(jìn)一步反應(yīng)中。將HACA脒鹽或胍鹽溶液與(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酸的活性衍生物相接觸，例如將二者混合。(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酸的反應(yīng)活性衍生物是已知的，包括例如混合的酸酐和?；u如(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酸的?；取?Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酸的?；鹊闹苽浞椒ㄊ且阎?；優(yōu)選地，(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酸與乙二酰氯在適當(dāng)?shù)臏囟?如約0℃下)在適當(dāng)?shù)娜軇?如上述用于制備HACA脒鹽或胍鹽的溶劑之一，優(yōu)選二氯甲烷，例如聯(lián)合少量的(如二氯甲烷用量的6～15％)二甲基甲酰胺)中反應(yīng)。優(yōu)選每當(dāng)量的(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酸使用至少一當(dāng)量或更多(如1.05～1.1當(dāng)量)的乙二酰氯。
每當(dāng)量HACA優(yōu)選使用至少一當(dāng)量或更多(如1.02～1.1當(dāng)量)的(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酸的反應(yīng)活性衍生物。
優(yōu)選將(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酸的?；热芤杭尤際ACA鹽的溶液中。
如果(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酸的反應(yīng)活性衍生物是?；u形式的(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酸，則加入堿，例如適于中和該反應(yīng)過程中釋放出的鹵化氫化合物的堿，優(yōu)選胺類堿如三乙胺。常規(guī)地，每當(dāng)量酰鹵形式的(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酸可加入至少一當(dāng)量或更多(如1～2.5當(dāng)量)的堿。優(yōu)選在將酰鹵加入HACA胍鹽或脒鹽溶液中之前加入堿。將酰鹵加入HACA胍鹽或脒鹽溶液中可在適當(dāng)溫度下完成，優(yōu)選低于0℃的溫度，如-50℃～-20℃?？傻玫?-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(以下以“7-呋喃基-HACA”表示)并可將其適當(dāng)?shù)兀缫勒?如類似于)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離出來，或者可不經(jīng)分離就在步驟B中進(jìn)一步反應(yīng)。優(yōu)選不經(jīng)分離進(jìn)一步在步驟B中反應(yīng)。步驟B)可適當(dāng)?shù)?，例如依?如類似于)常規(guī)方法進(jìn)行；優(yōu)選按如下所述進(jìn)行可以對溶解或懸浮于溶劑，如步驟A)中提及的一種溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中的7-呋喃基-HACA進(jìn)行甲氨?；?，例如與適當(dāng)?shù)募装滨；噭┤缏然酋．惽杷狨ピ诶缢崛缂谆撬岽嬖诘那闆r下反應(yīng)。本發(fā)明文中提及的甲氨?；傅氖菫樵诨衔锓肿又幸爰装滨；?C(O)NH2基團(tuán)，使化合物與適當(dāng)?shù)募装滨；噭┻M(jìn)行的反應(yīng)。每當(dāng)量7-呋喃基-HACA使用至少一當(dāng)量或更多如1.2～1.8當(dāng)量的甲氨?；噭┖痛蠹s0.4當(dāng)量或更多如0.4～1.0當(dāng)量的酸，例如將以上數(shù)量的甲氨?；噭┖退峒尤?-呋喃基-HACA的溶液中。甲氨?；磻?yīng)在適當(dāng)?shù)臏囟壤?℃以下，如-70℃～-30℃進(jìn)行。甲氨?；Y(jié)束后，所得到的反應(yīng)混合物用水，優(yōu)選水和助溶劑進(jìn)行處理。助溶劑優(yōu)選是易與水混溶的溶劑，例如酰胺類、亞砜或脲如DMF、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二甲基亞乙基脲；醚如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或二甲氧基乙烷；醇如甲醇、乙醇或異丙醇，其中最優(yōu)選DMF。優(yōu)選將甲氨?；磻?yīng)混合物加入任選地含有助溶劑的水中。得到頭孢呋辛并可適當(dāng)?shù)?，例如依?如類似于)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中將其分離出來。優(yōu)選將頭孢呋辛從反應(yīng)混合物中轉(zhuǎn)移至適合產(chǎn)生正丁胺鹽形式的頭孢呋辛的溶劑中，例如下文在敘述頭孢呋辛正丁胺鹽的制備時提及的溶劑。該轉(zhuǎn)移可適當(dāng)?shù)?，例如依?如類似于)常規(guī)方法進(jìn)行，優(yōu)選按如下所述進(jìn)行如果7-呋喃基-HACA與甲氨?；噭┯谄渲羞M(jìn)行反應(yīng)的溶劑與水能夠形成兩相，則上述反應(yīng)混合物與水(任選結(jié)合助溶劑)的混合將導(dǎo)致兩相形成。
如果7-呋喃基-HACA與甲氨?；噭┯谄渲羞M(jìn)行反應(yīng)的溶劑與水不能形成兩相，則將適量的能與水形成兩相的溶劑加入反應(yīng)混合物中，這樣如上述與水混合時可形成兩相。因而優(yōu)選得到兩相體系?？梢苑蛛x得到的兩相，為去除鹽類和無機雜質(zhì)，有機相可用水萃取。得到頭孢呋辛在適于其與正丁胺生成鹽的溶劑中的溶液。步驟C)可適當(dāng)?shù)?，例如依?如類似于)常規(guī)方法進(jìn)行；優(yōu)選按如下所述進(jìn)行將正丁胺加入頭孢呋辛在溶劑中的溶液或懸浮液，從反應(yīng)混合物中分離出例如結(jié)晶形式的頭孢呋辛的正丁胺鹽。
依照本發(fā)明的正丁胺鹽形式的頭孢呋辛在下文中以“頭孢呋辛-丁-鹽”表示。
適宜的溶劑是那些在反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑，例如頭孢呋辛在其中至少部分溶解而頭孢呋辛-丁-鹽在其中難溶的溶劑，優(yōu)選能夠與水形成兩相的溶劑，例如氯代烴如二氯甲烷；腈類如乙腈；醚類如四氫呋喃，二甲氧基乙烷；或單個溶劑(如上述溶劑)的混合物，其中最優(yōu)選二氯甲烷。相對每當(dāng)量的頭孢呋辛，加入頭孢呋辛溶液或懸浮液中的正丁胺的量至少為1.0當(dāng)量，例如1.0～2如1.0～1.5如1.0～1.2當(dāng)量。反應(yīng)在適宜的溫度下進(jìn)行，例如室溫下或高于或低于室溫的溫度下，例如反應(yīng)可方便地在室溫下進(jìn)行。
頭孢呋辛-丁-鹽可從這樣形成的反應(yīng)混合物中以例如固體形式沉淀。本發(fā)明的一個優(yōu)勢是，頭孢呋辛-丁-鹽可以以結(jié)晶形式沉淀，并且在上述條件下通常以結(jié)晶形式沉淀。可在反應(yīng)混合物中加入晶種，以便例如引發(fā)結(jié)晶。可蒸發(fā)混合物中的溶劑，以例如增加產(chǎn)率。
正丁胺鹽形式的頭孢呋辛是新的。
另一方面，本發(fā)明提供了如式I所示的頭孢呋辛的正丁胺鹽，例如結(jié)晶形式的頭孢呋辛的正丁胺鹽。 另一方面，本發(fā)明提供了一種制備如式I所示的頭孢呋辛的正丁胺鹽的方法，包括將正丁胺加入頭孢呋辛的溶液或懸浮液中，和從反應(yīng)混合物中分離如結(jié)晶形式的頭孢呋辛正丁胺鹽。
產(chǎn)品制備過程中對中間體進(jìn)行結(jié)晶處理可產(chǎn)生高的純化效應(yīng)。依照本發(fā)明的任一方法均可用于工業(yè)規(guī)模。
頭孢呋辛-丁-鹽可用于例如制備胃腸外給藥形式的頭孢呋辛，即頭孢呋辛鈉鹽，或制備可口服給藥形式的頭孢呋辛，如頭孢呋辛的1-乙酰氧乙酯，即式IA所示的頭孢呋辛乙酰氧乙酯。 另一方面，本發(fā)明提供了頭孢呋辛正丁胺鹽在制備頭孢呋辛乙酰氧乙酯或制備頭孢呋辛鈉鹽中的用途。步驟D1)，由頭孢呋辛-丁-鹽制備頭孢呋辛鈉鹽可適當(dāng)?shù)兀缫勒?如類似于)常規(guī)方法進(jìn)行，優(yōu)選按如下所述進(jìn)行頭孢呋辛-丁-鹽可以在適宜的溶劑，如水和水混溶性溶劑如乙醇和/或丙酮中，在適宜的鈉源例如羧酸鈉鹽存在時(所述羧酸如乙基己酸、二乙基乙酸、乙酸、乳酸)反應(yīng)生成頭孢呋辛鈉鹽，并可由反應(yīng)混合物中將該鈉鹽分離出來。
例如，可將頭孢呋辛-丁-鹽溶于溶劑中，將鈉源加入溶液。反應(yīng)可在適宜的溫度，例如室溫和高于室溫的溫度，優(yōu)選30℃～50℃進(jìn)行。可得頭孢呋辛的鈉鹽并可適當(dāng)進(jìn)行分離，例如，可從反應(yīng)混合物中以如結(jié)晶形式沉淀頭孢呋辛鈉鹽，而且可適當(dāng)?shù)厝缤ㄟ^過濾、離心進(jìn)行分離。
本發(fā)明的一個具體實施方案中，將頭孢呋辛-丁-鹽溶于水中，所得溶液與乳酸鈉溶液同時加入晶種在乳酸鈉溶液中的懸浮液內(nèi)?？傻玫饺绺呒兌鹊?，如純度符合藥典要求的結(jié)晶頭孢呋辛鈉鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了制備頭孢呋辛鈉鹽的方法，包括在鈉源存在下使頭孢呋辛正丁胺鹽發(fā)生反應(yīng)，并從反應(yīng)混合物中分離生成的頭孢呋辛鈉鹽。步驟D2)，由頭孢呋辛-丁-鹽制備頭孢呋辛乙酰氧乙酯可適當(dāng)?shù)?，例如依?如類似于)常規(guī)方法進(jìn)行，例如以類似于已知的以頭孢呋辛鈉鹽為起始物質(zhì)制備頭孢呋辛乙酰氧乙酯的方法進(jìn)行。優(yōu)選按如下所述進(jìn)行可以使頭孢呋辛-丁-鹽在溶劑中在堿存在時與1-乙酰氧基乙基溴反應(yīng)，可從反應(yīng)混合物中優(yōu)選以結(jié)晶形式將生成的頭孢呋辛乙酰氧乙酯分離出來。
適宜的溶劑包括在反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑，優(yōu)選酰胺類，如二甲基乙酰胺。每當(dāng)量的頭孢呋辛可以使用至少一當(dāng)量，優(yōu)選1.5～3當(dāng)量的1-乙酰氧基乙基溴。適宜的堿包括堿或堿土金屬的碳酸鹽，優(yōu)選碳酸鉀；或叔胺如三乙胺。每用一當(dāng)量的頭孢呋辛可使用適量的如0.5～1.5，優(yōu)選0.9～1.2當(dāng)量的堿。依照，如類似于常規(guī)方法，可以實現(xiàn)所生成的頭孢呋辛乙酰氧乙酯的分離，優(yōu)選按如下所述進(jìn)行可以將含有頭孢呋辛乙酰氧乙酯的反應(yīng)混合物與能夠和水形成兩相的溶劑相混合，優(yōu)選乙酸酯，如乙酸乙酯。所形成的混合物可用堿的水溶液萃取，例如以去除無機雜質(zhì)和鹽，并可從有機相中優(yōu)選通過結(jié)晶分離出頭孢呋辛乙酰氧乙酯。頭孢呋辛乙酰氧乙酯的結(jié)晶優(yōu)選通過將反溶劑(antisolvent)(例如醚或烴，優(yōu)選二異丙醚)加入到頭孢呋辛在溶劑(例如酯如乙酸乙酯)或溶劑混合物(如乙酸乙酯和二甲基乙酰胺的混合物)中的溶液來完成。這里所用的反溶劑可理解為化合物(如頭孢呋辛乙酰氧乙酯)在其中較在另一溶劑中更不易溶的溶劑。
頭孢呋辛乙酰氧乙酯已知可以以A-和B-非對映異構(gòu)體(A乙酰氧乙酯基團(tuán)的S-構(gòu)型；B乙酰氧乙酯基團(tuán)的R-構(gòu)型)和相應(yīng)的A/B混合物的形式存在，依照本發(fā)明其可達(dá)到高純度分離，而且其中A/B異構(gòu)體的比例適合于藥用，例如其純度和非對映異構(gòu)體比例符合藥典要求，例如分離出的頭孢呋辛乙酰氧乙酯中，A/(A+B)非對映異構(gòu)體的摩爾比可處于0.48～0.55范圍內(nèi)，如0.50(左右)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備頭孢呋辛乙酰氧乙酯(如結(jié)晶形式，如異構(gòu)體比例A/(A+B)在0.45～0.55范圍內(nèi))的方法，該方法包括頭孢呋辛的正丁胺鹽在溶劑中在堿存在時與1-乙酰氧基乙基溴反應(yīng)，并從反應(yīng)混合物中將生成的頭孢呋辛乙酰氧乙酯分離出來；并且任選地將結(jié)晶形頭孢呋辛乙酰氧乙酯轉(zhuǎn)化為無定形頭孢呋辛乙酰氧乙酯，或聚合物中的固體溶液形式的頭孢呋辛乙酰氧乙酯，或吸附劑上的表面固體(分子)分散物形式的頭孢呋辛乙酰氧乙酯。
已知頭孢呋辛(例如其鈉鹽)口服時可能表現(xiàn)出弱的生物利用度。因而，對于口服用藥形式中的應(yīng)用，頭孢呋辛乙酰氧乙酯是優(yōu)選的。同樣已知結(jié)晶形頭孢呋辛乙酰氧乙酯的口服生物利用度也可能較弱。因而在市售口服藥物中，頭孢呋辛以無定形形式存在。
如果依照本發(fā)明得到的頭孢呋辛乙酰氧乙酯為結(jié)晶形，可將其轉(zhuǎn)化為無定形形式(如較結(jié)晶形表現(xiàn)出生物利用度提高的形式)，或轉(zhuǎn)化為既非結(jié)晶也非無定形的形式，如在聚合物中的固體溶液形式，或轉(zhuǎn)化為在吸附劑上的固體分散體形式。頭孢呋辛在聚合物中的固體溶液形式或其在吸附劑上的表面固體(分子)分散體形式可以與其無定形形式具有生物等效性，因此可以具有適當(dāng)?shù)纳锢枚取＞酆衔镏械墓腆w溶液形式的或吸附劑上的表面固體(分子)分散體形式的頭孢呋辛乙酰氧乙酯在例如WO00/30647中有述及(其內(nèi)容在此引用作為參考)。制備聚合物中的固體溶液形式的或吸附劑上的表面固體(分子)分散體形式的頭孢呋辛乙酰氧乙酯的方法包括這樣一個過程，其中頭孢呋辛乙酰氧乙酯和能與之形成固體溶液的聚合物或能與之形成表面固體分散體的載體溶解或懸浮于有機溶劑中，然后除去(該)溶劑。適宜的頭孢呋辛乙酰氧乙酯/聚合物重量比包括1∶0.1～1∶0.8，如1∶0.35～1∶0.45；適宜的頭孢呋辛乙酰氧乙酯/吸附劑重量比包括1∶0.1～1∶1.5；如1∶0.3～1∶1.3。
聚合物優(yōu)選包括聚乙烯吡咯烷酮，例如均聚物如聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮如聚乙烯聚吡咯烷酮，polyplasdone；和聚乙烯吡咯烷酮共聚物；聚乙二醇，聚環(huán)氧乙烷，纖維素，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮共聚物，如乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物(如由N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯基酯，如以任意的60∶40的比例組成)。
適宜的吸附劑包括例如能將其他物質(zhì)結(jié)合于其表面形成固體(分子)分散體的物質(zhì)，如二氧化硅，優(yōu)選膠態(tài)二氧化硅。適宜的有機溶劑包括單個有機溶劑或有機溶劑的混合物，例如有水存在，例如酮如丙酮，醇如乙醇，和鹵代烴如二氯甲烷。優(yōu)選的有機溶劑包括酮類，例如有水存在，例如多達(dá)(約)30％(v/v)的有機溶劑。
將頭孢呋辛乙酰氧乙酯從結(jié)晶形轉(zhuǎn)化為無定形，可適當(dāng)?shù)?，例如依?如類似于)常規(guī)的方法完成，并優(yōu)選通過將結(jié)晶形頭孢呋辛乙酰氧乙酯溶解于適合的有機溶劑中并進(jìn)行噴霧干燥而實現(xiàn)。
在一優(yōu)選的實施方案中，步驟A)，B)和C)在單一反應(yīng)容器中進(jìn)行，即不分離中間體產(chǎn)物。
在進(jìn)一步的優(yōu)選方案中，頭孢呋辛的制備是通過從溶劑中的HACA開始來實現(xiàn)的，所述的溶劑為與水能形成兩相的溶劑，優(yōu)選二氯甲烷，四氫呋喃，二甲氧基乙烷或乙腈(任選地存在有機酰胺，亞砜，醚或醇)；或以上所列單個溶劑的混合物。
權(quán)利要求
1.具有可用于含有頭孢呋辛為活性成分的藥物組合物中的形式的頭孢呋辛的制備方法，該方法包括以下步驟A)用(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基-乙酸的活性衍生物將胍或脒鹽形式的7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸?；?，得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸；B)使7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸與甲氨?；噭┓磻?yīng)生成頭孢呋辛；C)分離正丁胺鹽形式的頭孢呋辛；和D1)在鈉源存在時使頭孢呋辛正丁胺鹽發(fā)生反應(yīng)，從反應(yīng)混合物中分離鈉鹽形式的頭孢呋辛；或D2)在堿存在時使頭孢呋辛正丁胺鹽與1-乙酰氧基乙基溴反應(yīng)，從反應(yīng)混合物中分離頭孢呋辛乙酰氧乙酯。
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟A)，B)和C)在單個反應(yīng)容器中進(jìn)行。
3.一種制備頭孢呋辛乙酰氧乙酯的方法，包括使頭孢呋辛正丁胺鹽在堿存在時在溶劑中與1-乙酰氧基乙基溴反應(yīng)，以及從反應(yīng)混合物中分離生成的頭孢呋辛乙酰氧乙酯。
4.權(quán)利要求1至3中任一項的方法，其中將得到的結(jié)晶形頭孢呋辛乙酰氧乙酯轉(zhuǎn)化為無定形的頭孢呋辛乙酰氧乙酯，或轉(zhuǎn)化為聚合物中的固體溶液形式的頭孢呋辛乙酰氧乙酯，或轉(zhuǎn)化為吸附劑上的表面固體(分子)分散體形式的頭孢呋辛乙酰氧乙酯。
5.正丁胺鹽形式的頭孢呋辛。
6.權(quán)利要求5的鹽，其為晶體。
7.一種制備頭孢呋辛正丁胺鹽的方法，包括將正丁胺加入到頭孢呋辛在溶劑中的溶液或懸浮液內(nèi)，并從反應(yīng)混合物中分離生成的頭孢呋辛正丁胺鹽。
8.頭孢呋辛正丁胺鹽在制備頭孢呋辛乙酰氧乙酯或制備頭孢呋辛鈉鹽中的用途。
9.一種制備頭孢呋辛鈉鹽的方法，包括在鈉源存在時使頭孢呋辛正丁胺鹽發(fā)生反應(yīng)，并從反應(yīng)混合物中分離生成的頭孢呋辛鈉鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了正丁胺鹽形式的頭孢呋辛；以及其在頭孢呋辛乙酰氧乙酯的制備或頭孢呋辛鈉鹽的制備中的用途。
文檔編號A61P31/04GK1454212SQ01815421
公開日2003年11月5日 申請日期2001年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月11日
發(fā)明者P·克雷明格 申請人:生物化學(xué)有限公司