專利名稱：2′－脫氧－2′－(氟亞甲基)胞嘧啶核苷的藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
特別地，本發(fā)明涉及含有FMdC的藥物組合物，其成分被包裹進(jìn)在pH小于2時(shí)不會(huì)溶解而當(dāng)pH約為4-5或更高時(shí)很容易溶解的材料中。
本發(fā)明還涉及在體內(nèi)提高FMdC的口服生物利用度的方法，方法是將FMdC包裹進(jìn)在pH小于2時(shí)不會(huì)溶解而當(dāng)pH約為4-5或更高時(shí)很容易溶解的材料中。
當(dāng)用于這些目的時(shí)，此項(xiàng)技術(shù)指出，F(xiàn)MdC可以單獨(dú)向患者施用或以與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑結(jié)合的藥物組合物的形式施用。例如，可以參見Synder的美國(guó)專利5,595,979號(hào)和McCarthy的美國(guó)專利5,378,693號(hào)，在此將這兩者全文并入以供參考。美國(guó)專利5,378,693號(hào)中提到，F(xiàn)MdC可以一種使這種化合物以有效量被生物利用的形式或方式施用，包括口服?？诜莾?yōu)選的輸遞途徑。
盡管這一技術(shù)已有這些指導(dǎo)，當(dāng)以口服形式施用這種化合物還是遇到了一個(gè)問題。特別地，在哺乳類患者中，以常規(guī)的片劑形式口服施用這種化合物會(huì)使藥物的吸收少于所需的全身攝入量，并且個(gè)體之間的差異性很大。這說明口服輸遞不能為這種藥物提供可接受的生物利用度。
仔細(xì)分析后，確定FMdC在酸性條件下沒有足夠的穩(wěn)定性以有效通過胃的酸性環(huán)境。低的生物利用度是因藥物在胃中降解引起的。此外，所觀察到的顯著的各個(gè)患者之間的差異性是由胃的排空時(shí)間不同而造成的。
奇怪的是，缺乏酸穩(wěn)定性的現(xiàn)象對(duì)這類藥物中其它的成員并不典型。實(shí)際上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)FMdC在pH9附近是最穩(wěn)定的。例如，可參見

圖1，它描述了FMdC的pH穩(wěn)定性曲線，同時(shí)還證明在pH2左右或更低時(shí)，這種化合物是非常不穩(wěn)定的。然而，大多數(shù)哺乳動(dòng)物胃中的pH在2附近或更低，在這種pH值下FMdC會(huì)明顯的降解。
基于這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明一方面在于以一種可防止FMdC因口服施用而發(fā)生酸降解的形式施用FMdC。然而，為獲得這種藥物的最大的生物利用度，僅僅防止FMdC發(fā)生酸降解是不夠的。特別地，生物吸收開始于小腸的上端，這里的pH值可低至4-5左右。將FMdC包在可抵抗酸性pH的材料中會(huì)使其在腸胃道這部分中的生物吸收發(fā)生不希望的降低。
因此，例如，如美國(guó)專利5,378,693所述的以糖或蟲膠作為包衣劑的包衣片或丸就并不理想。特別地，糖包衣是酸不穩(wěn)定的，因此可在胃中溶解并使FMdC暴露于胃的酸性環(huán)境中。在酸性環(huán)境中暴露會(huì)使化合物降解由此降低FMdC的生物利用度。蟲膠在酸性環(huán)境(例如pH5)下不溶而僅在堿性pH下溶解，因此蟲膠包衣會(huì)使崩解延遲并使藥物在較下面的腸的上部釋放，故而降低了藥物的生物吸收。另外，對(duì)蟲膠包衣片進(jìn)行USP崩解試驗(yàn)證實(shí)，將這些片劑貯存6個(gè)月后崩解時(shí)間顯著增加。這種效應(yīng)可能是由于長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存過程中蟲膠聚合而產(chǎn)生的。參見Handbook ofPharmaceutical Excipients，1986，第251-252頁。
因此，盡管已有應(yīng)用，口服施用時(shí)高生物利用度的缺乏嚴(yán)重降低了FMdC的效果。因此，提供一種能使FMdC安全輸遞至小腸(在這里被吸收至血液)的組合物是有用的。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及可口服輸遞的2’-脫氧-2’-(氟亞甲基)胞嘧啶核苷(FMdC)的藥物組合物，以及可在體內(nèi)提高FMdC生物利用度的方法。特別地，本發(fā)明涉及被包裹的2’-脫氧-2’-(氟亞甲基)胞嘧啶核苷(FMdC)，其中被選擇的包衣材料在pH4-5或更低時(shí)是不溶的，而在pH高于4-5時(shí)很容易溶解。
因此，在其組成的一方面，本發(fā)明涉及可口服輸遞的藥物組合物，其中含有一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或多種賦形劑，以及可在哺乳動(dòng)物中治療腫瘤或病毒性疾病的有效量的FMdC，其中所述的組合物被包在經(jīng)選擇在pH4-5或更低時(shí)不溶而在pH高于4-5時(shí)很容易溶解的材料中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的賦形劑或多種賦形劑僅僅由包囊材料組成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，分離的藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或多種賦形劑包含在包囊材料中。
較好的，包囊材料選自鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚(鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯)、琥珀酸酯酸羥丙基甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸酯類以及鄰苯二甲酸醋酸纖維素/鄰苯二甲酸二乙酯醋酸纖維素。更好的，包囊材料是甲基丙烯酸丙烯酸甲酯的共聚物。
較好的，組合物中藥學(xué)上可接受的賦形劑或多種賦形劑的重量約占50-99.5％，F(xiàn)MdC的重量約占0.5-50％。
在這一方法的一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種當(dāng)向哺乳動(dòng)物經(jīng)口輸遞FMdC時(shí)提高口服生物利用度的方法，這種方法包括(a)將FMdC包在經(jīng)選擇在pH4-5或更低時(shí)不溶而在pH高于4-5時(shí)很容易溶解的藥學(xué)上可接受的材料中；以及(b)向所述哺乳動(dòng)物經(jīng)口輸遞上述(a)制備的產(chǎn)品。
附圖簡(jiǎn)述圖1顯示了在60℃的Britton-Robinson緩沖液(pH2-pH11)和0.1N HCl(pH1)中FMdC降解的pH-速度曲線。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及可口服的2’-脫氧-2’-(氟亞甲基)胞嘧啶核苷(FMdC)的藥物組合物，以及可在體內(nèi)提高FMdC生物利用度的方法。
然而，在詳細(xì)討論本發(fā)明之前，要先定義以下術(shù)語“FMdC”或“2’-脫氧-2’-(氟亞甲基)胞嘧啶核苷”是指結(jié)構(gòu)式I所代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽類。 這種化合物也可被稱為氟亞甲基脫氧胞苷；(E)-2’-脫氧-2’-(氟亞甲基)胞苷和(E)-2’-脫氧-2’-氟亞甲基(fluoromethylidene)胞苷。無論用這些名稱中的哪一個(gè)都是指FMdC。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是指FMdC的藥學(xué)上可接受的鹽類，這些鹽類衍生自各種在這一技術(shù)中已熟知的有機(jī)和無機(jī)離子，包括(只是為了舉例)有機(jī)或無機(jī)酸的鹽類，如氫氯化物、氫溴化物、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽和草酸鹽等。
“小腸”和“腸的上端”是指位于胃和結(jié)腸之間的腸子。它包括十二指腸、空腸和回腸，并分泌消化酶類。這是吸收被消化的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的主要部位。
“腫瘤”是指癌癥，如血癌，比如白血病和淋巴瘤；實(shí)體瘤，比如腦、頭頸部、乳房、胃、胰腺、腎臟、肝臟、結(jié)腸、卵巢、子宮和睪丸等處的癌；骨肉瘤、纖維肉瘤和卡波西肉瘤等；它們以不受控制或異常的細(xì)胞和/組織生長(zhǎng)為特征。
“病毒性疾病”是指肝炎、HIV、巨細(xì)胞病毒(“CMV”)、庖疹病毒和流感等。
如上所述，已知在胃中等酸性條件下FMdC不穩(wěn)定且會(huì)降解。圖1描繪了FMdC的pH穩(wěn)定性曲線，它顯示FMdC在pH9左右最穩(wěn)定。為獲得口服施用的FMdC的高生物利用度，包在經(jīng)選擇在pH4-5或更低時(shí)不溶而在pH高于4-5時(shí)很容易溶解的材料中的FMdC被認(rèn)為有較高的生物利用度。當(dāng)被包在這種材料中時(shí)，攝取的FMdC劑型基本上完整并安全地通過胃并到達(dá)小腸，它在此處溶出。一旦FMdC劑型的包衣材料溶解，F(xiàn)MdC就可被穿過小腸吸收進(jìn)血液。奇怪的是，盡管小腸上部的pH略呈酸性，F(xiàn)MdC在這種pH下的穩(wěn)定性足以提高其生物利用度。藥物組合物本發(fā)明的組合物是由下列藥物組合物獲得的，其中包括被包在藥學(xué)上可接受的在pH4-5左右或更高時(shí)溶解的材料中的FMdC。
用這一技術(shù)中所熟知的方法，本發(fā)明的組合物首先被制成片劑、膠囊或其它合適的劑型。在制造本發(fā)明的組合物時(shí)，F(xiàn)MdC(活性組分)通常與賦形劑或幾種賦形劑混合，用賦形劑(類)稀釋，或被裝在可制成膠囊、片劑、顆粒劑、珠劑、丸劑等形式的載體中。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它最好是固體或半固體材料，起活性組分載色劑、載體或介質(zhì)的作用。因此，組合物可以是片劑、膠囊、顆粒劑、珠劑等形式，其中含有(例如)多達(dá)50％或更多重量的活性化合物。
在制備制劑時(shí)，有必要在與其它成分混合之前研磨活性化合物以提供合適的粒度。如果是直接壓制片劑，較好的是將活性組分研磨成粒度小于200目。如果活性化合物具水溶性，通常要通過研磨來調(diào)節(jié)粒度以使其在制劑中有基本一致的分布，例如約40目，特別是如果要使用制粒步驟。
合適的賦形劑的例子有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素和甲基纖維素。這種制劑還可以包括潤(rùn)滑劑，如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤(rùn)劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；調(diào)味劑和著色劑。
組合物最好制成單位劑型，每一劑量約含0.5mg-500mg的活性組分，通常是約1mg-30mg?！皢挝粍┬汀笔侵高m合作為人或其它哺乳動(dòng)物單一劑量的物理上分離的單位，每一單位都含有通過計(jì)算可產(chǎn)生所需療效的預(yù)定量的活性物質(zhì)，并與合適的藥物賦形劑混合。
活性化合物在很大的劑量范圍都有效，它通常以藥物有效量用藥。然而，應(yīng)理解是的，實(shí)際施用的化合物的量應(yīng)由醫(yī)師決定，這取決于相關(guān)的情況，包括治療的疾病、所選用藥途徑、實(shí)際施用的化合物、年齡、體重、體表面積和各個(gè)患者的反應(yīng)情況、患者癥狀的嚴(yán)重程度等。
較好的，F(xiàn)MdC將被制成含有藥學(xué)上惰性載體或多種載體的組合物，包括常規(guī)的固體載體，如乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、甘露醇等，這種組合物通常以片劑、膠囊、顆粒劑、珠劑等形式出現(xiàn)。
為制造片劑等固體組合物，將主要的活性成分與藥學(xué)上可接受的賦形劑或多種賦形劑混合，以形成含有活性成分均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)稱這些預(yù)制劑組合物均勻時(shí)，這意味著活性成分已經(jīng)均勻分散在整個(gè)組合物中，這樣，這種組合物就可以容易地細(xì)分成同等有效的單位劑型，如片劑、膠囊以及顆粒劑或珠劑的集合。然后將這種固體預(yù)制劑細(xì)分成上述類型的單位劑型，其中含有(例如)約0.5-500mg本發(fā)明的活性成分。
本發(fā)明的片劑、膠囊、顆粒劑或珠劑然后被包衣或復(fù)合，以在pH小于2，較好的是小于4-5時(shí)提供良好的穩(wěn)定性。
最優(yōu)選的FMdC包衣方法是將含有FMdC的片劑、膠囊、顆粒劑或珠劑包以腸溶衣，這一方法在此技術(shù)中已熟知。優(yōu)選的腸溶衣材料包括，例如，鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚(鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯)、琥珀酸酯酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素/鄰苯二甲酸二乙酯醋酸纖維素，以及，更好的是，聚(甲基)丙烯酸酯類。后者包括甲基丙烯酸和丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的共聚物。當(dāng)膠囊被包衣后，可以使用增塑劑(如琥珀酸酯酸羥丙基甲基纖維素/檸檬酸三乙酯，或者，尤其是鄰苯二甲酸醋酸纖維素和醋酸纖維素鄰苯二甲酸二乙酯)以減小包衣的脆性并抑制包衣破裂。也可以使用片劑或顆粒劑。
片劑、膠囊、顆粒劑或珠劑中還可以含有能提高FMdC吸收的物質(zhì)和化合物。
還可以在片劑、膠囊、顆粒劑或珠劑中加入緩沖劑以降低小腸局部環(huán)境的酸性，從而保持FMdC的穩(wěn)定性以便其通過小腸被吸收進(jìn)入血液。
以下實(shí)施例闡述了本發(fā)明。
實(shí)施例制劑實(shí)施例1制造了含有以下成分的硬明膠膠囊成分含量(mg/膠囊)FMdC30.0淀粉305.0硬脂酸鎂5.0將上述成分混合并填充進(jìn)340mg的硬明膠膠囊中。需要的話，可再在硬明膠膠囊上包一層在pH約4-5以下不溶的藥學(xué)上可接受的材料。
制劑實(shí)施例2用以下成分制造了片劑制劑成分含量(mg/片)FMdC 1.0微晶纖維素 90.0膠體二氧化硅 6.0硬脂酸 3.0將組分混合并壓制成片劑，每片的重量為100mg。在片劑上包一層在pH約4-5以下不溶的藥學(xué)上可接受的材料。
制劑實(shí)施例3用以下成分制造了片劑制劑成分含量(mg/片)FMdC5.0微晶纖維素 86.0膠體二氧化硅6.0硬脂酸 3.0將組分混合并壓制成片劑，每片的重量為100mg。在片劑上包一層在pH約4-5以下不溶的藥學(xué)上可接受的材料。
制劑實(shí)施例4用以下配方制造每粒含30mgFMdC的片劑成分含量(mg/片)FMdC30.0mg淀粉45.0mg微晶纖維素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液)4.0mg羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石1.0mg總計(jì)120mg將FMdC、淀粉和纖維素通過美國(guó)20目的篩并完全混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，然后通過美國(guó)16目的篩。在50℃-60℃的溫度下將制得的顆粒干燥并通過美國(guó)16目的篩。將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石先通過美國(guó)30目的篩，然后加到顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓片以制得每片重150mg的片劑。然后在片劑上包一層在pH約4-5以下不溶的藥學(xué)上可接受的材料。
制劑實(shí)施例5用以下配方制造每粒含40mgFMdC的膠囊成分含量(mg/膠囊)FMdC40.0mg淀粉109.0mg硬脂酸鎂1.0mg總計(jì)150.0mg將活性成分、纖維素、淀粉、硬脂酸鎂混合，通過美國(guó)20目的篩，并填充進(jìn)150mg的硬明膠膠囊中。需要的話，可再在硬明膠膠囊上包一層在pH約4-5以下不溶的藥學(xué)上可接受的材料。
權(quán)利要求
1.一種用于治療哺乳動(dòng)物的腫瘤或病毒性疾病的含有有效量2’-脫氧-2’-(氟亞甲基)胞嘧啶核苷的口服輸遞的藥物組合物，其中，所述組合物被包在經(jīng)選擇在pH4-5或更低時(shí)不溶而在pH高于4-5時(shí)容易溶解的材料中。
2.如權(quán)利要求1所述的口服輸遞的藥物組合物進(jìn)一步含有藥學(xué)上可接受的一種賦形劑或多種賦形劑。
3.如權(quán)利要求2所述的口服輸遞的藥物組合物，其中，藥學(xué)上可接受的賦形劑或多種賦形劑僅僅由包衣材料組成。
4.如權(quán)利要求2所述的口服輸遞的藥物組合物，其中，藥學(xué)上可接受的賦形劑或多種賦形劑包括在包衣材料中。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4中任何一項(xiàng)所述的口服輸遞的藥物組合物，其中，包衣材料選自鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚(鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯)、琥珀酸酯酸羥丙基甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸酯類以及鄰苯二甲酸醋酸纖維素/鄰苯二甲酸二乙酯醋酸纖維素。
6.如權(quán)利要求5所述的口服輸遞的藥物組合物，其中，包衣材料選自甲基丙烯酸和丙烯酸酯的共聚物以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物。
7.如權(quán)利要求1所述的口服輸遞的藥物組合物，其中，組合物中藥學(xué)上可接受的賦形劑的重量約占50-99.5％，2’-脫氧-2’-(氟亞甲基)胞苷的重量約占0.5-50％。
8.一種當(dāng)向哺乳動(dòng)物經(jīng)口輸遞2’-脫氧-2’-(氟亞甲基)胞苷時(shí)提高其口服生物利用度的方法，這種方法包括(a)將2’-脫氧-2’-(氟亞甲基)胞苷包在經(jīng)選擇在pH4-5或更低時(shí)不溶而在pH高于4-5時(shí)容易溶解的藥學(xué)上可接受的材料中；以及(b)向所述哺乳動(dòng)物經(jīng)口輸遞上述(a)制備的產(chǎn)品。
全文摘要
揭示了可口服的2’－脫氧－2’－(氟亞甲基)胞嘧啶核苷(“FMdC”)的藥物組合物，以及在體內(nèi)增強(qiáng)FMdC生物利用度的方法。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1440278SQ01812316
公開日2003年9月3日 申請(qǐng)日期2001年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月2日
發(fā)明者R·E·瓊斯 申請(qǐng)人:希龍公司