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骨髓毒性預測的制作方法

文檔序號:585454閱讀:422來源:國知局
專利名稱:骨髓毒性預測的制作方法
骨髓毒性預測本發(fā)明一般而言涉及毒理學領域。更具體地,本發(fā)明涉及預測骨髓毒性的方法以 及針對潛在骨髓毒性對化合物加以篩選的方法。在針對有效細胞毒性藥物化合物的體內(nèi)毒性研究期間,經(jīng)常觀察到骨髓消融,因 為骨髓祖細胞是高度增殖性的,并且對細胞周期阻滯、DNA損傷和凋亡敏感。骨髓毒性是主 要的關注點,特別是對于為非腫瘤學的適應癥開發(fā)的藥物而言,因為其可能導致中性白細 胞減少癥、貧血和全身性免疫抑制。因此,在體內(nèi)毒性研究期間消融骨髓的化合物通常不被 用于進一步開發(fā),導致項目延遲以及相當大的經(jīng)濟支出。進行體內(nèi)毒理學研究來測定骨髓消融是麻煩、費時、昂貴的,并且典型地,需要大 量化合物。測量特定祖干細胞群體的毒性和/或集落形成的體外測定法可用作體內(nèi)毒性研 究的代替,但是這些方法需要進一步確認其是否能夠概括體內(nèi)研究觀察到的復雜性和細微 差別。激酶是負責磷酸化底物以及傳遞細胞間和細胞內(nèi)信號的酶。它們完成祖干細胞分 化中的整合作用以及造血祖干細胞中有絲分裂的啟動、增殖和終止。激酶通常是藥物研究 的靶標,因為很多信號級聯(lián)過程在多種疾病中具有已知作用。小分子激酶抑制劑(SMKIs) 通常與激酶ATP結合口袋競爭性結合,阻斷酶磷酸化底物的能力。由于激酶組(kinome)中 的ATP結合口袋的高度保守性,SMKIs除了對想要的靶標之外還經(jīng)常抑制很多激酶,由此對 于這類化合物來說,脫靶激酶抑制相關的毒性為人關注。特別地,在臨床或體內(nèi)毒性研究中 觀察到的骨髓毒性或消融是SMKIs的常見毒理傾向,因為負責細胞分化或增殖的激酶可被 抑制。我們現(xiàn)在發(fā)明了一種體外方法,用于預測哪些化合物將在體內(nèi)骨髓毒性研究中顯 示陽性(即,骨髓毒性)結果,其中使用的方法更迅速、使用更少量的試劑、更易于自動化并 且更廉價。本文公開內(nèi)容中提到的所有出版物都通過引用整體并入本文。本發(fā)明提供了在體外毒性測定中快速測定骨髓毒性的方法,這通過檢測化合物和 多種激酶之間的相互作用(激酶結合和/或抑制)來完成。因為激酶抑制和/或結合可快 速地使用自動化方法來測定,因此本發(fā)明的方法可以針對骨髓毒性(或缺乏骨髓毒性)高 通量篩選化合物。在一種優(yōu)選的實施方案中,對激酶活性的抑制是通過測定所述化合物對所述激酶 的親和性來測量的。實踐中,可使用本領域已知的方法來測定結合和抑制。見,例如,通過 引用完全并入本文的 M. A.Fabian et al.,NatureBiotechnol (2005) 23 :329_36。通常,化 合物對給定激酶的結合親和性與化合物抑制該激酶的活性的能力非常相關,因此結合親和 性是抑制性活性的可靠替代??赏ㄟ^本領域已知的多種方法來測定結合親和性;例如通過 使用固定化的激酶(或者固定化的測試化合物,或固定化的競爭性配體,它們中任一種可 被標記)進行競爭性測定法??赏ㄟ^標準方法固定化合物和激酶,例如通過生物素化以及 在包被鏈霉抗生物素蛋白的底物上捕獲。因此,可制備具有例如多種固定化激酶的測試底物,優(yōu)選地,包含本文鑒定的十九 種ANKKl (Seq Id. No. 1) ,AURKC (Seq Id. No. 2)、CLK4 (Seqld. No. 3)、IRAK3 (Seq Id. No. 4),JAKl (Seq Id. No. 5)、MARK2 (Seq Id. No. 6)、MUSK (Seq Id. No. 7)、MYLK2 (Seq Id. No. 8)、 RIPKl (Seq Id. No. 9)、STK17A (Seq Id. No. 10)、STK17B (Seq Id. No. 11)、SGKl 10 (Seq Id. No. 12)、TRKA (Seq Id. No. 13)、TRKC (Seq Id. No. 14)、ULKl (Seq Id. No. 15)、ULK2 (Seq Id. No. 16)、ZAP70 (Seq Id. No. 17)、TYK2 (Seq Id. No. 18)、R0CK2 (Seq Id. No. 19)。還可測試下述其它激酶化合物對這些其它激酶中的一種或多種的高親和性 (除了對十九種鑒定的激酶中的大多數(shù)之外)與較高的骨髓毒性相關。所述其它激酶是: AMPKAl (Seq Id. No. 20)、CDK7 (Seq Id. No. 21)、IKKE (Seq Id. No. 22)、MLK2 (Seq Id. No. 23)、 MLK3 (Seq Id. No. 24)、MERTK (Seq Id. No. 25)、MLCK (Seq Id. No. 26)、PAK4 (Seq Id. No. 27)、 SLK (Seq Id. No. 28)、MST3 (Seq Id. No. 29)、STK33 (Seq Id. No. 30)、SYK (Seq Id. No. 31)、 TRKB (Seq Id. No. 32)、TSSKl (Seq Id. No. 33)、JAK2 (Seq Id. No. 34)。優(yōu)選的激酶是序列表中給出的人激酶。但是,本方法中也可使用來自任何其它來 源的激酶。本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方案包含用于預測化合物的體內(nèi)骨髓毒性的方法,所 述方法包括提供測試化合物;以及測定所述化合物抑制一組預測性激酶的激酶活性的能 力,其中每種預測性激酶選自 ANKKl、AURKC、CLK4、IRAK3、JAKl、MARK2、MUSK、MYLK2、RIPK1、 R0CK2、STKl7A、STKl7B、SGKl 10、TRKA、TRKC、ULKl、ULK2、ZAP70 和 TYK2 構成的組;其中,將 至少八種預測性激酶的激酶活性抑制85%或更多表示所述化合物將展示出體內(nèi)骨髓毒性。在另一優(yōu)選的實施方案中,該組預測性激酶還包含AMPKA1、⑶K7、IKKE, MLK2、 MLK3、MERTK、MLCK, PAK4、SLK、MST3、STK33、SYK、TRKB, TSSKl 禾口 JAK2。在一種優(yōu)選的實施方案中,所述方法的所述預測性激酶組包含MUSK。在另一優(yōu)選 實施方案中,所述方法的所述預測性激酶組還包含TYK2和IRAK3。在另一優(yōu)選的實施方案 中,所述方法的所述預測性激酶組還包含SgKllO和TRKC。在另一優(yōu)選的實施方案中,所述 方法的所述預測性激酶組還包含ZAP70和R0CK2。在另一優(yōu)選的實施方案中,所述方法的所 述預測性激酶組還包含MYLK2、TRKA、ULK1和CLK4。在另一優(yōu)選的實施方案中,所述方法的 所述預測性激酶組還包含ANKK1。在另一優(yōu)選的實施方案中,所述方法的所述預測性激酶組 還包含JAKl。激酶可被直接(即,通過吸附、共價鍵或生物素-抗生物素蛋白結合等),或者間 接(例如通過結合到配體上,該配體通過吸附、共價鍵、生物素-抗生物素蛋白或其它連接 與表面相連)固定到表面。然后可將激酶與測試化合物接觸,測定親和性(或酶抑制),例 如通過測量經(jīng)標記化合物的結合或者經(jīng)標記競爭物的失去來進行。針對包含該模型的激酶測量每種化合物的激酶親和性。具有高的總活性(例如, 展示出對十九種激酶中的八種或更多種的高親和性)的化合物具有高的骨髓毒性可能性 預測在體內(nèi)測試系統(tǒng)中該化合物的骨髓毒性測試為陽性。具有針對鑒定的激酶中十六種或 更多種有高活性的化合物非常可能展示出骨髓毒性。具有低的總活性(例如,顯示出對鑒 定的激酶的低親和性,或者顯示出僅對1-4種鑒定的激酶的高親和性)被預測在毒性檢驗 中呈測試陽性?!案哂H和性”在本文中使用時指在大約10 μ M時對激酶活性抑制至少大約 85%。在一種優(yōu)選的實施方案中,以大約10 μ M的濃度對測試化合物加以測試。在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方案中,對至少十種預測性激酶抑制85%表明所述測 試化合物將展示出體內(nèi)骨髓毒性。
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在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方案中,對至少十五種預測性激酶抑制85%表明所述 測試化合物將展示出體內(nèi)骨髓毒性。在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方案中,對至少十八種預測性激酶抑制85%表明所述 測試化合物將展示出體內(nèi)骨髓毒性。在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方案中,對至少十九種預測性激酶抑制85%表明所述 測試化合物將展示出體內(nèi)骨髓毒性。本發(fā)明的另一方面是開發(fā)藥物的方法,所述方法包括提供多種化合物;測定每 種化合物抑制一組預測性激酶的激酶活性的能力,其中每種預測性激酶選自ANKK1、AURKC、 CLK4、IRAK3、JAK1、MARK2、MUSK、MYLK2、RIPK1、R0CK2、STK17A、STK17B、SGK110、TRKA、TRKC、 ULKU ULK2、ZAP70和TYK2構成的組;排除掉展示出對閾值數(shù)量的預測性激酶的激酶活性 抑制大約85%或更高的每種化合物。在一種優(yōu)選的實施方案中,用于開發(fā)藥物的方法的預 測性激酶組還包含 AMPKAl、CDK7、IKKE, MLK2、MLK3、MERTK, MLCK, PAK4、SLK、MST3、STK33、 SYK、TRKB、TSSK1和JAK2。在一種優(yōu)選的實施方案中,所述方法的預測性激酶的閾值數(shù)量為 十四。在另一優(yōu)選的實施方案中,所述方法的預測性激酶的閾值數(shù)量為十六。在另一優(yōu)選 的實施方案中,所述方法的預測性激酶的閾值數(shù)量為十八。在另一優(yōu)選的實施方案中,所述 方法的預測性激酶的閾值數(shù)量為十九。在用于開發(fā)藥物的方法的一種優(yōu)選的實施方案中,對激酶活性的抑制是通過測 定所述化合物對所述預測性激酶的親和性來測量的。本發(fā)明的另一方面是用于針對潛在 骨髓毒性對化合物加以測定的基底,其包含結合有一組預測性激酶的表面,所述激酶選 自 ANKKU AURKC, CLK4、IRAK3、JAK1、MARK2、MUSK、MYLK2、RIPKl、R0CK2、STK17A、STK17B、 SGKl 10、TRKA, TRKC, ULK1、ULK2、ZAP70 和 TYK2 構成的組。在另一實施方案中,用于對化合物加以測試的基底還包含固定到所述固相支持 體上的至少一種選自 AMPKA1、CDK7、IKKE、MLK2、MLK3、MERTK、MLCK、PAK4、SLK、MST3、STK33、 SYK、TRKB, TSSKl和JAK2構成的組的激酶。在本發(fā)明的測定中測試陽性的候選藥物(即,被預測為在體內(nèi)測定中展示骨髓毒 性的候選藥物)通常被鑒定為“骨髓消融性”或“潛在骨髓消融性”,將從進一步開發(fā)中被排 除或去掉。在高通量篩選應用的情況下,此類化合物被標記為潛在骨髓消融性(例如在自 動化高通量系統(tǒng)的情況下,通過軟件來管理系統(tǒng)),由此可以做出早期決定。因此,人們可使用本發(fā)明的方法,部分基于化合物骨髓毒性的可能性,來對用于藥 物開發(fā)的候選化合物進行優(yōu)先級排序和選擇。例如,如果制備了對選擇的靶標具有相似活 性的多種化合物(例如50種或更多),并且想要優(yōu)先排序出或選擇出所述化合物的子集用 于進一步開發(fā)的話,可以在本發(fā)明的方法中對整個化合物組加以測試,棄去或排除展示出 骨髓毒性陽性跡象的所有那些化合物。這通過早期鑒定重要的毒性來源,降低了藥物開發(fā) 的成本以及為開發(fā)所選任何化合物的投資額。因為本發(fā)明的方法迅速并且易于自動化,可 對化合物進行大規(guī)模篩選,這原本是不可能或者不現(xiàn)實的。還可使用本發(fā)明的方法來鑒定環(huán)境污染物等,在這種情況下,典型地,鑒定此類化 合物用于對其毒性性質(zhì)的進一步研究。在本發(fā)明的方法的這種應用中,可通過已知方法對 環(huán)境樣品(例如懷疑被污染的土壤、水或空氣)進行分級分離,并對所述級分應用本發(fā)明的 方法。然后可對展示出骨髓毒性跡象的級分進行進一步的分級分離,并且(使用本發(fā)明的方法),鑒定出起作用的毒性試劑?;蛘撸墒褂脩岩墒黔h(huán)境污染物的純的或經(jīng)純化的化合 物進行本發(fā)明的方法,以測定它們骨髓毒性的潛力。因為本發(fā)明的方法迅速并且易于自動 化,可對樣品進行大規(guī)模篩選,這原本是不可能或者不現(xiàn)實的。定義除非另有指明,用于本申請(包括說明書和權利要求書)中的下述術語具有下文 給出的定義。除非上下文有明確指示,單數(shù)形式“一個/種”和“這個/種”(“a”、“an”和 “the”)也包括復數(shù)指代。術語“骨髓毒性”在本文中使用時指通過施用化學或生物試劑或與化學或生物試 劑接觸導致的鳥或哺乳動物中的造血細胞系統(tǒng)的細胞過少,所述細胞包括B細胞、T細胞、 NK細胞、嗜中性粒細胞、嗜酸性細胞、嗜堿性粒細胞、樹突細胞、肥大細胞、巨核細胞、血小 板、紅細胞或者任何其祖細胞。在大多數(shù)情況下,鳥或哺乳動物是小鼠、大鼠、小獵犬或用 于臨床前安全性研究的非人靈長動物,但是也可以是人?!肮撬瓒拘缘目赡苄浴本唧w表示 以75%的置信度,將待測化合物預測為在體內(nèi)骨髓測試中展示出骨髓毒性或者缺乏骨髓毒 性。術語“測試化合物”指將用來測試骨髓毒性的物質(zhì)。測試化合物可以是候選藥物 或先導化合物、化學中間產(chǎn)物、環(huán)境污染物、化合物的混合物等。術語“激酶”指能將磷酸基團連到蛋白或分子上和/或從蛋白或分子上去除磷酸 基團的酶。“抑制激酶活性”指化合物降低或干擾此類磷酸酶活性的能力。鑒于小分子針對 給定激酶的結合親和性與所述分子抑制激酶活性的能力良好相關,因此本文中將結合親和 性認為與激酶活性同義,高結合親和性被認為與高激酶抑制性活性等同。
實施例為鑒定出指示測試化合物將展示骨髓毒性的激酶組,進行下述分析。首先,選擇65 種合適的小分子激酶抑制劑(“SMKIs”)以形成訓練組。接著,針對訓練組中的每種化合 物,獲得體內(nèi)測試結果和針對322種激酶的單點抑制譜。然后進行統(tǒng)計學分析,以(1)使用 所述單點激酶抑制譜建立模型,以預測所述骨髓毒性結果,以及(2)鑒定與骨髓毒性結果 相關的激酶。針對訓練組(N = 65)中的每種化合物,獲得針對322種激酶的抑制譜和體內(nèi)測定 結果。為測定結果獲得兩種不同的讀數(shù)陰性(N = 40)和陽性(N = 25)。先在所有抑制 譜的組中進行預處理,除去無信息的或有偏倚的激酶。在65種化合物的組中不具有差異的 激酶被除去,因為它們不提供信息。進行特征選擇(FS)和模式識別(PR),以建立模型。對于所有分析,使用交叉驗證 來評估多種試驗中的模型性能。每種試驗隨機將初始數(shù)據(jù)分入訓練組和測試組;訓練組被 用于建立臨時模型,測試組被用于預測結果,然后對性能加以驗證。使用特征選擇方法來測 定哪些激酶或“特征”可能與骨髓毒性結果最相關。在每種試驗中,針對所選的特征的抑制 值被用作為模式的輸入。使用針對FSl的Q-值/Wilcox T-檢驗雜交算法(Storey JD.,“A directapproach to false discovery rates" (2002, J. Royal Stat. Soc. B,64 479-498) ;Storey JD et al. ,"Statistical significance for genome—wideexperiments,,(2003,Proc Natl AcadSci USA,100 :9440_45) ;Storey JD. ,“The positive false discovery rate :A Bayesian interpretation and theq-value,,(2003, Ann. Stat,31 :2013_35) ;Storey JD et al., "Strong control, conservative point estimation, and simultaneous conservative consistencyof false discovery rates :A unified approach,, (2004, J.Royal Stat. Soc. B, 66 187-205))和針對 PR 的支持向量機(Support Vector Machines) (T. Hastie et al. , "The Elements of Statistical Learning,,(2001, Springer-Verlag) ;R. 0. Duda et al. , "Pattern Classification,2nd Ed. " (2000, ffiley-Interscience)禾口 "Feature Extraction-Foundations andApplications,, (2006, Springer-Verlag, I.Guyon et al.Eds.))的組合。使用選擇的方法組合,通過改變用作為ra輸入的激酶的數(shù)目,來優(yōu)化模型的性 能。當選擇十九種激酶時,平均錯誤率最低。然后通過進行10個5倍交叉驗證,對使用特征選擇和模式識別方法的這種組合、 特征數(shù)量以及優(yōu)化細調(diào)參數(shù)的模型的精確性加以評估。重要的是,在每個交叉驗證倍數(shù)中, 進行特征選擇和模式識別。得到的模型具有85% 士5%的精確度S卩,該模型平均來說,對 骨髓毒性結果進行正確預測的時間占85%。10個5倍交叉驗證還被用于確定與骨髓毒性結果相關的激酶。激酶的選擇基于 激酶在50種試驗(10個5倍交叉驗證)中被選擇為顯著的次數(shù)以及在15-25種特征間獲 得合理錯誤率這一事實。前十九種經(jīng)常被選擇的激酶被選擇以包括在最后的模型中。進行 若干輪測試后,發(fā)現(xiàn)針對這十九種激酶的激酶抑制譜在預測實際的骨髓毒性中是重要的。對于每種SMKI,模型由針對下述十九種激酶的單點激酶抑制譜構成ANKK1、 AURKC、CLK4、IRAK3、JAK1、MARK2、MUSK、MYLK2、RIPK1、R0CK2、STK17A、STK17B、SGK110、TRKA、 TRKC、ULKU ULK2、ZAP70、TYK2。此外,包括進在進行激酶篩選的濃度下獲得的體內(nèi)骨髓毒 性測定結果。雖然參照具體實施方案對本發(fā)明進行了描述,但是本領域技術人員應當理解,可 進行多種改變,代替多種等同方案,而不偏離本發(fā)明的真實精神和范圍。此外,可進行很多 種修改以使得特定的情況、材料、物質(zhì)組成、方法、方法步驟適應于本發(fā)明的客觀精神和范 圍。所有此類修改都意欲落入本文所附的權利要求的范圍。本文中給出的所有專利和出版物都通過引用整體并入本文。
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權利要求
預測化合物的體內(nèi)骨髓毒性的方法,所述方法包括a)提供測試化合物;b)測定所述化合物抑制一組預測性激酶的激酶活性的能力,其中每種預測性激酶選自ANKK1、AURKC、CLK4、IRAK3、JAK1、MARK2、MUSK、MYLK2、RIPK1、ROCK2、STK17A、STK17B、SGK110、TRKA、TRKC、ULK1、ULK2、ZAP70和TYK2構成的組;其中至少八種預測性激酶的激酶活性被抑制85%或以上表明所述化合物將展示出體內(nèi)骨髓毒性。
2.權利要求1的方法,其中所述預測性激酶組還包含41^以1、^1(7、11(1^、1^1(2、1^1(3、 MERTK, MLCK, PAK4、SLK、MST3、STK33、SYK、TRKB, TSSKl 和 JAK2。
3.權利要求1-2中任意一項所述的方法,其中所述預測性激酶組包含MUSK。
4.權利要求1-3中任意一項所述的方法,其中所述預測性激酶組還包含TYK2和 IRAK3。
5.權利要求1-4中任意一項所述的方法,其中所述預測性激酶組還包含SgKllO和 TRKC0
6.權利要求1-5中任意一項所述的方法,其中所述預測性激酶組還包含ZAP70和 R0CK2。
7.權利要求1-6中任意一項所述的方法,其中所述預測性激酶組還包含MYLK2、TRKA、 ULKl 禾口 CLK4。
8.權利要求1-7中任意一項所述的方法,其中所述預測性激酶組還包含ANKKl。
9.權利要求1-8中任意一項所述的方法,其中所述預測性激酶組還包含JAKl。
10.權利要求1-9中任意一項所述的方法,其中在大約10μ M的濃度測試所述測試化合物。
11.權利要求1-10中任意一項所述的方法,其中至少十種預測性激酶的激酶活性被抑 制85%或以上表明所述化合物將展示出體內(nèi)骨髓毒性。
12.權利要求1-11中任意一項所述的方法,其中至少十五種預測性激酶的激酶活性被 抑制85 %或以上表明所述化合物將展示出體內(nèi)骨髓毒性。
13.權利要求1-12中任意一項所述的方法,其中至少十八種預測性激酶的激酶活性被 抑制85 %或以上表明所述化合物將展示出體內(nèi)骨髓毒性。
14.權利要求1-13中任意一項所述的方法,其中十九種預測性激酶的激酶活性被抑制 85 %或以上表明所述化合物將展示出體內(nèi)骨髓毒性。
15.權利要求1-14中任意一項所述的方法,其中激酶活性的抑制是通過測定所述化合 物對所述預測性激酶的親和性來測量的。
16.開發(fā)藥物的方法,所述方法包括a)提供多種化合物;b)測定每種化合物抑制一組預測性激酶的激酶活性的能力,其中每種預測性激酶選 自 ANKKU AURKC, CLK4、IRAK3、JAK1、MARK2、MUSK、MYLK2、RIPKl、R0CK2、STK17A、STK17B、 SGKl 10、TRKA、TRKC, ULK1、ULK2、ZAP70 和 TYK2 構成的組;禾口c)排除展示出對閾值數(shù)量的預測性激酶的激酶活性抑制大約85%或以上的每種化合物。
17.權利要求16的方法,其中所述預測性激酶組還包含AMPKA1、⑶K7、IKKE,MLK2、 MLK3、MERTK、MLCK, PAK4、SLK、MST3、STK33、SYK、TRKB, TSSKl 禾口 JAK2。
18.權利要求16-17中任意一項的方法,其中預測性激酶的所述閾值數(shù)量是十四。
19.權利要求16-18中任意一項的方法,其中預測性激酶的所述閾值數(shù)量是十六。
20.權利要求16-19中任意一項的方法,其中預測性激酶的所述閾值數(shù)量是十八。
21.權利要求16-20中任意一項的方法,其中預測性激酶的所述閾值數(shù)量是十九。
22.權利要求16-21中任意一項的方法,其中激酶活性的抑制是通過測定所述化合物 對所述預測性激酶的親和性來測量的。
23.測試基底,其包含固相支持體;以及固定在所述固相支持體上的選自ANKK1、AURKC、CLK4、IRAK3、JAKU MARK2、MUSK、MYLK2、RIPKl、R0CK2、STK17A、STK17B、SGKl 10、TRKA、TRKC、ULK1、ULK2、ZAP70 和TYK2構成的組的至少一種激酶。
24.權利要求23的測試基底,其還包含固定到所述固相支持體上的選自AMPKA1、⑶K7、 IKKE、MLK2、MLK3、MERTK、MLCK、PAK4、SLK、MST3、STK33、SYK、TRKB、TSSKl 和 JAK2 構成的組 的至少一種激酶。
25.基本如前文所述,尤其是參照前述實施例的方法和測試基底。
全文摘要
通過化合物抑制來自選定組的至少八種激酶的能力,來預測化合物將在體內(nèi)測定中展示出骨髓毒性的可能性。
文檔編號C12Q1/48GK101952458SQ200980104763
公開日2011年1月19日 申請日期2009年2月6日 優(yōu)先權日2008年2月14日
發(fā)明者A·J·奧拉哈斯基, D·M·戈爾茨坦, H·M·L·比特, H·烏帕爾, H·林, K·L·科拉雅 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
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