本發(fā)明涉及化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及冰乙酸在去水衛(wèi)矛醇或其組合物采用冷凍干燥法制成疏松干燥物過程中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：1,2-5,6二脫水衛(wèi)矛醇(1,2-5,6-Dianhydrogalactito.DAD為己糖醇類抗癌藥，又稱去水衛(wèi)矛醇(C6H10O4)、二去水衛(wèi)矛醇，衛(wèi)康醇，脫水半乳糖醇?！就馕拿緿ianhydrogalactitol。是抗癌藥1,6-二溴衛(wèi)矛醇的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，對慢粒白血病有較好的近期療效，緩解率為86％。對肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定療效，對各型肺癌的有效率，僅低于氮芥、絲裂霉素C和甲氨喋呤，但毒性則較輕。去水衛(wèi)矛醇對動(dòng)物的移植性腫瘤有廣譜抗腫瘤活性。臨床研究證明對慢性粒細(xì)胞白血病(慢粒)有較好的近期療效，緩解率為86.0％，且顯效快，與文獻(xiàn)報(bào)道的馬利蘭及靛玉紅比較，緩解率與馬利蘭相近而高于靛玉紅，但完全緩解率低于馬利蘭。DAD顯效較其他二藥快，副作用比馬利蘭輕，與馬利蘭無交叉耐藥，可作為誘導(dǎo)緩解藥物推廣使用。另外去水衛(wèi)矛醇與對肺癌及其它惡性胸部腫瘤的藥比較，對腺癌的療效僅次于氮芥，絲裂霉素C及甲氨蝶呤、而骨髓，消化道及肝腎等毒性較上述二藥為輕。對多發(fā)性骨髓瘤有效率55.6％，其余臨床癥狀改善，骨痛明顯減輕，對漿細(xì)胞多發(fā)性骨髓瘤也有一定療效，因而有進(jìn)一步研究開發(fā)的價(jià)值。由于現(xiàn)有凍干工藝的限制，去水衛(wèi)矛醇凍干品每批之間的熔點(diǎn)、水溶性及脂溶性存在極大差異，針對上述問題，通過改進(jìn)凍干工藝，改善產(chǎn)品的穩(wěn)定性，提出了本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供冰乙酸在去水衛(wèi)矛醇或其組合物采用非水冷凍干燥法制成疏松干燥物過程中的應(yīng)用。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的冰乙酸含水量不高于5％。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的去水衛(wèi)矛醇或其組合物中，1,2-5,6二去水衛(wèi)矛醇含量為5％～100％。本發(fā)明的另一目的是提供冰乙酸在去水衛(wèi)矛醇或其組合物采用非水冷凍干燥法制成疏松干燥物過程中的非水冷凍干燥步驟。本發(fā)明所述非水冷凍干燥法包括非水配制與冷凍干燥兩個(gè)步驟。本發(fā)明所述的非水配制包括以下步驟：取去水衛(wèi)矛醇或其組合物加冰乙酸液使溶解，制成含去水衛(wèi)矛醇為0.5％～20％的溶液。優(yōu)選地，本發(fā)明所述非水配制時(shí)溶解溫度為20℃～50℃。本發(fā)明所述的冷凍干燥包括如下步驟：1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇或其組合物加冰乙酸使溶解，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在0.25h～5h內(nèi)持續(xù)降溫至10℃～-5℃，并在該溫度維持0.25h～5h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在0.25h～5h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-3℃～-80℃，并在-3℃～-80℃下維持0.25h～5h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為2Pa～10Pa，維持0.5～5h；3)升華：通入無菌蒸汽或氣體使真空度提升至20Pa～150Pa，保持0.25h～10h；繼續(xù)通入無菌蒸汽或氣體使真空度在30Pa～150Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-3℃～-80℃在0.5～5h內(nèi)提升至10℃～-2℃，并保持在該溫度0.5～5h；4)解析：升華結(jié)束后，改通入無菌氣體使真空度在30Pa～150Pa，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為20℃～40℃，并在此條件下維持0.5h～10h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)20℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過20℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至0.1Pa～5Pa并保持1～10h，結(jié)束凍干操作，打開柜門，出料。本發(fā)明提供的非水冷凍干燥法制備去水衛(wèi)矛醇疏松干燥物或其組合物，該應(yīng)用具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、本發(fā)明制成的去水衛(wèi)矛醇疏松干燥體，熔點(diǎn)為101.5±2℃；置40℃放置7d后，熔點(diǎn)無降低，加水或無水乙醇溶解時(shí)均為澄清溶液，無沉淀生成，質(zhì)量穩(wěn)定。文獻(xiàn)報(bào)道，去水衛(wèi)矛醇結(jié)晶的熔點(diǎn)為95.5～102.5℃，但對于去水衛(wèi)矛醇凍干粉，則未見有熔點(diǎn)測定的要求。制備去水衛(wèi)矛醇疏松干燥體時(shí)，如制備過程中選用水作為溶解介質(zhì)，所得產(chǎn)品的熔點(diǎn)通常下降為76～95℃；置40℃放置7d后，加水或無水乙醇溶解時(shí)均形成乳狀渾濁液，沉淀不溶于丙酮。本發(fā)明所得產(chǎn)品保留了以水為溶媒所得的產(chǎn)品外觀成型性好，即具有海綿狀團(tuán)狀結(jié)構(gòu)，無硬殼、萎縮、塌陷、灰散等現(xiàn)象的優(yōu)點(diǎn)。2、“有機(jī)溶劑的冷凍干燥研究”(食品工業(yè)科技，Vol.27,No.05,2006)，公開了叔丁醇因?yàn)榫哂懈呷埸c(diǎn)、高蒸汽壓，因此可作為理想的凍干溶劑。另外，少量的叔丁醇加入到水 溶液中，凍結(jié)時(shí)可以改變水的結(jié)晶形態(tài)，形成針狀結(jié)晶，更有利于水的揮發(fā)，因此目前的研究熱點(diǎn)是叔丁醇－水共溶劑。公開文獻(xiàn)叔丁醇在凍干中解決的技術(shù)問題是：(a)生物制品難溶于水或其水溶液不穩(wěn)定；(b)提高干燥速率。本發(fā)明主旨是倡導(dǎo)非水冷凍干燥法，用純度含量在95％以上的冰乙酸代替水，盡量避免水參與整個(gè)凍干過程，從而避免產(chǎn)品發(fā)生水降解反應(yīng)。3、目前未見冰乙酸在凍干過程使用的公開文獻(xiàn)。本發(fā)明在凍干過程中使用冰乙酸的目的是溶解去水衛(wèi)矛醇，并避免去水衛(wèi)矛醇在冷凍干燥過程中生成活躍晶型，從而解決了產(chǎn)品保存期間穩(wěn)定差的問題。4、本發(fā)明根據(jù)去水衛(wèi)矛醇的自身固有特征，研究出適合去水衛(wèi)矛醇及其組合物的冷凍干燥參數(shù)，用本發(fā)明限定的冷凍干燥方法制備所得產(chǎn)品，與現(xiàn)有冷凍干燥方法所得去水衛(wèi)矛醇凍干產(chǎn)品相比，提高了長時(shí)間保存的質(zhì)量穩(wěn)定性。對比不同冷凍干燥方法所得產(chǎn)品的熔點(diǎn)可以得知：本發(fā)明所得產(chǎn)品的熔點(diǎn)為101℃左右，經(jīng)過3個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，樣品熔點(diǎn)無變化。對比例所得產(chǎn)品的熔點(diǎn)為94～96℃，經(jīng)過3個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，樣品熔點(diǎn)均有顯著下降至83～86℃。熔點(diǎn)是一種物質(zhì)的一個(gè)物理性質(zhì)，在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中，對于純粹的有機(jī)化合物，一般都有固定熔點(diǎn)。在壓強(qiáng)固定的情況下，其熔點(diǎn)是不變化的。但當(dāng)這個(gè)物質(zhì)中含有其他成分，會使這個(gè)物質(zhì)的熔點(diǎn)發(fā)生較大變化，因此，本發(fā)明通過測定產(chǎn)品的熔點(diǎn)來確認(rèn)去水衛(wèi)矛醇的穩(wěn)定性。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得知，本發(fā)明冷凍干燥方法所得去水衛(wèi)矛醇質(zhì)量穩(wěn)定，無論是制備時(shí)每批之間的差異，還是加速后的熔點(diǎn)對比，均非常穩(wěn)定。對比例所得產(chǎn)品不但剛剛制備出來時(shí)每批之間差異較大，加速試驗(yàn)后，通過測定熔點(diǎn)，我們可以知道其產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生了顯著性變化，雜質(zhì)明顯高于加速試驗(yàn)前數(shù)據(jù)，證明其產(chǎn)品極不穩(wěn)定。5、本發(fā)明提供的凍干粉制備方法，適合用于非水法冷凍干燥產(chǎn)品，所選用的冰乙酸溶媒毒性與乙醇相近，對凍干設(shè)備除注意防爆外，無其他特殊要求。按給出的冷凍干燥工藝，所得產(chǎn)品的有機(jī)溶媒殘留總量不高于0.001％，且所得產(chǎn)品品相好，與水凍干品無明顯差異。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實(shí)施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對本發(fā)明進(jìn)行的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求 保護(hù)的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的濃度百分?jǐn)?shù)是溶質(zhì)體積百分?jǐn)?shù)，g/v表示溶液的溶質(zhì)體積比。實(shí)施例1：去水衛(wèi)矛醇凍干粉稱取去水衛(wèi)矛醇，按下述步驟操作：1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇加入含水量為5％的冰乙酸，在20℃下溶解制成0.5％的溶液，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在0.25h內(nèi)持續(xù)降溫至10℃，并在該溫度維持0.25h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在0.25h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-3℃，并在此溫度下維持0.25h，然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為2Pa，并保持0.5h；3)升華：通入無菌蒸汽或氣體使真空度提升至150Pa，保持0.25h；繼續(xù)通入無菌蒸汽或氣體使真空度在150Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-3℃在0.5h內(nèi)提升至-2℃，并保持在該溫度0.5h；4)解析：升華結(jié)束后，改通入無菌氣體使真空度在150Pa，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為20℃，并在此條件下維持0.5h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)20℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過20℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至0.1Pa并保持1h，結(jié)束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測，冰乙酸殘留量為0.001％、0.001％、0.001％，1,2-5,6二去水衛(wèi)矛醇含量為100％、99.8％、99.7％。實(shí)施例2：去水衛(wèi)矛醇凍干粉1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇加入含水量為3％冰乙酸，在30℃下溶解制成10％的溶液，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在3h內(nèi)持續(xù)降溫至0℃，并在該溫度維持3h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在3h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-40℃，并在此溫度下維持3h，然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為5Pa，并保持3h；3)升華：通入無菌蒸汽或氣體使真空度提升至80Pa，保持3h；繼續(xù)通入無菌蒸汽或氣體使真空度在100Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-40℃在3h內(nèi)提升至5℃，并保持在該溫度3h；4)解析：升華結(jié)束后，改通入無菌氣體使真空度在100Pa，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為30℃，并在此條件下維持5h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)20℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過20℃后，調(diào)整 凍干柜內(nèi)的真空度至3Pa并保持5h，結(jié)束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測，冰乙酸殘留量為0.00096％、0.00089％、0.00092％，1,2-5,6二去水衛(wèi)矛醇含量為50.0％、50.2％、50.5％。實(shí)施例3：去水衛(wèi)矛醇組合物凍干粉稱取去水衛(wèi)矛醇，按下述步驟操作：1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇與聚維酮(PVP)加入含水量為1％的冰乙酸中，在50℃下溶解制成含20％去水衛(wèi)矛醇的溶液，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在5h內(nèi)持續(xù)降溫至-5℃，并在該溫度維持5h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在5h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-80℃，并在此溫度下維持5h，然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為10Pa，并保持5h；3)升華：通入無菌蒸汽使真空度在20Pa，保持10h；繼續(xù)通入無菌蒸汽或氣體使真空度在30Pa，，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-80℃在5h內(nèi)提升至10℃，并保持在該溫度5h；4)解析：升華結(jié)束后，改通入無菌氣體使真空度在30Pa，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為40℃，并在此條件下維持10h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)20℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過20℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至5Pa并保持10h，結(jié)束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測，冰乙酸殘留量為0.0009％、0.0008％、0.0009％，1,2-5,6二去水衛(wèi)矛醇含量為5.0％、5.6％、5.3％。對比例1：用水為溶劑制備去水衛(wèi)矛醇凍干粉稱取去水衛(wèi)矛醇，按下述步驟操作：1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇加入水中，在20℃下溶解制成0.5％的溶液，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在0.25h內(nèi)持續(xù)降溫至10℃，并在該溫度維持0.25h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在0.25h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-3℃，并在此溫度下維持0.25h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為2Pa，維持0.5h；3)升華：通入無菌蒸汽或氣體使真空度提升至150Pa，保持0.25h；繼續(xù)通入無菌蒸汽或氣體使真空度在150Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-3℃在 0.5h內(nèi)提升至-2℃，并保持在該溫度0.5h；4)解析：升華結(jié)束后，改通入無菌氣體使真空度在150Pa，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為20℃，并在此條件下維持0.5h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)20℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過20℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至0.1Pa并保持1h，結(jié)束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測，1,2-5,6二去水衛(wèi)矛醇含量為95.5％、95.8％、95.6％。對比例2：調(diào)整不同凍干曲線制備去水衛(wèi)矛醇凍干粉稱取去水衛(wèi)矛醇，按下述步驟操作：1)預(yù)凍：將去水衛(wèi)矛醇加冰乙酸使溶解制成5％的溶液，濾過，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在1h內(nèi)持續(xù)降溫至11℃，并維持該在溫度1.5h；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在1.5h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-2℃，并在此溫度下維持1.5h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為160Pa，維持1h；3)升華：維持真空度在160Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-2℃提升至11℃，并保持在該溫度6h；然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為160Pa，并保持1h；4)解析：升華結(jié)束后，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為50℃、真空度為160Pa，并在此條件下維持6h；5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)50℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過50℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至3Pa并保持3h，結(jié)束凍干操作，打開柜門，出料。以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測，冰乙酸殘留量為3.8％、3.9％、3.75％，1,2-5,6二去水衛(wèi)矛醇含量為96.4％、96.0％、96.8％。不同方法制備的去水衛(wèi)矛醇凍干粉劑比較1、對實(shí)施例1-4、以及對比例1-2的去水衛(wèi)矛醇冷凍干燥效果及熔點(diǎn)進(jìn)行比較，結(jié)果見表1。表1：去水衛(wèi)矛醇凍干粉的干燥情況比較樣品熔點(diǎn)在水中復(fù)溶性在無水乙醇中復(fù)溶性實(shí)施例1101.2±0.5℃溶解，澄清溶解，澄清實(shí)施例2101.3±0.7℃溶解，澄清溶解，澄清實(shí)施例3/溶解，澄清溶解，澄清對比例195.8±1.1℃微渾渾濁對比例294.1±1.3℃溶解，澄清溶解，澄清2、在溫度為40℃、濕度為75％下進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，3個(gè)月后的檢測結(jié)果見表2。表2：去水衛(wèi)矛醇凍干粉加速穩(wěn)定試驗(yàn)結(jié)果比較樣品熔點(diǎn)(℃)水中復(fù)溶性無水乙醇中復(fù)溶性實(shí)施例1101.5±1℃溶解，澄清溶解，澄清實(shí)施例2101.4±1℃溶解，澄清溶解，澄清實(shí)施例3/溶解，澄清溶解，澄清對比例185.8±1.1℃渾濁渾濁對比例283.5±1℃溶解，澄清溶解，澄清結(jié)論：從表1數(shù)據(jù)可以看出，利用本發(fā)明制備方法所得樣品的熔點(diǎn)高于對比例。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)3個(gè)月后，表2結(jié)果顯示，加速試驗(yàn)前后，本發(fā)明的樣品熔點(diǎn)幾乎沒有變化，證明其物質(zhì)與剛制備出來時(shí)保持一致，質(zhì)量穩(wěn)定；而對比例1雖然使用了相同的凍干曲線，但使用水為溶劑，對比例2－3雖然均使用冰乙酸為溶劑，但未使用本發(fā)明限定的凍干曲線，溶劑殘留量遠(yuǎn)高于實(shí)施例，樣品經(jīng)加速試驗(yàn)后，其熔點(diǎn)均有不同程度的變化，證明在保存過程中，樣品發(fā)生了本質(zhì)的變化。由上述試驗(yàn)可知，去水衛(wèi)矛醇凍干粉是一種極不穩(wěn)定的物質(zhì)，雖然尚不清楚在生產(chǎn)或存放過程中，去水衛(wèi)矛醇發(fā)生變化的細(xì)節(jié)以及最終形成的雜質(zhì)是什么，但是發(fā)明人通過控制凍干過程，控制產(chǎn)品的熔點(diǎn)在99.5-103.5℃時(shí)，可以使產(chǎn)品保持質(zhì)量穩(wěn)定。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、具體實(shí)施方式及試驗(yàn)，對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3