專利名稱：新化合物，含有它們的藥物組合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物，含有它們的藥物組合物，以及通過以脂肪酸合酶(FAS)為攻 擊目標抑制脂肪酸合成途徑的使用方法。這些化合物、組合物和方法具有多種有治療價值 的用途，包括但不限于，治療表達或超量表達FAS基因的癌細胞，治療肥胖癥和治療表達或 超量表達FAS基因或其同源物的侵襲性微生物。
背景技術(shù)：
眾所周知，需要新的治療癌癥的化合物。作為用于化療的藥物使用的化合物必須 滿足各種標準。首先，它們必須有足夠的細胞毒性，但對于非癌細胞是足夠無毒的。它們還 必須是可加工和可生物利用的。在一個無關(guān)聯(lián)的方面，還需要新化合物協(xié)助治療代謝性疾 病和相關(guān)病癥(例如肥胖癥)。最后，還需要協(xié)助治療侵襲性微生物的新化合物。本發(fā)明展 示了以在各類靶細胞中發(fā)現(xiàn)的脂肪酸合成途徑為目標的適合上述各類應(yīng)用的化合物。脂肪酸在細胞生理學(xué)中起三種主要作用。首先，它們是生物膜的構(gòu)筑單元。其次， 脂肪酸衍生物起著激素和細胞內(nèi)信史的作用。第三，并且對本發(fā)明特別重要，脂肪酸是燃料 分子，它可以以也被稱作中性脂肪的三酰甘油的形式儲存在脂肪組織中。有四種主要的酶參與脂肪酸合成途徑脂肪酸合酶(FAS)、炔基輔酶A羧化酶 (ACC)、蘋果酸酶和檸檬酸裂合酶。主要酶FAS催化前體丙二酸單酰輔酶A和炔基輔酶A的 NADPH依賴性縮合反應(yīng)，生產(chǎn)脂肪酸。NADPH是一種還原劑，通常在FAS的反應(yīng)周期中的兩 個位點起著主要的電子供體的作用。其它三種酶(即，ACC、蘋果酸酶和檸檬酸裂合酶)產(chǎn)生 必需的前體。另外的酶，例如產(chǎn)生NADPH的酶，也參與脂肪酸的合成。在脂肪酸合成途徑中的四種酶中，F(xiàn)AS是優(yōu)選的抑制目標，因為它只在合成脂肪酸 的途徑內(nèi)起作用，而其它三種酶還牽涉到其它細胞功能。因此，抑制其它三種酶中的一種更 可能影響正常細胞。FAS具有酶學(xué)委員會(E. C.)編號No. 2. 3. 1. 85，也被稱作脂肪酸合成酶，脂肪酸連 接酶及其系統(tǒng)命名?；o酶A 丙二酸單酰輔酶A C-酰基轉(zhuǎn)移酶(脫羧基、氧代?；拖?基還原和硫酯水解)。在FAS催化的脂肪酸合成中涉及7個不同的酶(或催化域):炔基轉(zhuǎn)酰 基酶、丙二酸單酰轉(zhuǎn)?；?、酮酰合成酶(縮合酶)、酮酰還原酶、羥基?；撍?酶、烯酰還原酶和硫酯酶(Wakil，S. J.，Biochemistry, 28: 4523-4530，1989)。所有這 七種酶合起來形成FAS。在由FAS進行的七個酶催化步驟中，由縮合酶(S卩β -酮酰合成酶)和烯酰還原酶 進行的步驟對于減少或停止脂肪酸合成的抑制劑是最常用的選擇對象。FAS復(fù)合體的縮合酶在結(jié)構(gòu)和功能方面已被充分確定?？s合酶的活性位點包括一個關(guān)鍵的半胱氨酸硫醇，它 是降血脂藥例如抑制劑淺藍菌素的攻擊目標。 FAS抑制劑可以通過化合物抑制純化的FAS的酶催活性的能力來鑒定。FAS活性 可通過本領(lǐng)域已知的許多方法來評價，例如，測定NADPH在丙二酸單酰輔酶A存在的氧化
權(quán)利要求
1.
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X由氧或硫構(gòu)成。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氫，R4選自取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜 芳基，和各有4-6個碳原子的取代或未取代的雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R4被一個或多個第一取代基團取代，該取代基團選自鹵 原子、C1-C3 烷基、C1-C3 鹵烷基、-OR5、-SR5, -CN、-CONH2, -SO2NH2, -C (0) OR6、-CONHR7 以及環(huán) 烷基或雜環(huán)基，其中該第一取代基團的環(huán)烷基或雜環(huán)基可任選地是芳族基團，并任選地與 兩個相鄰的R4原子稠合，和任選地被至少一個R5構(gòu)成的取代基取代，其中R5選自C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳基，烷芳基，芳烷基，并任選地被一個或多個第 二取代基團取代，該取代基團選自鹵原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基,C1-C3鹵烷基和C1-C3鹵 代烷氧基，其中鏟是^-仏烷基，R7選自C1-C8烷基、烯丙基、嗎啉、哌嗪、被R5 N-取代的哌嗪，以 及含N、0、S或其任何組合的5或6元雜環(huán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是氫，R4為任選被一個或多個第一取代基團取代的芳基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4與它們連接的原子和鍵一起形成一個取代或未 取代的5-7元雜環(huán)，在環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)有至少一個氮原子。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述的5-7元雜環(huán)被一個或多個選自下述基團的第一 取代基團取代鹵原子，C1-C3 烷基、C1-C3 鹵烷基、-OR5、-SR5, -CN、-CONH2, -SO2NH2, -C(O) OR6、-C0NHR7，和環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中該第一取代基團中的環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地是芳族 基團，可任選地與該5-7元雜環(huán)上的兩個相鄰原子稠合，并且任選地被至少一個由R5構(gòu)成 的取代基取代，其中R5選自C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳基，烷芳基，芳烷基，并任選地被一個或多個選 自鹵原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，C1-C3鹵烷基和C1-C3鹵代烷氧基的第二取代基團取代，其中鏟是^-仏烷基，R7選自C1-C8烷基、烯丙基、嗎啉、哌嗪、被R5 N-取代的哌嗪，以 及含N、0、S或其任何組合的5或6元雜環(huán)。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中所述的5-7元雜環(huán)在其環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)有至少兩個氮原子。
9.權(quán)利要求6的化合物，其中該5-7元雜環(huán)由有兩個氮原子的6元環(huán)構(gòu)成。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中兩個氮原子彼此處在對位。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1由直鏈或支鏈的C6-C8烷基構(gòu)成。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R1由直鏈或支鏈的C8烷基構(gòu)成。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R2由直鏈或支鏈的C1-C3烷基構(gòu)成。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R2由甲基構(gòu)成。
15.權(quán)利要求1的化合物，選自
16.一種下式化合物
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是氫，R4選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的 雜芳基、和各有4-6個碳原子的取代或未取代的雜環(huán)基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R4被一個或多個第一取代基團取代，該取代基團選自 鹵原子，C1-C3 烷基、C1-C3 鹵烷基、-OR5、-SR5, -CN、-CONH2, -SO2NH2, -C (0) OR6、-CONHR7 和環(huán) 燒基或雜環(huán)，其中該第一取代基團的環(huán)烷基或雜環(huán)任選地是芳族基團，任選地與兩個相鄰 的R4原子稠合，并且任選地被至少一個由R5構(gòu)成的取代基取代；其中R5選自C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳基，烷芳基，芳烷基，并且任選地被一個或多個 第二取代基團取代，該取代基團選自鹵原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，C1-C3鹵烷基和C1-C3 鹵代烷氧基；其中R6由C1-C8烷基構(gòu)成，R7選自C1-C8烷基、烯丙基、嗎啉、哌嗪、被R5 N-取代的哌嗪， 以及含N、0、S或其任何組合的5或6元雜環(huán)。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R3由氫構(gòu)成，R4由任選被一個或多個第一取代基團取 代的芳基構(gòu)成。
20.權(quán)利要求16的化合物，其中R3和R4與它們連接的原子和鍵一起形成一個取代或 未取代的5-7元雜環(huán)，在環(huán)結(jié)構(gòu)中有至少一個氮原子。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中所述的5-7元雜環(huán)被一個或多個第一取代基團取代， 該取代基團選自鹵原子、C1-C3 烷基、C1-C3 鹵烷基、-OR5、-SR5, -CN、-CONH2, -SO2NH2, -C(O) OR6、-CONHR7以及環(huán)烷基或雜環(huán)，其中該第一取代基團中的環(huán)烷基或雜環(huán)任選地是芳族基 團，可任選地與該5-7元雜環(huán)的兩個相鄰原子稠合，并任選地被至少一個由R5構(gòu)成的取代 基取代；其中R5選自C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳基，烷芳基，芳烷基，可任選地被一個或多個第 二取代基團取代，該取代基團選自鹵原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵 代烷氧基；其中R6由C1-C8烷基構(gòu)成，R7選自C1-C8烷基、烯丙基、嗎啉、哌嗪、被R5 N-取代的哌嗪， 以及含有N、0、S或其任何組合的5或6元雜環(huán)。
22.權(quán)利要求20的化合物，其中R3和R4與它們連接的原子和鍵一起形成一個有兩個 氮原子的6元環(huán)。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中的兩個氮原子彼此處于對位。
24.權(quán)利要求16的化合物，其中R1由直鏈或支鏈的C6-C8烷基構(gòu)成。
25.權(quán)利要求16的化合物，其中R1由直鏈或支鏈的C8烷基構(gòu)成。
26.權(quán)利要求16的化合物，其中R2由直鏈或支鏈的C1-C3烷基構(gòu)成。
27.權(quán)利要求16的化合物，其中R2由甲基構(gòu)成。
28.權(quán)利要求16的化合物，選自
29. —種下式化合物
30.權(quán)利要求四的化合物，其中R3是氫，R4選自取代或未取代的芳基，取代或未取代的 雜芳基，以及各有4至6個碳原子的取代或未取代的雜環(huán)基團。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R4被一個或多個第一取代基團取代，該取代基團選自 鹵原子、C1-C3 烷基、C1-C3 鹵烷基、-OR5、-SR5, -CN、-CONH2, -SO2NH2, -C (0) OR6、-CONHR7 和環(huán) 烷基或雜環(huán)基，其中第一取代基團的環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地是芳族基團，可任選地與兩個 相鄰的R4原子稠合，并且任選地被至少一個由R5構(gòu)成的取代基取代；其中R5選自C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳基，烷芳基，芳烷基，并可任選地被一個或多個 第二取代基團取代，該取代基團選自鹵原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，C1-C3鹵烷基和C1-C3 鹵代烷氧基，其中R6由C1-C8烷基構(gòu)成，R7選自C1-C8烷基、烯丙基、嗎啉、哌嗪、被R5 N-取 代的哌嗪，以及含有N、0、S或其任何組合的5或6元雜環(huán)。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R3由氫構(gòu)成，R4由任選被一個或多個第一取代基團取 代的芳基構(gòu)成。
33.權(quán)利要求四的化合物，其中R3和R4與它們所連接的原子和鍵一起形成一個取代 或未取代的5-7元雜環(huán)，在環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)有至少一個氮原子。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中的5-7元雜環(huán)被一個或多個第一取代基團取代，該 取代基團選自鹵原子、C1-C3 烷基、C1-C3 鹵烷基、-OR5、-SR5, -CN、-CONH2, -SO2NH2, -C(O) 0R6、-C0NHR7和環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中該第一取代基團中的環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地是芳族基 團，可任選地與5-7元雜環(huán)的兩個相鄰原子稠合，并可任選地被一個R5構(gòu)成的取代基取代；其中R5選自C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳基，烷芳基，芳烷基，并可任選地被一個或多個 第二取代基團取代，該取代基團選自鹵原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，C1-C3鹵原子和C1-C3 鹵代烷氧基；其中R6由C1-C8烷基構(gòu)成，R7選自C1-C8烷基、烯丙基、嗎啉、哌嗪、被R5 N-取代的哌嗪， 以及含有N、0、S或其任何組合的5或6元雜環(huán)。
35.權(quán)利要求33的化合物，其中R3和R4與它們連接的原子和鍵一起形成一個有兩個 氮原子的6元環(huán)。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中所述的兩個氮原子彼此處在對位。
37.權(quán)利要求四的化合物，其中R1由直鏈或支鏈的C6-C8烷基構(gòu)成。
38.權(quán)利要求四的化合物，其中R1由直鏈或支鏈的C8烷基構(gòu)成。
39.權(quán)利要求四的化合物，其中R2由直鏈或支鏈的C1-C3烷基構(gòu)成。
40.權(quán)利要求四的化合物，其中R2由甲基構(gòu)成。
41.權(quán)利要求四的化合物，其中該化合物包括以下結(jié)構(gòu)
42.下式化合物
43.權(quán)利要求42的化合物，其中X由氧或硫構(gòu)成，形成下式化合物
44.權(quán)利要求42的化合物，其中R8’在結(jié)構(gòu)中不存在，R8選自鹵原子、C1-C3烷基、C1-C3 鹵烷基、-OR5、-SR5, -CN、-CONH2, -SO2NH2, -C(O)OR6、-CONHR7 以及環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中該 第一取代基團中的環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地是芳族基團，可任選地與芳基的兩個相鄰原子稠 合，并可任選地被至少一個由R5構(gòu)成的取代基取代。
45.權(quán)利要求42的化合物，其中R8’在結(jié)構(gòu)中不存在，R8選自鹵素、C1-C3鹵烷基和OR5。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中R8是OR5，R5是C1-C3鹵烷基。
47.權(quán)利要求42的化合物，其中R1由直鏈或支鏈的C6-C8烷基構(gòu)成。
48.權(quán)利要求42的化合物，其中R1由直鏈或支鏈的C8烷基構(gòu)成。
49.權(quán)利要求42的化合物，其中R2由直鏈或支鏈的C1-C3烷基構(gòu)成。
50.權(quán)利要求42的化合物，其中R2由甲基構(gòu)成。
51.權(quán)利要求42的化合物，選自
52.下式化合物
53.權(quán)利要求52的化合物，其中X由氧或硫構(gòu)成，形成下式化合物
54.權(quán)利要求52的化合物，選自
55.一種藥物組合物，其中含有藥物稀釋劑和權(quán)利要求1、16、29、42和52中任一項的化合物。
56.權(quán)利要求55的藥物組合物，其中所述的化合物選自
57.權(quán)利要求55的藥物組合，其中所述的化合物選自
58.一種治療受治療者的癌癥的方法，包括向受治療者施用有效量的權(quán)利要求55的藥 物組合物。
59.權(quán)利要求58的方法，其中的受治療者是動物。
60.權(quán)利要求58的方法，其中的受治療者是人。
61.權(quán)利要求58的方法，其中的藥物組合物包括選自以下的一種或多種化合物
62.權(quán)利要求58的方法，其中的藥物組合物包括選自以下的一種或多種化合物
63.一種抑制受治療者中脂肪酸合酶活性的方法，包括向受治療者施用有效數(shù)量的權(quán) 利要求55的藥物組合物。
64.權(quán)利要求63的方法，其中受治療者是動物。
65.權(quán)利要求63的方法，其中受治療者是人。
66.權(quán)利要求63的方法，其中所述的藥物組合物包含一種或多種選自以下的化合物
67.權(quán)利要求63的方法，其中所述的藥物組合物包含一種或多種選自以下是化合物；
68.一種造成受治療者減重的方法，包括向受治療者施用有效數(shù)量的權(quán)利要求55的藥 物組合物。
69.權(quán)利要求68的方法，其中的受治療者是動物。
70.權(quán)利要求68的方法，其中受治療者是人。
71.權(quán)利要求68的方法，其中所述的藥物組合物包含一種或多種選自以下的化合物
72.權(quán)利要求68的方法，其中所述的藥物組合物包含一種或多種選自以下的化合物
73.—種抑制受治療者內(nèi)侵襲性微生物細胞生長的方法，包括向受治療者施用有效數(shù) 量的權(quán)利要求陽的組合物。
74.權(quán)利要求73的方法，其中的受治療者是動物。
75.權(quán)利要求73的方法，其中的受治療者是人。
76.權(quán)利要求73的方法，其中所述的藥物組合物包含一種或多種選自以下的化合物
77.權(quán)利要求73的方法，其中所述的藥物組合物包含一種或多種選自以下的化合物
全文摘要
本發(fā)明的一類化合物可以用式(I)表示，其中X可以是O、S或N。R1和R2獨立地是H、C1-C20烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基、芳烷基、或烷芳基。R3和R4獨立地是H、芳基、雜芳基、和有4至6個碳原子的雜環(huán)基團，其中所述的芳基、雜芳基和雜環(huán)部分可任選地被一個或多個本文中定義的第一取代基團取代。在另一實施方案中，R3和R4與它們連接的原子和鍵一起形成一個任選取代的5-7元環(huán)，環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)有至少一個氮原子。
文檔編號A01N43/08GK102111998SQ200980129284
公開日2011年6月29日 申請日期2009年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月2日
發(fā)明者A. 湯森 C., M. 斯特迪文 J., 蘇布拉 K., 埃爾 梅斯基尼 R., 梅黑基 S. 申請人:法斯根公司, 約翰斯·霍普金斯大學(xué)