專利名稱：用于睡眠障礙和其他疾病的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及本文所述的游離或可藥用鹽的形式的特定取代的雜環(huán)稠合Y-咔啉 作為藥物和藥物組合物的用途，例如，在治療涉及5-HT2A受體、5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白(SERT) 和/或多巴胺A受體蛋白磷酸化通路的疾病，諸如抑郁、睡眠障礙和與精神病或帕金森病 有關(guān)的情緒障礙；精神病，諸如抑郁相關(guān)的精神分裂癥；雙相性精神障礙；和其他精神病學(xué) 病癥和神經(jīng)病學(xué)病癥，諸如睡眠障礙，還涉及與其他活性劑的組合產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
精神病諸如精神分裂癥是一種嚴(yán)重和劇烈損害性的影響大約1 %的人口的精神障 礙。精神障礙的特點是現(xiàn)實性的總體損害、推理上的重大混亂，其往往被證明是妄想和幻 覺，語無倫次和/或紊亂和激動的行為。幾類抗精神病類藥物可用于治療精神分裂癥，包 括典型的抗精神病藥物諸如氯丙嗪和氟哌啶醇，以及許多其他藥物，諸如氟哌利多、氟奮乃 靜、洛沙平、美索達嗪、嗎茚酮(molidone)、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利達嗪、替 沃噻噸和三氟拉嗪。雖然這些藥物在治療精神病的陽性癥狀諸如幻覺和妄想癥狀有效，例 如，在精神分裂癥中，但這些藥物往往造成短期和長期的運動障礙和其他副作用包括急性 肌張力障礙(例如，面部表情扭曲、斜頸、眼動危象、脊椎肌肉和參與呼吸的肌肉的異常收 縮)、靜坐不能、運動遲緩、僵硬或短期麻痹、帕金森綜合征、鎮(zhèn)靜、口干、性功能障礙和有時 遲發(fā)性運動障礙。遲發(fā)性運動障礙可能在中斷使用典型抗精神病活性劑之后持續(xù)，并且對 于這些副作用沒有有效治療。由于副作用的嚴(yán)重性，典型抗精神病藥物，盡管在治療所述障 礙的心理和情感方面有效，但不利于患者在社會中正常發(fā)揮作用。雖然另一類稱為非典型抗精神病藥的抗精神病藥物，其中包括氯氮平、阿立哌唑、 奧氮平、喹硫平、利培酮和齊拉西酮(非典型抗精神病藥物)，治療精神分裂癥陽性和陰性 癥狀有效且錐體外系副作用較少，但這些藥物仍然可以導(dǎo)致其他嚴(yán)重的和有時致命的副作 用，包括骨髓抑制、癲癇、體位性低血壓、失眠、鎮(zhèn)靜、嗜睡、體重增加，且如果在高劑量給藥， 則可能會再次引起錐體外系副作用。因此，非典型抗精神病藥物，雖然具有改善的臨床特 性，但仍然是不可取的。除了精神病(如精神分裂癥)的陽性和陰性的癥狀，許多精神病患者經(jīng)常也患上 抑郁。盡管典型和非典型的抗精神病藥物都對于治療精神病有效，但抑郁常常被忽視或處 于治療不足。精神病和抑郁的結(jié)合對于其治療帶來特別的挑戰(zhàn)，因為研究顯示高達10%的 精神分裂癥患者結(jié)束自己生命。因此，需要這樣的藥物其用于治療抑郁患者的精神病，和 治療精神病患者的抑郁以及其他障礙諸如睡眠和情緒障礙和患有帕金森病患者，但是相比 常規(guī)的抗精神病、催眠和抗抑郁藥物，沒有顯示或顯示最小的錐體外系和其他副作用。取代的雜環(huán)稠合Y -咔啉已知為用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的5-HT2受體、特別是5-HT2A受體和5-HT2C受體激動劑或拮抗劑。這些化合物在美國專利第6，548, 493、 7，238，690,6, 552，017,6, 713，471、U. S. RE39680 和 U. S. RE39679 號中作為用于治療與 5-HT2A受體調(diào)節(jié)相關(guān)障礙諸如肥胖、焦慮、抑郁、精神病、精神分裂癥、睡眠障礙、性功能障 礙、偏頭痛、與頭痛有關(guān)的病癥、社會恐懼癥和胃腸道障礙諸如胃腸道的蠕動功能紊亂的新 型化合物公開。PCT/US08/03340和美國申請第10/786，935號還公開了制備取代的雜環(huán)稠 合Y-咔啉的方法和這些Y-咔啉作為用于控制和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙諸如成癮行為 和睡眠障礙的5-羥色胺激動劑和拮抗劑的用途。盡管這些參考文獻公開了取代的雜環(huán)稠 合Y -咔啉的獨立地治療與5-羥色胺通路相關(guān)的障礙諸如睡眠障礙、抑郁癥、精神病和與 5_111^受體通路相關(guān)的精神分裂癥，但沒有教導(dǎo)取代的雜環(huán)稠合Y-咔啉類的具體化合物 還表現(xiàn)出對于5-羥色胺重攝取轉(zhuǎn)運蛋白(SERT)和多巴胺D2受體的納摩爾水平的親和力， 因此可用于治療精神病和抑郁性病癥的組合以及精神病或帕金森病患者的睡眠、抑郁和/ 或情緒障礙。除了與精神病和/或抑郁有關(guān)的障礙，這些參考文獻并沒有公開特定取代的雜環(huán) 稠合Y-咔啉以低劑量選擇性地拮抗5-HT2A受體而不會影響或最小影響多巴胺1)2受體的用 途，從而可用于治療睡眠障礙而沒有多巴胺D2通路的副作用或與常規(guī)鎮(zhèn)靜安眠劑(例如， 苯并二氮革類)相關(guān)的其他通路(例如，GABAa受體)的副作用，包括但不限于藥物依賴性 的發(fā)展、肌肉張力減退、乏力、頭痛、視力模糊、眩暈、惡心、嘔吐、上腹部不適、腹瀉、關(guān)節(jié)痛 和胸痛。發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，特定取代的雜環(huán)稠合Y-咔啉類化合物(下文描述為式I化合物)表 現(xiàn)出獨特的藥理特性，其中，它們具有對于5-羥色胺5-HT2A受體的高親和力，和對于多巴 胺受體和5-羥色胺重攝取轉(zhuǎn)運蛋白(SERT)的溫和但是在納摩爾水平的親和力。而且，該 化合物顯示了多巴胺D1和D2受體之間的選擇性。這是新的且意想不到的結(jié)合特性，其給出 了化合物在如下所述的某些適應(yīng)癥和聯(lián)合療法中的特別的有用性。在低劑量下，在動物中，式I的化合物選擇性地拮抗5-HT2A受體，增加快速眼 動(REM)和非快速眼動睡眠。因此，在低劑量下，這些化合物可用于改善睡眠維持性失眠 (sleep maintenance insomnia)和與神經(jīng)精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)障礙有關(guān)的失眠。在臨床試驗中，低劑量(例如，1、5和IOmg)的式I化合物(例如化合物A)劑量 依賴地增加慢波睡眠，這與5-HT2A受體拮抗作用相一致，它們劑量依賴性地減少入睡后醒 來，這與改善睡眠維持一致，它們通過在夜間的早些時候增加慢波睡眠和在深夜、接近早晨 增加第2期睡眠，而使患有失眠的患者增加總睡眠時間并恢復(fù)正常的睡眠結(jié)構(gòu)，它們顯示 沒有清晨反彈性失眠，且不抑制REM睡眠。它們不削弱第二天的認(rèn)知功能。IOmg時WASO的 數(shù)量減少和總睡眠時間增加表明此劑量時適度的D2 (和可能的SERT和D1)占據(jù)有助于睡眠 分布，其優(yōu)于簡單的5-HT2A受體拮抗。多巴胺受體調(diào)節(jié)和SERT抑制改善與失眠共存的精 神病學(xué)癥狀。式I的化合物代表用于治療睡眠維持性失眠和與神經(jīng)精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)疾 病有關(guān)的睡眠障礙以及用于治療睡眠障礙、精神分裂癥和其他神經(jīng)精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)的 適應(yīng)癥的新方法。在高劑量時，當(dāng)5-HT2A受體完全被占據(jù)時，式I的化合物調(diào)節(jié)多巴胺受體蛋白磷 酸化。因此，式I的化合物尤其可以用于治療患有精神病諸如精神分裂癥、帕金森病和/或抑郁的患者。不同于多巴胺受體拮抗劑，式I的化合物使大腦多巴胺的活性正常化，特別是額 葉前皮質(zhì)中的多巴胺活性。此外，式I的化合物還適度結(jié)合SERT。因此，式I的化合物特別 是可以用于治療患有抑郁的患者的精神病。不同于許多常規(guī)的抗精神病藥物，式I的化合 物顯示在脫靶(off-target)相互作用方面相比其他抗精神病藥物有改善的選擇性特性， 諸如與許多副作用相關(guān)的腎上腺素能0-1&、5-羥色胺5-肌2(和組胺!11。因此，式I的化 合物也可以在不能容忍常規(guī)抗精神病藥物的副作用的患者中，用作抗精神病藥物。除了結(jié)合5-HT2A受體和多巴胺D2受體，相比已知的抗抑郁劑，式I的化合物還表 現(xiàn)出對于SERT的納摩爾水平的親和力。因此，式I的化合物可用于治療患有精神病的患者 中的抑郁。因為式I的化合物相比其他非典型抗精神病藥物在與5-HT2A受體和D2受體的親和 力之間具有更大的差別(約60倍)，它們還可以用于減少運動障礙。例如，它們在小鼠模型 中減少L-DOPA誘導(dǎo)的運動障礙行為。不希望受理論限定，假設(shè)這是由于以下而實現(xiàn)的強 的5-HT2A拮抗作用而具有對L-DOPA誘導(dǎo)的運動校正的最小干擾，其由于相對低的D2受體活 性。帕金森病由黑質(zhì)致密部分的多巴胺神經(jīng)元的損失導(dǎo)致。PD的主要運動癥狀由L-DOPA 治療。投射到黑質(zhì)網(wǎng)狀部的背外側(cè)紋狀體中的中型多棘神經(jīng)元(medium spiny neuron)的 活化，導(dǎo)致丘腦皮層神經(jīng)元的去抑制和運動活性增加。這種“直接”紋狀體通路的過度活性 可能參與運動障礙的表現(xiàn)，諸如通常出現(xiàn)在接受多巴胺能藥物如左旋多巴治療的PD患者 中的運動障礙。5-!11^受體局限于紋狀體中型多棘神經(jīng)元。因此，相信式I的化合物通過 阻斷5-HT2A受體阻斷運動障礙。因此，本發(fā)明提供的方法如下用于治療涉及5-羥色胺5-HT2A、多巴胺D2和/或5-羥色胺重攝取轉(zhuǎn)運蛋白(SERT) 通路的一種或多種障礙的方法(方法I)，其包括向有需要的患者施用選擇性阻斷5-HT2A受 體的劑量的游離或可藥用鹽的形式的式I的化合物
權(quán)利要求
1.用于治療涉及5-羥色胺5-HT2A、多巴胺1)2和/或5-羥色胺重攝取轉(zhuǎn)運蛋白(SERT) 通路的一種或多種障礙的方法，其包括向有需要的患者施用選擇性阻斷5-HT2A的劑量的游 離或可藥用鹽的形式的式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，所述式I的化合物選自
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中的任一項的方法，其中，所述一種或多種障礙是精神病。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項的方法，其中，所述一種或多種障礙是精神分裂癥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項的方法，其中，所述患者是患有抑郁的患者。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項的方法，其中，所述患者不能耐受常規(guī)抗精神病藥的 副作用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中，所述抗精神病藥選自氟哌啶醇、阿立哌唑、氯氮平、奧 氮平、喹硫平、利培酮和齊拉西酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-2中的任一項的方法，其中，所述一種或多種障礙是抑郁，且所述患 者是患有精神病和帕金森病的患者。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-2中的任一項的方法，其中，所述一種或多種障礙是睡眠障礙，且所 述患者患有抑郁。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-2中的任一項的方法，其中，所述一種或多種障礙是睡眠障礙，且 所述患者患有精神病。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-2中的任一項的方法，其中，所述一種或多種障礙是睡眠障礙，且 所述患者患有帕金森病。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-2中的任一項的方法，其中，所述一種或多種障礙是睡眠障礙，且 所述患者患有抑郁和精神病或帕金森病。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中的任一項的方法，其中，至少一種所述障礙是運動障礙。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中，所述障礙是患有帕金森病的患者中的左旋多巴誘 導(dǎo)的運動障礙。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中的任一項的方法，其還包括一種或多種游離或可藥用鹽的形 式的選自以下的治療劑調(diào)節(jié)GABA活性(例如，增強活性，并促進GABA傳輸)的化合物、 GABA-B激動劑、5-HT調(diào)節(jié)劑(例如，5_HT 1 a激動劑、5-HI^a拮抗劑、5-HI^a反向激動劑， 等)、褪黑激素激動劑、離子通道調(diào)節(jié)劑(如阻滯劑)、5_羥色胺-2拮抗劑/重攝取抑制劑 (SARI)、食欲肽受體拮抗劑、H3激動劑、去甲腎上腺素能拮抗劑、甘丙肽激動劑、CRH拮抗 劑、人生長激素、生長激素激動劑、雌激素、雌激素激動劑、神經(jīng)激肽-1藥物、抗抑郁劑、抗 精神病藥物例如非典型的抗精神病藥物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中的任一項的方法，其還包括一種或多種游離或可藥用鹽的 形式的選自以下的治療劑莫達非尼、阿莫非尼、多塞平、阿普唑侖、溴西泮、氯巴占、氯硝 西泮、氯氮革、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、硝西泮、奧沙西泮、替馬西 泮、三唑侖、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎來普隆、唑吡坦、加波沙朵、氨己烯酸、噻 加賓、EVT 201 (Evotec !Pharmaceuticals)、艾司唑侖、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色 林(Sanofi-Aventis，法國)、普凡色林、MDL100907 (Sanofi-Aventis，法國)、HY10275(Eli Lilly)、APD125 (Arena Pharmaceuticals, ^jftM CA)、AVE8488 (Sanofi-Aventis,法 國)、瑞匹諾坦、沙立佐坦、伊他匹隆、丁螺環(huán)酮、MN-305(MediCiNOVa，圣地亞哥，CA)、褪 黑激素、雷美替胺(ROZEREM , Takeda Pharmaceuticals,日本)、VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals,馬里蘭州羅克維爾)、PD_6735(II期，Discovery公司)、阿戈美拉汀、 拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林、食欲肽、1，3-二芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline, 英國)、GW649868 (GlaxoSmithKline)、苯甲酰胺衍生物、Org 50081 (Organon-荷蘭)、利坦 色林、奈法唑酮、krzone、曲唑酮、卡索匹坦(GlaxoSmithKline)、阿米替林、阿莫沙平、安 非他酮、西酞普蘭、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普侖、氟西汀、氟伏沙明、丙 米嗪、異卡波胼、馬普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕羅西汀、硫酸苯乙胼、普羅替林、 舍曲林、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奮乃靜、 洛沙平、美索達嗪、嗎茚酮、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利達嗪、替沃噻噸、三氟拉 嗪、氯氮平、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮和帕潘立酮。
17.包含權(quán)利要求1-16中的任一項的方法中所述的游離或可藥用鹽的形式的式I的化 合物和與其混合的用于權(quán)利要求1-16中的任一項的方法中的可藥用稀釋劑或載體的藥物 組 合物。
18.用于治療一種或多種睡眠障礙的方法，其包括向有需要的患者施用游離或可藥用 鹽的形式的式I的化合物其中，X 為 0、-NH 或-N(CH3)；且 Y 為-0-或-C (0)-。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中，所述式I的化合物選自
20.根據(jù)權(quán)利要求18-19中的任一項的方法，其中，所述睡眠障礙是睡眠維持性失眠。
21.根據(jù)權(quán)利要求18-20中的任一項的方法，其還包括一種或多種游離或可藥用鹽的 形式的選自以下的治療劑調(diào)節(jié)GABA活性(例如，增強活性，并促進GABA傳輸)的化合物、 GABA-B激動劑、5-HT調(diào)節(jié)劑(例如，5_HT 1 a激動劑、5-HI^a拮抗劑、5-HI^a反向激動劑， 等)、褪黑激素激動劑、離子通道調(diào)節(jié)劑(如阻滯劑)、5_羥色胺-2拮抗劑/重攝取抑制劑 (SARI)、食欲肽受體拮抗劑、H3激動劑、去甲腎上腺素能拮抗劑、甘丙肽激動劑、CRH拮抗 劑、人生長激素、生長激素激動劑、雌激素、雌激素激動劑、神經(jīng)激肽-1藥物、抗抑郁劑、抗 精神病藥物例如非典型的抗精神病藥物。
22.根據(jù)權(quán)利要求18-21中的任一項的方法，其還包括一種或多種游離或可藥用鹽的 形式的選自以下的治療劑莫達非尼、阿莫非尼、多塞平、阿普唑侖、溴西泮、氯巴占、氯硝 西泮、氯氮罩、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、硝西泮、奧沙西泮、替馬西 泮、三唑侖、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎來普隆、唑吡坦、加波沙朵、氨己烯酸、噻 加賓、EVT 201 (Evotec !Pharmaceuticals)、艾司唑侖、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色 林(Sanofi-Aventis，法國)、普凡色林、MDL100907 (Sanofi-Aventis，法國)、HY10275(Eli Lilly)、APD125 (Arena Pharmaceuticals, ^jftM CA)、AVE8488 (Sanofi-Aventis,法 國)、瑞匹諾坦、沙立佐坦、伊他匹隆、丁螺環(huán)酮、MN-305(MediCiNOVa，圣地亞哥，CA)、褪
23.根據(jù)權(quán)利要求18-22中的任一項的方法，其中，所述式I的化合物的有效量為 0.5-10mgo
24.根據(jù)權(quán)利要求18-22中的任一項的方法，其中，所述式I的化合物的有效量為 2. 5_5mg0
25.根據(jù)權(quán)利要求18-22中的任一項的方法，其中，所述式I的化合物的有效量為小于5mg。
26.根據(jù)權(quán)利要求18-22中的任一項的方法，其中，所述式I的化合物的有效量為小于 2. 5mg0
27.根據(jù)權(quán)利要求18-26中的任一項的方法，其中，所述睡眠障礙是患有抑郁的患者的 失眠。
28.用于權(quán)利要求18-27中的任一項的方法的包含游離或可藥用鹽的形式的式I的化 合物和與其混合的可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
29.包含與可藥用稀釋劑或載體組合或聯(lián)合的IOmg或更少的游離或可藥用鹽的形式 的式I的化合物的口服單位劑量形式的藥物組合物，
30.根據(jù)權(quán)利要求四的藥物組合物，其中，所述口服單位劑量形式是片劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的藥物組合物，其中，所述口服單位劑量形式是膠囊劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求四-31中的任一項的藥物組合物，其中，所述式I的化合物的量為5mg。
33.根據(jù)權(quán)利要求四-31中的任一項的藥物組合物，其中，所述式I的化合物的量為 2. 5mg0
34.根據(jù)權(quán)利要求四-33中的任一項的藥物組合物，其中，所述式I的化合物為
35.根據(jù)權(quán)利要求34的藥物組合物，其中，所述式I的化合物為甲苯磺酸鹽的形式。
36.式I的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療權(quán)利要求1-16中的任一項 的方法中所述的涉及5-羥色胺5-HT2A、多巴胺D2和/或5-羥色胺重攝取轉(zhuǎn)運蛋白(SERT) 通路的一種或多種障礙。
37.式I的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療權(quán)利要求18-27中的任一項 的方法中所述的一種或多種睡眠障礙。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-16中的任一項的方法，其還包括一種或多種選自以下的治療劑 L-多巴，co-careldopa, Duodopa，恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴的復(fù)方制劑，鹽酸金剛烷 胺糖漿，苯扎托品，比哌立登，溴隱亭，恩他卡朋，培高利特，普拉克索，丙環(huán)定，羅匹尼羅，司 來吉蘭和托卡朋。
39.根據(jù)權(quán)利要求18-37中的任一項的方法，其還包括一種或多種選自以下的治療劑 L-多巴，co-careldopa，Duodopa,恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴的復(fù)方制劑，鹽酸金剛烷 胺糖漿，苯扎托品，比哌立登，溴隱亭，恩他卡朋，培高利特，普拉克索，丙環(huán)定，羅匹尼羅，司 來吉蘭和托卡朋。
全文摘要
本發(fā)明涉及特定取代的雜環(huán)稠合γ-咔啉作為藥物和包含所述化合物的藥物組合物用于治療涉及5-HT2A、SERT和/或多巴胺D2通路的一種或多種障礙的用途。此外，該化合物可以聯(lián)合其他治療劑用于治療一種或多種睡眠障礙、抑郁、精神病、運動障礙和/或帕金森病或任何組合。
文檔編號A01N43/42GK102105059SQ200980128888
公開日2011年6月22日 申請日期2009年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月27日
發(fā)明者A·A·芬博格, L·P·文諾格勒, S·梅特斯 申請人:細(xì)胞內(nèi)治療公司