理解為本發(fā)明借助于在先發(fā)明而不享有優(yōu)先的資格。
[0076] 術(shù)語定義
[0077] W下術(shù)語用于本發(fā)明全文。
[0078] 術(shù)語"式（I)化合物"是指化學(xué)名為N-[4,6-二氨基-2-[l-[(2-氣苯基）甲基]-1H- 化挫并[3，4-B]化晚-3-基]-5-喀晚基]-N-甲基氨基甲酸甲醋的化合物。
[0079] 術(shù)語"晶型"是指固體化合物尤其是各種離子、原子或分子組成的存在狀態(tài)，對(duì)稱 的性能和化合物晶格中的分子的獨(dú)特有序排列。
[0080] 術(shù)語"無定形"是指化合物的粒子(離子、原子或分子)在Ξ維空間呈無序排列。
[0081] 本發(fā)明中的X-射線粉末衍射圖使用的"基本上如圖所示"是指X-射線粉末衍射圖 中至少50%，或至少60 %，或至少70%，或至少80 %，或至少90%，或至少95 %，或至少99% 的峰出現(xiàn)在其圖中。
[0082] 術(shù)語"相對(duì)強(qiáng)度"是指X-射線粉末衍射圖的所有衍射峰中第一強(qiáng)峰的強(qiáng)度為100% 時(shí)，其它峰的強(qiáng)度與第一強(qiáng)峰的強(qiáng)度的比值。
[0083] 術(shù)語"良溶劑"是指式（I)化合物在其中的溶解度大于Ig/L，或大于2g/L，或大于 3g/L，或大于4g/L，或大于5g/L，或大于6g/L，或大于7g/L，或大于8g/L，或大于9g/L，或大于 lOg/L，或大于15g/L，或大于20g/L，或大于30g/L，或大于40g/L，或大于50g/L，或大于60g/ L，或大于70g/L，或大于80g/L，或大于lOOg/L的溶劑。在一些實(shí)施例中，式(I)化合物在良溶 劑中的溶解度大于在反溶劑中的溶解度。在某些實(shí)施例中，式(I)化合物在良溶劑和反溶劑 中的溶解度差異為基于良溶劑的約10% ,20% ,30% ,40% ,50% ,60% ,70% ,80%或者 90%。在一些實(shí)施例中，良溶劑中的溶解度比反溶劑高約10% ,20% ,30% ,40% ,50%， 60% ,70% ,80%或者90%。
[0084] 術(shù)語"反溶劑"是指能促進(jìn)溶液達(dá)到過度飽和狀態(tài)和/或結(jié)晶的溶劑。在一些實(shí)施 例中，式（I)化合物在其中的的溶解度小于0.001 g/L，或小于0.01 g/L，或小于0.1 g/L，或小 于0.2g/L，或小于0.3g/L，或小于0.4g/L，或小于0.5g/L，或小于0.6g/L，或小于0.8g/L，或 小于Ig/L，或小于2g/L，或小于3g/L，或小于4g/L，或小于5g/L，或小于6g/L，或小于7g/L，或 小于8g/L，或小于9g/L，或小于lOg/L。
[00化]術(shù)語"室溫"是指溫度為大約18°C至大約35°C，或大約20°C至大約24°C或大約22 Γ。
[0086] 術(shù)語"過夜"是指時(shí)長從大約化至大約2地，或者從大約化至大約12h。
[0087] 當(dāng)指圖譜和/或圖中數(shù)據(jù)的術(shù)語"峰"是指本領(lǐng)域的技術(shù)人員不會(huì)歸屬于背景噪音 的一個(gè)特征。
[0088] 本發(fā)明中的數(shù)字均為近似值，無論有否使用"大約"或"約"等字眼。數(shù)字的數(shù)值有 可能會(huì)出現(xiàn)1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差異。
[0089] 本發(fā)明中，度η是基于X-射線粉末衍射圖2Θ的單位。
[0090] 2Θ和/或X-射線粉末衍射圖（XRPD)的衍射峰值可W顯示因?yàn)閮x器、樣品等原因造 成的誤差，尤其是誤差范圍在約±0.3,或者約±0.2,或者約±0.1單位的，例如，"一個(gè)X-射 線粉末衍射圖大約在25.44位置有一個(gè)峰"的意思是運(yùn)個(gè)峰的位置為25.44±0.2。
[0091] 差示掃描量熱圖（DSC)的位置和吸熱峰可W顯示因?yàn)閮x器、樣品等原因造成的誤 差，測量誤差小于等于5°c，或者小于等于4°c，或者小于等于:rc，或者小于等于2°C，因此， 位置和吸熱峰的值并不是絕對(duì)的。
【具體實(shí)施方式】
[0092] 本發(fā)明的實(shí)施例公開式（I)化合物的新晶型和無定形，雖然本發(fā)明公開了多個(gè)實(shí) 施例，但是根據(jù)所屬領(lǐng)域的技術(shù)公知，在本發(fā)明范圍內(nèi)做適度修改，包括等同替換W達(dá)到 實(shí)質(zhì)上相同效果，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被 視為包括在本發(fā)明內(nèi)。數(shù)值的范圍包括在限定的范圍內(nèi)。此外，給出數(shù)值的范圍是為了說明 除了已列舉的某些單個(gè)值，其他不在列舉中的值也包括在此范圍內(nèi)。
[0093 ]實(shí)施例1:式(I)化合物無定形的制備
[0094]將式（I)化合物(2g)和二氯甲燒(500mL)加入燒瓶中，加熱至回流然后攬拌直至固 體完全溶解形成澄清溶液，將溶液移至腳CHI Mini Spray化yer(B-290)機(jī)子中噴霧干燥， 設(shè)置參數(shù)如下：進(jìn)風(fēng)溫度約l〇〇°C，出風(fēng)溫度約60°C，進(jìn)氣流量100%，累的加料速率30% W 形成顆粒。收集顆粒，用PANalytical Empyrean衍射儀檢測得到該顆粒的XRPD圖，如附圖9 所示。
[00M]本發(fā)明使用的術(shù)語"進(jìn)風(fēng)溫度"是指溶液剛進(jìn)入噴霧干燥機(jī)的溫度，"出風(fēng)溫度"是 指從噴霧干燥機(jī)出來的氣體的溫度。
[0096] 根據(jù)儀器狀況、氣體或者其他的實(shí)驗(yàn)參數(shù)，必要時(shí)可調(diào)整進(jìn)風(fēng)溫度和出風(fēng)溫度，例 如，出風(fēng)溫度由一些參數(shù)決定，例如抽氣速度、空氣濕度、進(jìn)風(fēng)溫度、噴霧氣流、流入或集中 的比率，因此，出風(fēng)溫度是由對(duì)本領(lǐng)域熟練的人員通過調(diào)節(jié)該參數(shù)來決定的。
[0097] 實(shí)施例2-15:式（I)化合物晶型I的制備 [009引實(shí)施例2
[0099] 將式（I)化合物(0.2g)，（由實(shí)施例1制備)和甲醇(21mL)加入燒瓶中，加熱至回流， 攬拌直至固體完全溶解形成澄清溶液，溶液緩慢冷卻至室溫，密封攬拌約2天至形成結(jié)晶， 過濾結(jié)晶并用甲醇洗涂，然后在大約40°C下真空干燥約化，干燥樣品的X-射線粉末衍射圖 中大約在2目為25.47,17.69,27.23,8.99,6.68,14.24,20.2巧P19.67度處有峰，XRPD如圖 1 所示。
[0100] 實(shí)施例3
[0101] 將式（I)化合物(0.2g)和乙醇（37.8mL)加入燒瓶中，加熱至80°C然后攬拌直至固 體完全溶解形成澄清溶液，溶液緩慢冷卻至室溫然后真空條件下濃縮至5mL，室溫下攬拌約 1.化至形成結(jié)晶，過濾結(jié)晶并用乙醇洗涂，然后在大約30°C下真空干燥過夜至得到黃色固 體，經(jīng)XRTO檢測結(jié)果顯示干燥樣品為晶型I。
[0102] 實(shí)施例4
[0103] 將式（I)化合物(〇.2g)和甲醇（22mL)加入燒瓶中，加熱至65°C然后攬拌直至固體 完全溶解形成澄清溶液，溶液冷卻至室溫，攬拌、自然揮發(fā)至剩余15mL，然后室溫下密封攬 拌約化至形成結(jié)晶，過濾結(jié)晶并用甲醇洗涂，然后在大約30°C下真空干燥過夜至得到固 體，經(jīng)XRTO檢測結(jié)果顯示干燥樣品為晶型I。
[0104] 實(shí)施例5
[0105] 將式（I)化合物(〇.2g)和丙酬(48mL)加入燒瓶中，加熱至56°C然后攬拌直至固體 完全溶解形成澄清溶液，溶液冷卻至室溫，攬拌、自然揮發(fā)至剩余15mL，然后室溫下密封攬 拌約2天至形成結(jié)晶，過濾結(jié)晶，然后在大約40°C下真空干燥過夜至得到固體，經(jīng)XWD檢測 結(jié)果顯示干燥樣品為晶型I。
[0106] 實(shí)施例6
[0107] 將式（I)化合物(0.2g)和THF(18血)加入燒瓶中，加熱至66°C然后攬拌直至固體完 全溶解形成澄清溶液，溶液冷卻至室溫，攬拌、自然揮發(fā)至剩余3mL，然后室溫下密封攬拌約 1天至形成結(jié)晶，過濾結(jié)晶并用THF洗涂，然后在大約30°C下真空干燥過夜至得到固體，經(jīng) XRTO檢測結(jié)果顯示干燥樣品為晶型I。
[010引實(shí)施例7
[0109] 將式（I)化合物(〇.2g)和DCM(60血)加入燒瓶中，加熱至44°C然后攬拌直至固體完 全溶解形成澄清溶液，溶液冷卻至室溫，攬拌、自然揮發(fā)至剩余20mL，然后室溫下密封攬拌 約3天至形成結(jié)晶，過濾結(jié)晶并用DCM洗涂，然后在大約40°C下真空干燥約化至得到固體，經(jīng) XRTO檢測結(jié)果顯示干燥樣品為晶型I。
[0110] 實(shí)施例8
[0111] 將式（I)化合物(〇.2g)和1,4-二氧六環(huán)(7mL)加入燒瓶中，加熱至lore然后攬拌 直至固體完全溶解形成澄清溶液，溶液冷卻至室溫，攬拌、自然揮發(fā)至剩余5mL，然后室溫下 密封攬拌約3天至形成結(jié)晶，過濾結(jié)晶并用1,4-二氧六環(huán)洗涂，然后在大約4(TC下真空干燥 約化至得到固體，經(jīng)XRPD檢測結(jié)果顯示干燥樣品為晶型I。
[0112] 實(shí)施例9
[011 ：3 ]將式（I)化合物(0.2g)和乙二醇（15血)加入燒瓶中，加熱至140 °C然后攬拌直至固 體完全溶解形成澄清溶液，溶液冷卻至室溫，攬拌、自然揮發(fā)至剩余12mL，然后室溫下密封 攬拌約3天至形成結(jié)晶，過濾結(jié)晶并用乙二醇洗涂，然后在大約40°C下真空干燥約化至得到 固體，經(jīng)XRTO檢測結(jié)果顯示干燥樣品為晶型I。
[0114] 實(shí)施例10
[0115] 將式（I)化合物(0.2g)和DMF(lmL)加入燒瓶中，加熱至70°C然后攬拌直至固體完 全溶解形成澄清溶液，往溶液中加入乙酸乙醋，所得溶液緩慢冷卻至室溫，然后攬拌化至形 成結(jié)晶，過濾結(jié)晶并用乙酸乙醋洗涂，然后在大約40°C下真空干燥過夜至得到固體，經(jīng)XRPD 檢測結(jié)果顯示干燥樣品為晶型I。
[0116] 實(shí)施例11
[0117] 將式（I)化合物(0.2g)和乙締 DMF( 1. OmL)加入燒瓶中，加熱至70°C然后攬拌直至 固體完全溶解形成澄清溶液，將5mL水逐滴加入溶液中，所得溶液緩慢冷卻至室溫，然后攬 拌化至形成結(jié)晶，過濾結(jié)晶并用乙酸乙醋洗涂，然后在大約4(TC下真空干燥過夜至得到固 體，經(jīng)XRTO檢測結(jié)果顯示干燥樣品為晶型I。
[011引實(shí)施例12
[0119] 將式（I)化合物(0.2g)和乙締 NMP(1.4mL)加入燒瓶中，加熱至70°C然后攬拌直至 固體完全溶解形成澄清溶液，將5mL水逐滴加入溶液中，所得混合液緩慢冷卻至室溫，然后 攬拌化至形成結(jié)晶，過濾結(jié)晶并用水洗涂，然后在大約40°C下真空干燥過夜至得到固體，經(jīng) XRTO檢測結(jié)果顯示干燥樣品為晶型I。