工業(yè)上適用的用于制備高純度阿地溴銨的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種有效且工業(yè)上適用的用于制備式I的阿地漠錠的方法。所述新方 法的重點(diǎn)是所述方法在工業(yè)規(guī)模合成中的適用性。另外，所述新開發(fā)的方法消除了雜質(zhì)的 形成，從而制備具有高純度的API，W符合藥物生產(chǎn)中對(duì)于純度的高要求。
[0002]
[0003] 阿地漠錠
【背景技術(shù)】
[0004] 結(jié)構(gòu)I的阿地漠錠是(3R)-3-{[徑基(二-2-嚷吩基）乙酷基]氧基苯氧基丙 基）-1-氮雜鐵雙環(huán)[2.2.2]乙酸醋漠化物的名稱。阿地漠錠首先由Almirall描述于文獻(xiàn) W00104118中，它是膽堿能受體的選擇性括抗劑，對(duì)M3受體具有長(zhǎng)期效果。它具有顯著的支 氣管擴(kuò)張效果。它被用于治療慢性阻塞性肺病(C0PD)。通過(guò)吸入裝置施用的粉末形式的活 性物質(zhì)的治療劑量較低(400yg)。阿地漠錠是嚷托漠錠的有希望的繼任者，因?yàn)樗哂邢嗤?的支氣管擴(kuò)張效果并且表現(xiàn)出較少的副作用1。
[0005] 描述于文獻(xiàn)W00104118中的阿地漠錠的合成在形式上包括兩個(gè)步驟:制備結(jié)構(gòu)V的 2,2-二嚷吩基乙醇酸的（3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基醋（下文稱為奎寧環(huán)基醋），隨后 在過(guò)量的3-苯氧基丙基漠存在下使加合物V季錠化。
[0006] 根據(jù)文獻(xiàn)W00104118的用于制備奎寧環(huán)基醋V的方法在方案1中示出。方案1從氧代 嚷吩-2-基乙酸開始，通過(guò)與草酷氯反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為酷氯，隨后用R-(-)-3-奎寧環(huán)醇{(β?ο? ι-氮雜雙環(huán) [2.2.2] 辛-3-醇} 取代 ，從而產(chǎn)生加合物 IV。使所述加合物 IV 進(jìn)一步與 2-嚷吩基 漠化儀在THF中反應(yīng)。奎寧環(huán)基醋V的運(yùn)種藥用兩步制備的總收率僅為25%。
[0007] 方案 1
[000引
[0009] 在溶劑乙臘和氯仿的混合物中在高過(guò)量的烷基化劑(5當(dāng)量的3-苯氧基丙基漠)存 在下進(jìn)行奎寧環(huán)基醋V的烷基化(方案2)。將反應(yīng)混合物在23°C下在惰性氣氛中攬拌72小 時(shí)。運(yùn)個(gè)時(shí)期結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將蒸發(fā)產(chǎn)物懸浮于乙酸中，過(guò)濾，用乙酸 洗涂，從而W90%的收率提供烙點(diǎn)為227°C的產(chǎn)物阿地漠錠。未提到關(guān)于W運(yùn)種方式制備的 阿地漠錠的結(jié)晶形式的信息。
[0010] 方案 2
[0011]
[0012] 最后一步后來(lái)作了改進(jìn)，并描述于方法專利EP2044067中，其中選擇酬或環(huán)酸而不 是氯仿和乙臘的混合物作為溶劑。所述反應(yīng)同樣用較低過(guò)量的烷基化劑（1.1-1.5當(dāng)量)進(jìn) 行，但在升高的溫度(溶劑的沸點(diǎn)）下進(jìn)行。在一些情況(丙酬、THF、二嗯燒)下，運(yùn)些變化使 得潛在遺傳毒性雜質(zhì)減少（當(dāng)再現(xiàn)基礎(chǔ)文獻(xiàn)W00104118的方法時(shí)，最終API中的3-苯氧基丙 基漠的量為117ppm，相比之下，當(dāng)使用方法專利EP2044067的條件時(shí)為60ppm)。
[0013] 專利申請(qǐng)W02004096800描述了一種不同的用于制備奎寧環(huán)基醋V的程序(方案3)。 它包括W下步驟:在甲苯中在作為堿的化學(xué)計(jì)量的量的鋼存在下，使式VI的2,2-二嚷吩基 乙醇酸甲醋與式ΠΙ的R-(-)-3-奎寧環(huán)醇進(jìn)行醋交換。將反應(yīng)混合物在惰性氣氣氣氛中在 85°C下攬拌4小時(shí)，并通過(guò)蒸饋系統(tǒng)地移除溶劑。將粗蒸發(fā)產(chǎn)物溶解在DCM(二氯甲燒）中，并 用碳酸氨鋼溶液洗涂，將有機(jī)相在干燥后濃縮，并將所得的褐色油狀物用乙臘研磨。沒(méi)有給 出運(yùn)種方法的收率;另外，使用金屬鋼作為堿，使用氯化溶劑用于萃取W及使用研磨作為最 終的純化方法對(duì)于工業(yè)規(guī)模的合成而言并不是合適的解決方案。
[0014] 方案 3
[0015]
[0016] 另外，在J.Med. Chem. 2009，52，5076-5092中，公布了使式VI的2，2-二嚷吩基乙醇 酸甲醋與式III的R-(-)-3-奎寧環(huán)醇進(jìn)行醋交換的方法，其中選擇亞化學(xué)計(jì)量的量的氨化 鋼(在礦物油中的60%懸浮液)作為堿(方案4)。所述反應(yīng)在甲苯中在沸騰下在通過(guò)共沸蒸 饋并行移除溶劑并補(bǔ)充新鮮甲苯的情況下進(jìn)行1.5小時(shí)。然后，接著進(jìn)行酸堿萃取和從二異 丙酸最終結(jié)晶?？鼘幁h(huán)基醋V的所述制備方法的收率是50 %。隨后的烷基化根據(jù)文獻(xiàn) W00104118的方法進(jìn)行。類似的制備奎寧環(huán)基醋V的方法還描述于專利申請(qǐng)W02009139710 中。
[0017] 方案 4 [001 引
[0019] 專利申請(qǐng)EP2130830描述了 2,2-二嚷吩基乙醇酸乙醋與式111的3-(-)-3-奎寧環(huán) 醇在作為堿的過(guò)量乙醇鋼（1.2當(dāng)量)存在下W小規(guī)模(0.6mmol)進(jìn)行醋交換。如該申請(qǐng)中所 說(shuō)明的，乙醇鋼必須是在即將進(jìn)行反應(yīng)本身之前剛剛制備的。所述反應(yīng)在無(wú)水甲苯中在惰 性氣氣氣氛中進(jìn)行。反應(yīng)溫度開始為70°C，并逐漸升高到最高115°C的內(nèi)部溫度。隨后，將反 應(yīng)混合物冷卻，用有機(jī)溶劑稀釋，用水洗涂，然后用1N甲橫酸溶液洗涂。然后，將水相在0°C 下使用碳酸鐘飽和溶液堿化并用乙酸乙醋萃取。將有機(jī)層再次用水和鹽水洗涂，干燥并在 減壓下濃縮，W60%的收率得到未知純度的粗產(chǎn)物。
[0020] 上文提到的關(guān)于制備中間體奎寧環(huán)基醋V和最終API的方法的報(bào)道表明，運(yùn)些方法 難W在工業(yè)規(guī)模的合成中應(yīng)用。所述醋交換使用危險(xiǎn)的、自燃的且高度吸濕性的強(qiáng)堿(鋼、 氨化鋼、乙醇鋼），大多W化學(xué)計(jì)量的量使用。反過(guò)來(lái)，除方法專利EP2044067W外，對(duì)于奎寧 環(huán)基醋V的烷基化，均不方便地使用高過(guò)量的烷基化劑、長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間或氯化溶劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 本發(fā)明設(shè)及一種有效且工業(yè)上適用的用于制備式I的阿地漠錠的方法，所述方法 包括W下步驟：
[0022] a)通過(guò)在選自空間支鏈C3到巧醇鹽的堿金屬鹽的組的空間位阻堿存在下在惰性 溶劑中式VI的二(2-嚷吩基）乙醇酸甲醋與式ΙΠ 的R-(-)-3-奎寧環(huán)醇的醋交換來(lái)制備高純 度的式V的奎寧環(huán)基醋；
[0023]
[0024] b)分離所述式V的奎寧環(huán)基醋；
[0025] C)在合適的溶劑中用3-苯氧基丙基漠來(lái)季錠化(烷基化)所述式V的奎寧環(huán)基醋， 產(chǎn)生高純度的阿地漠錠。
[0026] 阿地漠錠I的新合成方法在下文方案5中示出。
[0027] 方案 5 [002引
[0029]廣泛的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)出乎意料地表明，對(duì)于醋交換反應(yīng)最合適的堿是空間位阻堿。不 同于現(xiàn)有技術(shù)中使用的其它堿(化、化H、化OEt)，運(yùn)些空間位阻堿特別是由于消除了副產(chǎn)物 和雜質(zhì)的形成而存在優(yōu)點(diǎn)，其中副產(chǎn)物和雜質(zhì)與使用強(qiáng)堿的必然性有關(guān)。伴隨使用空間非 位阻強(qiáng)堿的一種副產(chǎn)物是通過(guò)二（2-嚷吩基）乙醇酸甲醋VI的水解生成的二（2-嚷吩基）乙 醇酸VII。
[0030]
[0031] 二(2-嚷吩基）乙醇酸VII隨后在強(qiáng)堿性條件下在通過(guò)醇III的醋化中是非反應(yīng)性 的伴侶（partner)。
[0032] 適于醋交換反應(yīng)的溶劑包括甲苯、二甲苯、THF、MeTHF和環(huán)戊基甲基酸。在一個(gè)優(yōu) 選實(shí)施方案中，使用2-甲基四氨巧喃(MeTHF)作為用于醋交換的溶劑。最佳反應(yīng)溫度為80°C (反應(yīng)混合物的溫度為70°C )，空間位阻堿作為35°C下的在MeTHF中的2M溶液進(jìn)料。反應(yīng)的副 產(chǎn)物（甲醇）同時(shí)通過(guò)在大氣壓或減壓(50k化到30kPa)下共沸蒸饋從反應(yīng)混合物移除。對(duì)于 反應(yīng)的處理，選擇酸堿萃取。反應(yīng)時(shí)間結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻并與2M HC1水溶液混合。 為更好地分離，將反應(yīng)混合物用乙酸乙醋稀釋。將水相用2M Na2〇)3水溶液堿化，并將奎寧環(huán) 基醋V用二氯甲燒萃取。蒸發(fā)溶劑后，將粗產(chǎn)物從乙臘重結(jié)晶。
[0033] 作為合適的空間位阻堿，特別對(duì)叔下醇鋼和叔下醇鐘進(jìn)行了研究，它們?cè)谟袡C(jī)溶 劑（例如THF、MeTHF、環(huán)戊基甲基酸）中相對(duì)充分溶解，可商購(gòu)（同樣作為溶液：叔下醇鹽在 THF中的1M或2M溶液），并且也由于良好的物理和化學(xué)性質(zhì)而是技術(shù)上可接受的。
[0034] 表1總結(jié)了使用叔下醇鋼和叔下醇鐘作為空間位阻堿(方案6)的醋交換優(yōu)化的結(jié) 果。
[0035] 方案 6
[0036]
[0037] 表 1
[00；3 引
[0039] 適于產(chǎn)物(奎寧環(huán)基醋V)的最終萃取的溶劑特別包括二氯甲燒、氯仿、MeTHF、環(huán)戊 基甲基酸、乙酸乙醋或乙酸異丙醋。實(shí)驗(yàn)1和2(表1)描述使用化學(xué)計(jì)量的量的叔下醇鋼和叔 下醇鐘，在運(yùn)兩種情況下反應(yīng)的收率均為53%，但在使用叔下醇鋼時(shí)，所分離的粗產(chǎn)物的純 度更高。然后，將重點(diǎn)放在通過(guò)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的可能性上(實(shí)驗(yàn)3和4)，其中 延長(zhǎng)一個(gè)小時(shí)僅實(shí)現(xiàn)略微較好的收率。然而，令人驚訝的是，粗產(chǎn)物的純度較低。GCMS(氣相 色譜)分析W及后續(xù)的獨(dú)立合成鑒定了特征性雜質(zhì)，除了期望的產(chǎn)物VW外，在混合物中還 觀察到所述雜質(zhì)的形成。鑒定的雜質(zhì)是式VIII的（3R)-3-{[徑基(二-2-嚷吩基）乙酷基]氧 基}-1-(氯甲基)-1-氮雜鐵雙環(huán)[2.2.2]乙酸醋氯化物，
[0040]
[0041] 它是奎寧環(huán)基醋V被二氯甲燒進(jìn)行N-烷基化的產(chǎn)物(文獻(xiàn)中的胺被二氯甲燒進(jìn)行 N-烷基化的先例:J. 0巧.Chem. 1987，52，9，1857-1859)。其中反應(yīng)混合物與二氯甲燒接觸的 唯一情況是最終萃取。運(yùn)意味著，甚至當(dāng)溶液僅僅在室溫下靜置一段時(shí)間時(shí)，奎寧環(huán)基醋V 也非常容易與二氯甲燒發(fā)生反應(yīng)。
[0042] 因此，對(duì)