利用羰基化反應(yīng)一鍋法合成類trpa1調(diào)節(jié)劑前體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥、細(xì)胞生物學(xué)等技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到利用羰基化反應(yīng)一鍋法合 成類TRPAl調(diào)節(jié)劑前體的新合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] TRPAl(transientreceptorpotentialAl)，又稱ANKTMl，是一種瞬間受體電位 離子通道，激活后引起鈣離子通透入細(xì)胞內(nèi)。瞬時受體電位離子通道（Transientreceptor potentialionchannels，am,s)是近年來發(fā)現(xiàn)存在于細(xì)胞膜或胞內(nèi)細(xì)胞器膜上的非選擇 性陽離子通道。其中TRPAl亞型被認(rèn)為介導(dǎo)生物對外界低溫、刺激性化學(xué)物質(zhì)和機(jī)械刺激 的感受，TRPAl還參與炎癥性和神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制。最新研宄表明TRPAl的受體 是咳嗽的"開關(guān)"。這一受體位于肺部表面的神經(jīng)末梢上，如果有刺激物隨空氣進(jìn)入肺部，遇 到這一受體就會將其激活，從而引起一系列反應(yīng)，使人咳嗽。
[0003]TRPAl首先被定義為一種感受傷害性低溫刺激的TRP族離子通道，該通道能被低 于17°C的低溫刺激激活，因此將TRPAl定義為一種低溫感受器。除了低溫刺激，TRPAl還 能被多種外源性刺激物質(zhì)激活，比如異硫氰酸烯丙酯（芥子油的主要成分）、肉桂醛（肉桂 油的主要成分）、大蒜素（大蒜提取物）、丙烯醛（催淚氣體的主要成分）以及福爾馬林等。 在組織損傷、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激中釋放的一些內(nèi)源性物質(zhì)，經(jīng)研宄發(fā)現(xiàn)也具有激活TRPAl 的作用。除了介導(dǎo)生物對外界低溫、刺激性化學(xué)物質(zhì)和機(jī)械刺激的感受，TRPAl還參與炎癥 性疼痛發(fā)病機(jī)制。正是因為TRPAl的這些特性，使得TRPAl成為疼痛治療的新靶點(diǎn)，廣泛的 應(yīng)用于藥物研發(fā)領(lǐng)域。因此關(guān)于TRPAl調(diào)節(jié)劑的研宄工作一直是醫(yī)藥研宄領(lǐng)域的研宄重 點(diǎn)。其結(jié)構(gòu)式如下：
[0005] 本發(fā)明合成的類TRPAl調(diào)節(jié)劑前體，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0007]類TRPAl調(diào)節(jié)劑前體
[0008] 通過羰基化反應(yīng)一鍋法合成了類TRPAl調(diào)節(jié)劑前體，為該類化合物的合成提供了 新的合成路徑，因其簡單的合成線路，具有巨大的應(yīng)用價值。
[0009]目前文獻(xiàn)報道的這類TRPAl調(diào)節(jié)劑前體的合成方法非常少，合成路徑如下：
[0011] 以上合成路線存在以下缺點(diǎn)：
[0012] (1)操作步驟繁瑣，不利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
[0013] (2)合成成本高昂。
[0014] (3)使用低溫操作，增加了操作難度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明利用羰基化反應(yīng)一鍋法合成類TRPAl調(diào)節(jié)劑前體，具有原料簡單易得，操 作簡潔，產(chǎn)率優(yōu)良等優(yōu)點(diǎn)，為一系列TRPAl調(diào)節(jié)劑前體的合成提供了一條高效新穎的合成 路線。
[0016] 本發(fā)明技術(shù)方案如下。
[0017] 利用羰基化反應(yīng)一鍋法合成類TRPAl調(diào)節(jié)劑前體的方法，合成路線如下：
[0019] 上述方法中，所述類TRAPl調(diào)節(jié)劑前體由化合物1，即2-乙酰基苯乙酸甲酯與化合 物2苯胺經(jīng)羰基化反應(yīng)制得；具體步驟如下：
[0020] (1)取化合物1與化合物2于反應(yīng)容器中，加入催化劑、氧化劑，再加入溶劑，于常 溫下攪拌1-48小時，得到反應(yīng)混合物；
[0021] (2)取步驟（1)得到的反應(yīng)混合物，套上充有一氧化碳和氧氣氣體的氣球，進(jìn)行羰 基化反應(yīng)，得到TRPAl調(diào)節(jié)劑前體類似物。
[0022] 上述方法中，所述催化劑為鈀鹽；所述氧化劑為氧氣，對苯醌，二氧化錳，碳酸銀， 醋酸銅，氧化銅或過硫酸鉀；所述溶劑為甲苯（PhMe)和N，N-二甲基甲酰胺（DMF)的混合溶 劑，其中甲苯（PhMe)和N，N-二甲基甲酰胺（DMF)的混合體積比例為1 :100~100 :1 ;所述 羰基化反應(yīng)溫度為40-150°C。
[0023] 上述方法中，所述化合物1與化合物2的摩爾比為I: (1~4)。
[0024] 上述方法中，所述催化劑的加入量滿足：催化劑與化合物1的摩爾比為（0. 05~ 0. 5) :I;所述氧化劑的加入量滿足：氧化劑與化合物1的摩爾比為（1~4) : 1。
[0025] 上述方法中，所述充有一氧化碳和氧氣氣體的氣球壓力為1~1〇〇個大氣壓。
[0026] 上述方法中，所述羰基化反應(yīng)的時間為1~72小時。
[0027] 上述方法中，羰基化反應(yīng)結(jié)束后采用柱層析將產(chǎn)物分離純化；所述柱層析洗脫液 為石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，石油醚和乙酸乙酯之間的體積比為1~40:1。
[0028] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于：
[0029] (I)CO氣體廉價易得，采用CO作為羰基源來合成類TRPAl調(diào)節(jié)劑前體，增加了反應(yīng) 的實(shí)用性。
[0030] (2)采用一鍋法的的合成手段，操作簡潔，提高了反應(yīng)的應(yīng)用價值。
[0031] (3)化合物1和化合物2都是可購買原料（其中苯胺為工業(yè)化產(chǎn)品），無需提前合 成，縮短了合成路徑，使合成過程更加高效。
[0032] (4)本發(fā)明中提供的混合溶劑、混合溶劑中各個物質(zhì)的配比以及反應(yīng)溫度對于目 標(biāo)產(chǎn)物的制備起到關(guān)鍵性的作用。
【附圖說明】
[0033] 圖1為實(shí)施例1中得到的類TRPAl調(diào)節(jié)劑前體的核磁共振氫譜；
[0034] 圖2為實(shí)施例1中得到的類TRPAl調(diào)節(jié)劑前體的核磁共振碳譜。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面通過具體實(shí)施例對該發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
[0036] 實(shí)施例1
[0037] 類TRPAl調(diào)節(jié)劑前體的合成
[0038] 在25mL的試管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0. 2毫摩爾，苯胺0. 2毫摩爾，二氯二 乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯（PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺（DMF)作 為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣的氣球 作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。TLC(薄層色譜法）檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室 溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再 通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物類TRPAl調(diào)節(jié)劑前體，所用的柱層析洗脫液為體積比 為10 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率55%。
[0039] 本實(shí)施例所得產(chǎn)品結(jié)構(gòu)見照圖1與圖2。
[0040] 實(shí)施例2
[0041] 類TRPAl調(diào)節(jié)劑前體的合成
[0042] 在25mL的試管中加入2-甲酰基苯乙酸甲酯0. 2毫摩爾，苯胺0. 2毫摩爾，二氯二 乙腈鈀0. 01毫摩爾，氧化銅0. 2毫摩爾，加入甲苯（PhMe)作為溶劑，于常溫下攪拌12小 時。然后套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。TLC(薄層色 譜法）跟蹤檢測，沒有檢測到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0043] 實(shí)施例3
[0044] 類TRPAl調(diào)節(jié)劑前體的合成
[0045] 在25mL的試管中加入2-甲?；揭宜峒柞?. 2毫摩爾，苯胺0. 2毫摩爾，二氯二 乙腈鈀0.Ol毫摩爾，氧化銅0. 2毫摩爾，加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF)作為溶劑，于常溫 下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。 TLC(薄層色譜法）跟蹤檢測，只能檢測到痕量的目標(biāo)產(chǎn)物。
[0046] 實(shí)施例4
[0047] 在25mL的試管中加入2-甲?；揭宜峒柞?. 2毫摩爾，苯胺0. 2毫摩爾，二氯二 乙腈鈀0. 01毫摩爾，氧化銅0. 2毫摩爾，加入乙腈（CH3CN)作為溶劑，于常溫下攪拌12小 時。然后套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。TLC(薄層色 譜法）跟蹤檢測，沒有檢測到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0048] 實(shí)施例5
[0049] 在25mL的試管中加入2-甲?；揭宜峒柞?. 2毫摩爾，苯胺0. 2毫摩爾，二氯二 乙腈鈀〇. 01毫摩爾，氧化銅〇. 2毫摩爾，加入1，4-二氧六環(huán)（dioxane)作為溶劑，于常溫 下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。 TLC(薄層色譜法）跟蹤檢測，沒有檢測到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0050] 實(shí)施例6
[0051] 在25mL的試管中加入2-甲?；揭宜峒柞?. 2毫摩爾，苯胺0. 2毫摩爾，二氯二 乙腈鈀0. 01毫摩爾，氧化銅0. 2毫摩爾，加入二甲基亞砜（DMSO)作為溶劑，于常溫下攪