、年齡等）相關(guān)聯(lián)。參數(shù)的估計(jì)值直接取決于模型輸入，即關(guān)于在時(shí)間t向患者施用葡 萄糖p(t)和胰島素u(t)的信息。現(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CGA0-REA研究對(duì)照組中對(duì)于軟件的使用 條件不能夠以足夠可靠的方式來收集該信息。實(shí)際上，由于每個(gè)參與的中心使用其自己的 流程（未計(jì)算機(jī)化的），其表示對(duì)照組中的中心的常規(guī)操作，因此該組中的信息的收集涉及 信息的雙輸入（在他們的系統(tǒng)中以及在研究軟件中）。在其中在驗(yàn)證后，該信息不夠可靠， 因?yàn)闆]有充分地提供該信息或根本沒有提供該信息的情況下，僅通過CGA0來治療的患者 被用于分析。
[0244] 表5. 3-根據(jù)患者胰島素敏感性的增益值的表
[0245]
[0246] 每組參數(shù)對(duì)應(yīng)于虛擬CGA0-REA患者。通過在相同的場景下工作，并且重新注入所 關(guān)聯(lián)的虛擬患者的原始胰島素和葡萄糖曲線，必須找到相同的血液葡萄糖。模型還使得能 夠?qū)y量之間的血液葡萄糖更實(shí)際地進(jìn)行內(nèi)插。此外，還可以選擇應(yīng)用通過另一協(xié)議或算 法一一例如CGA0_v2-一生成的任何其他胰島素和葡萄糖曲線。圖5. 11示出了應(yīng)用至虛擬 CGA0-REA患者的兩種不同的算法的控制的結(jié)果。在第一種情況下，應(yīng)用了具有類似于在這 個(gè)章節(jié)中研究的增益排序的增益排序的PID控制器。為了比較，使用了NICE-SUGAR研究中 (SimonFinfer,DeanRChittock,SteveYuShuoSu,DeborahBlair,DeniseFoster,Vinay Dhingra，RinaldoBellomo,DeborahCook,PeterDodek,WilliamRHenderson,PaulC Hebert，StephaneHeritier，DarenKHeyland，ColinMcarthur，EllenMcdonald，Imogen Mitchell,JohnAMyburgh,RobynNorton,JuliePotter,BruceGRobinson,andJuanJ Ronco.IntensiveversusConventionalGlucoseControlinCritically111Patients. TheNewEnglandjournalofmedicine，360(13):1283-1297,2009andSimonFinfer. https://studies.thegeorgeinstitute.org/nice/，2009)使用的算法。
[0247] 5. 6. 2模擬的結(jié)果
[0248] 在第二步驟中，通過住院時(shí)長大于兩天的之前創(chuàng)建的虛擬患者中的模擬來測試設(shè) 置。1336名可用虛擬患者中，1268名滿足這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于這些計(jì)算機(jī)測試，僅在最初的7 天中計(jì)算了度量如平均血液葡萄糖、目標(biāo)[4. 4, 6. 1]和[4. 4, 10. 0]內(nèi)所用的時(shí)間、已經(jīng)呈 現(xiàn)至少一次嚴(yán)重的低血糖發(fā)作的患者的百分比以及測量之間的間隔的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
[0249] 表5. 4中示出了結(jié)果。對(duì)于這些測試，通過使用血糖儀，沒有引入測量噪聲，由于 考慮了護(hù)士的工作負(fù)荷，甚至沒有引入延遲。
[0250] 表5. 4 :通過極值尋找設(shè)置方法設(shè)置然后應(yīng)用至1268個(gè)虛擬患者的CGA0_v2控制 器的性能
[0251]
[0252] 表5. 5 :根據(jù)患者胰島素敏感性然后應(yīng)用至1268個(gè)虛擬患者的增益值表
[0253]
[0254] 在這1268個(gè)住院患者中，進(jìn)行了多于120, 000次虛擬血液葡萄糖測量，具有目標(biāo) 的上部中的平均值。目標(biāo)內(nèi)經(jīng)過的時(shí)間是約50%，測量間間隔是約兩小時(shí)，該時(shí)長與研究過 程中實(shí)際發(fā)現(xiàn)的時(shí)間一致。嚴(yán)重低血糖發(fā)作的百分比非常高（19. 5)?？赡苁茄浩咸烟撬?平的顯著下降導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖比率的增加，假設(shè)實(shí)際群組與虛擬群組的兩個(gè)血液葡萄糖分 布的標(biāo)準(zhǔn)偏差沒有顯著不同（分別是2. 02mM和2. 12mM)。
[0255] 從臨床試驗(yàn)角度看，逐個(gè)案例地對(duì)增益進(jìn)行修改以接近專業(yè)中心（包括的數(shù)目> 200)的護(hù)理策略。識(shí)別了在目標(biāo)內(nèi)所用的時(shí)間方面認(rèn)為其血液葡萄糖控制符合要求的代表 每個(gè)類的幾個(gè)患者。調(diào)節(jié)增益以使由護(hù)士實(shí)際應(yīng)用的流速與控制器的流速推薦之間的平方 差最小化，而沒有考慮到目標(biāo)的距離作為最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)。
[0256] 通過這些新設(shè)置來重復(fù)這些模擬。表5. 6中示出了結(jié)果。在這種情況下的平均標(biāo) 準(zhǔn)差是1. 92mM。其因此低于通過之前的設(shè)置獲得的值，盡管這些性能沒有達(dá)到目標(biāo)，并且目 標(biāo)內(nèi)所用的時(shí)間顯著低于之前。嚴(yán)重低血糖發(fā)作的比率因此降低了一半（10. 2%對(duì)使用之 前的設(shè)置的19. 5% )。推薦的和所應(yīng)用的時(shí)間間隔沒有改變。
[0257] 表5. 6根據(jù)護(hù)理策略設(shè)置的CGA0_v2的性能
[0258]
[0259] 5. 7 結(jié)論
[0260] 術(shù)語"性能"是自動(dòng)化中明確定義的概念。自動(dòng)化中的有效PI控制器是能夠在非 常短的時(shí)間內(nèi)精確地達(dá)到為其設(shè)置的目標(biāo)（即，所測量的輸出從屬于期望輸出），同時(shí)保持 良好的穩(wěn)定性（即，防止目標(biāo)周圍的"過沖/下沖"或振蕩）的控制器。這反應(yīng)在以下等式 中：
[0261]
[0262] 其中，e(t) =G(t)_Graf，以及t。和％分別表示在我們的情況下的住院的開始 時(shí)間和結(jié)束時(shí)間。然而，意在防止任何振蕩并且在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到目標(biāo)的這個(gè)性能的定義 與醫(yī)生所使用的血糖范圍的概念不一致。此外，研究發(fā)現(xiàn)血液葡萄糖的高且快速的變 化對(duì)細(xì)胞是有害的，或者重復(fù)的低血糖發(fā)作影響患者的死亡率。然而，存在被稱為超日 節(jié)律的振蕩，其是當(dāng)葡萄糖水平在正常范圍內(nèi)時(shí)在健康個(gè)人中發(fā)現(xiàn)的緩慢且自然的振蕩 (JamesKeenerandJamesSneyd.MathematicalPhysiologyΠ-SystemsPhysiology. Keener2008, 2008)，并且其周期是約120min。通常，第一個(gè)問題是"我們?nèi)绾螌⒀强刂破?定義為在其任務(wù)中有效？ "如Mackenzie等人在2011年所示的（IainMJMackenzie,Tony ffhitehouse,andPeterGNightingale.Themetricsofglycaemiccontrolincritical care.Intensivecaremedicine, 37 (3) :435-43,March2011)，這開始于定義全部與死亡 相關(guān)的血糖的中心趨向，血糖可變性或最小血液葡萄糖的衡量標(biāo)準(zhǔn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于對(duì)患者（P)的胰島素施用進(jìn)行控制的方法，其中： 設(shè)置目標(biāo)葡萄糖水平（T);以及 控制器（10)基于所述目標(biāo)葡萄糖水平⑴和患者⑵的測量的葡萄糖水平（G)來計(jì) 算推薦輸注速率（R)以用于對(duì)所述患者（P)施用胰島素，其中所述控制器（10)包括用于計(jì) 算所述推薦輸注速率（R)的控制器增益（K)， 其特征在于： 借助于將所述測量的葡萄糖水平（G)以及對(duì)所述患者（P)施用的胰島素的實(shí)際輸注速 率（IR)考慮在內(nèi)的數(shù)學(xué)模型，來確定所述患者（P)的胰島素敏感性（IS);以及 基于所述胰島素敏感性（IS)來確定所述控制器（10)的所述控制器增益（K)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述控制器（10)基于所述目標(biāo)葡萄糖水 平（T)和所述測量的葡萄糖水平（G)以及另外地基于所述患者（P)的葡萄糖攝入值來計(jì)算 所述推薦輸注速率（R)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述控制器（10)計(jì)算用于測量患者 的葡萄糖水平（G)的下一次測量的建議時(shí)間。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述模型用于針對(duì)每個(gè)測量 的葡萄糖水平（G)來重新確定所述患者（P)的所述胰島素敏感性（IS)，其中，所述控制器增 益（K)基于新的胰島素敏感性（IS)來重新設(shè)置，并且所述控制器（10)使用新設(shè)置的控制 器增益（K)基于當(dāng)前的測量的葡萄糖水平（G)和所述目標(biāo)葡萄糖水平（T)來計(jì)算所述推薦 輸注速率（R)。5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述模型是以下PkPd模型， 所述PkPd模型將患者特定的參數(shù)、所述測量的血液葡萄糖水平（G)、所述實(shí)際輸注速率 (IR) 和葡萄糖攝入值考慮在內(nèi)，并且估計(jì)所述胰島素敏感性（IS)。6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，通過將所述胰島素敏感性 (IS) 與預(yù)定的胰島素敏感性類（C，C1至C4)相關(guān)聯(lián)來設(shè)置所述控制器增益（K)，其中每個(gè) 胰島素敏感性類（C，C1至C4)包括預(yù)定的控制器增益（K)以使得通過將所述胰島素敏感性 (IS)與胰島素敏感性類（C，C1至C4)相關(guān)聯(lián)來將所述控制器增益（K)確定為所關(guān)聯(lián)的胰 島素敏感性類（C，C1至C4)的控制器增益（K)。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，如果確定對(duì)于某測量時(shí)間所述胰島素敏 感性（IS)與相比先前測量時(shí)間而言的不同胰島素敏感性類（C，C1至C4)相關(guān)聯(lián)，則僅當(dāng)預(yù) 定的另外切換準(zhǔn)則被滿足時(shí)才根據(jù)新確定的胰島素敏感性類（C，Cl，C4)來設(shè)置所述控制 器增益（K)。8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于，在對(duì)患者（P)施用胰島素之前確定多 個(gè)胰島素敏感性類（C，C1至C4)，其中，通過基于所述胰島素敏感性（IS)確定的穩(wěn)定性參 數(shù)的關(guān)聯(lián)范圍和魯棒性參數(shù)的關(guān)聯(lián)范圍來限定每個(gè)胰島素敏感性類（C，C1至C4)。9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述控制器（10)輸出要由護(hù) 士（N)批準(zhǔn)或修改的所述推薦輸注速率（R)以用于對(duì)所述患者（P)施用胰島素。10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述控制器（10)是PID控制 器。11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述控制器（10)由PID控 制器等式來限定，所述PID控制器等式具有比例項(xiàng)、積分項(xiàng)和微分項(xiàng)，并且還包括用于當(dāng)確 定新推薦輸注速率（R)時(shí)將所述實(shí)際輸注速率（IR)相對(duì)于先前確定的所述推薦輸注速率 (R)的偏差考慮在內(nèi)的順應(yīng)性項(xiàng)。12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述控制器（10)使用與所述PID 控制器等式的比例項(xiàng)、積分項(xiàng)和微分項(xiàng)相關(guān)聯(lián)的一組增益作為控制器增益（K)。13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述控制器（10)使用飽和 機(jī)制，根據(jù)所述飽和機(jī)制，所述推薦輸注速率（R)被限制在可允許的輸注速率范圍內(nèi)。14. 一種用于對(duì)患者（P)的胰島素施用進(jìn)行控制的控制設(shè)備（1)，包括： 目標(biāo)設(shè)置單元（13)，用于設(shè)置目標(biāo)葡萄糖水平（T);以及 控制器（10)，用于基于所述目標(biāo)葡萄糖水平（T)和患者（P)的測量的葡萄糖水平（G) 來計(jì)算推薦輸注速率（R)以用于對(duì)所述患者（P)施用胰島素，其中所述控制器（10)包括用 于計(jì)算所述推薦輸注速率（R)的控制器增益（K)， 其特征在于： 模型單元（11)，用于借助于將所述測量的葡萄糖水平（G)以及對(duì)所述患者（P)施用的 胰島素的實(shí)際輸注速率（IR)考慮在內(nèi)的數(shù)學(xué)模型，來確定所述患者（P)的胰島素敏感性 (IS);以及 自適應(yīng)單元（12)，用于基于所述胰島素敏感性（IS)來確定所述控制器（10)的控制器 增益（K)。
【專利摘要】在一種用于對(duì)患者(P)的胰島素施用進(jìn)行控制的方法中，設(shè)置目標(biāo)葡萄糖水平(T)，并且控制器(10)基于目標(biāo)葡萄糖水平(T)和患者(P)的測量的葡萄糖水平(G)來計(jì)算推薦輸注速率(R)以用于對(duì)患者(P)施用胰島素?？刂破?10)包括用于計(jì)算推薦輸注速率(R)的控制器增益(K)。在本文中，借助于將測量的葡萄糖水平(G)以及對(duì)患者(P)施用的胰島素的實(shí)際輸注速率(IR)考慮在內(nèi)的數(shù)學(xué)模型來確定患者(P)的胰島素敏感性(IS)，并且基于胰島素敏感性(IS)來確定控制器(10)的控制器增益(K)。以此方式，提供了用于對(duì)患者的胰島素施用進(jìn)行控制的方法，該方法以可靠的、計(jì)算上高效的方式來使得能夠?qū)⒒颊叩难浩咸烟撬奖３衷谄谕哪繕?biāo)葡萄糖水平處或周圍。
【IPC分類】G06F19/00
【公開號(hào)】CN105339943
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480035175
【發(fā)明人】亞歷山大·圭里尼
【申請(qǐng)人】費(fèi)森尤斯維爾公司
【公開日】2016年2月17日
【申請(qǐng)日】2014年1月31日
【公告號(hào)】EP3011487A1, US20160089494, WO2014202233A1