輸出到輸注栗 的推薦輸注速率不能超過預(yù)定的最大值并且不能下降至預(yù)定的最小值之下。另一方面飽和 函數(shù)取決于血液葡萄糖水平，對于較高血液葡萄糖水平產(chǎn)生較高值Usat。
[0088] 將所述一組增益K提供給控制器10并且由控制器10來使用以基于目標(biāo)葡萄糖水 平T、實(shí)際測量的葡萄糖水平G和實(shí)際輸注速率IR(除非護(hù)士N修改了輸注速率，否則其與 先前確定的推薦輸注速率R匹配）來確定推薦輸注速率R。當(dāng)借助于輸注栗2來對患者P 施用胰島素時(shí)，一段時(shí)間之后例如半小時(shí)之后，護(hù)士N借助于傳感器設(shè)備3來測量患者P的 葡萄糖水平G。然后再次將新測量的葡萄糖水平G提供給控制器10和模型11以用于確定 更新的推薦輸注速率R。
[0089] 因此，針對每個(gè)所測量的葡萄糖水平G，重新確定患者P的胰島素敏感性IS，使得 可以跟蹤患者P的生理狀態(tài)的變化并將其轉(zhuǎn)換以調(diào)整增益值K?；趯?shí)際葡萄糖水平G和 經(jīng)調(diào)整的增益K，并且將對患者P施用的胰島素的實(shí)際輸注速率R考慮在內(nèi)，控制器10然后 計(jì)算用于以后向患者P施用胰島素的更新的推薦輸注速率R。
[0090] 本發(fā)明的思想不限于上述實(shí)施方式。
[0091] 具體地，原則上由模型單元應(yīng)用的模型不限于PkPd模型，還可以是用于確定胰島 素敏感性的另外的模型。
[0092] 另外，控制器可以具有不同的形狀并且可以使用與上文所描述的控制器等式不同 的控制器等式。
[0093] 此外，原則上上述系統(tǒng)可以設(shè)置為不需要護(hù)士的交互的閉環(huán)系統(tǒng)。為此，可以由控 制器將輸注速率自動(dòng)地發(fā)送至輸注栗以用于向患者施用胰島素，并且可以例如以周期性方 式在預(yù)定的測量時(shí)間自動(dòng)地對血液葡萄糖水平進(jìn)行測量以向控制設(shè)備提供反饋。
[0094] 用于上述方法及控制設(shè)備的模型的進(jìn)一步細(xì)節(jié)包括在附加在此的附錄中。
[0095] 關(guān)于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的不同實(shí)施方式和算法的更多細(xì)節(jié)同樣參見附錄，其形成了本文 的一部分。
[0096] 附圖標(biāo)記列表
[0097] 1 控制設(shè)備
[0098] 10 控制器
[0099] 11 模型單元
[0100] 12 自適應(yīng)單元
[0101] 120 分類單元
[0102] 121 增益選擇單元
[0103] 13 目標(biāo)設(shè)置單元
[0104] 2 輸注栗
[0105] 3 傳感器
[0106] C1，C2，C3，C4 胰島素敏感性類
[0107] G 測量的葡萄糖水平
[0108] IR 輸注速率
[0109] IS 胰島素敏感性
[0110] K 控制器增益
[0111] N 護(hù)士
[0112] P 患者
[0113] P1 至P9 點(diǎn)
[0114] R 推薦輸注速率
[0115] T 目標(biāo)葡萄糖水平
[0116] Z1-Z4 中心
[0117] 附錄
[0118] 附錄中參照了以下附圖：
[0119] 圖5. 1在其上通過增益排序來減小參數(shù)變化的影響的系統(tǒng)的框圖
[0120] 圖5. 2應(yīng)用于簡單情況的識別方法的結(jié)果
[0121] 圖5. 3根據(jù)所測量的血液葡萄糖的胰島素流速飽和函數(shù)
[0122] 圖5. 4形式為Simulink框圖的用于CGA0_v2算法的測試分支
[0123] 圖5. 5CGA0v2 (主機(jī)GCTM)主用戶界面屏幕
[0124] 圖5. 6CGA0v2用戶界面（主機(jī)GCTM)的血液葡萄糖測量值輸入屏幕
[0125] 圖5. 7CGA0 v2用戶界面推薦屏幕（主機(jī)GCTM)
[0126] 圖5. 8ES方法的離散時(shí)間框圖
[0127]圖5. 9所識別的爲(wèi).參數(shù)和，初參數(shù)的經(jīng)驗(yàn)分布的3D表示
[0128] 圖5. 10根據(jù)參數(shù)SI的增益值的表示
[0129] 圖5. 11使用不同的算法：CGA0_v2(藍(lán)色虛曲線）和NICE-SUGAR(紅色點(diǎn)劃線曲 線）重建的虛擬化的CGA0-REA研究（黑色實(shí)線）的患者20的實(shí)際場景
[0130] CGA0-V2 :增益排序控制器
[0131] 5. 1 簡介
[0132] 在被稱為CGA0_REA研究的研究期間，2648名患者在34家法國中心醫(yī)院中住院18 個(gè)月，其中1336名患者受到來自被稱為CGA0_vl的控制器的幫助。這對應(yīng)于使用控制器 15, 621天，其中僅在這個(gè)組中就進(jìn)行了多于110, 000次血液葡萄糖測量（和推薦）。因此 研究生成了證明可用于分析算法性能的針對使用控制器的大量數(shù)據(jù)。本章詳細(xì)描述了用于 利用研究數(shù)據(jù)來評估CGA0_vl算法的性能以及被提出以改進(jìn)控制的解決方案以便向每種 情況提供更個(gè)性化并且因此更好的"被調(diào)整的"推薦的技術(shù)。因此，我們會鑒于在下一章節(jié) 中對實(shí)質(zhì)性患者間差異性和患者內(nèi)差異性的可能來源之一及其對控制的影響進(jìn)行解釋之 后觀察到的這些差異性來限定這些調(diào)整方法。
[0133] 由研究產(chǎn)生的大量結(jié)果數(shù)據(jù)使得能夠識別定義血糖差異性的各種血液葡萄糖 狀態(tài)。的確，根據(jù)患者所接受的治療和他們的病況的嚴(yán)重程度，以及根據(jù)固有參數(shù)如體 重、身高、年齡和糖尿病狀態(tài)，每個(gè)患者對注射到他們體內(nèi)的相同量的胰島素的響應(yīng)不 同。從自動(dòng)化的觀點(diǎn)來看，如果我們提到用于調(diào)節(jié)控制器的LZiegler-Nichols參數(shù)和T Ziegler-Nicho1s參數(shù)，患者的固有參數(shù)的變化對應(yīng)于模型參數(shù)的變化，并且因此對應(yīng)于劑 量響應(yīng)（其步驟響應(yīng)是具體情況）的變化。假設(shè)L參數(shù)和T參數(shù)直接聯(lián)系于該響應(yīng)，這表 示患者參數(shù)的變化直接改變控制器增益的值。如果改變相當(dāng)小以至于不導(dǎo)致設(shè)置的顯著變 化，則PI控制器非常穩(wěn)健，使得其性能不受影響。相反，如果患者病情惡化或好轉(zhuǎn)到他們 的代謝參數(shù)發(fā)生顯著改變的點(diǎn)，控制器的性能在一些極端情況下能夠惡化到變得不穩(wěn)定的 點(diǎn)。
[0134] 5. 2具有增益排序的控制器的優(yōu)點(diǎn)
[0135]自適應(yīng)控制不是所有控制問題的解決方案。存在多個(gè)替選方案，本章節(jié)中具體地 討論其中之一。這個(gè)方法包括調(diào)節(jié)器參數(shù)的開環(huán)改變或適配。在一些情況下，可以獲知系 統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)是如何隨著系統(tǒng)的操作狀況而發(fā)展的。系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的變化的一個(gè)來源可以是例 如眾所周知的非線性。然后可以通過監(jiān)測系統(tǒng)操作狀態(tài)來改變控制器參數(shù)。這個(gè)思想被稱 為增益排序，因?yàn)槠渥畛鮾H用于調(diào)整系統(tǒng)增益的變化。增益排序在某種程度上是特殊類型 的非線性反饋。其具有線性調(diào)節(jié)器，該線性調(diào)節(jié)器的參數(shù)以預(yù)編程的方式根據(jù)系統(tǒng)操作狀 況而改變。
[0136] 在我們的情況下，在ICU住院期間的葡萄糖-胰島素系統(tǒng)非線性動(dòng)態(tài)學(xué)的變化的 主要來源是藥物如利尿劑、糖皮質(zhì)激素或類固醇的施用。因?yàn)檫@些治療劑干擾葡萄糖代謝 的胰島素響應(yīng)，從而加重胰島素抗性現(xiàn)象，所以它們可以比擬做不同的操作狀況。在胰島素 由于各種原因不能夠發(fā)揮其作用時(shí)出現(xiàn)胰島素抗性。這然后導(dǎo)致高濃度的葡萄糖和胰島 素，因?yàn)樯眢w釋放更多的激素來減輕異常。藥物施用不是升高的胰島素抗性的唯一原因。其 他因素如肥胖、缺乏體力活動(dòng)、懷孕、年齡或者甚至糖尿病也導(dǎo)致這個(gè)現(xiàn)象加重，盡管這些 因素在ICU住院期間不發(fā)生變化并且因此在住院期間不改變操作狀態(tài)。在這些情況下，入 院時(shí)患者的葡萄糖-胰島素系統(tǒng)的時(shí)間常量的簡單識別可以足以減輕這個(gè)患者間變異性。 然而，根據(jù)患者的狀況，在住院期間施用藥物治療劑。
[0137] 胰島素抗性因此是與由上文提到的各種因素（年齡、身高、體重、糖尿病、治療劑 等）造成的葡萄糖-胰島素系統(tǒng)動(dòng)態(tài)學(xué)的變化相關(guān)的時(shí)間相關(guān)變量。其因此提供系統(tǒng)操作 狀況的非直接測量，增益排序可以基于該測量補(bǔ)償相關(guān)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)學(xué)的變化。增益排序因 此簡單地通過根據(jù)與操作狀況一一在此為胰島素抗性一一相關(guān)的輔助變量來改變控制器 的參數(shù)以降低系統(tǒng)參數(shù)的變化的影響。圖5.1示出了這個(gè)概念。因此增益排序能夠比擬做 其增益由前饋補(bǔ)償調(diào)節(jié)的反饋控制系統(tǒng)。這個(gè)開環(huán)補(bǔ)償也是通過增益排序進(jìn)行的控制的缺 點(diǎn)之一。實(shí)際上不存在用于校正不正確排序的反饋。因此需要特別注意確定控制器增益值。 必須針對許多操作狀況確定控制器增益值，并且必須通過許多模擬來驗(yàn)證相關(guān)聯(lián)的性能。
[0138] 這是通過以下使用在研究期間識別的多種情況完成的工作，其中患者來自具有不 同實(shí)踐的各種重癥監(jiān)護(hù)部門（普通、手術(shù)等）或者在可變期接受各種治療的患者等。所有 這些信息都用于通過葡萄糖-胰島素系統(tǒng)藥效學(xué)的這些模型來追溯性地確定患者的固有 參數(shù)，并且使得能夠通過在研究期間識別的數(shù)千個(gè)場景來工作。
[0139] 5. 3患者分類方法
[0140] 5. 3. 1基于積分來識別胰島素抗性的方法
[0141] 在前述章節(jié)中，我們解釋了測量葡萄糖-胰島素系統(tǒng)動(dòng)態(tài)學(xué)的變化的最佳方法是 估計(jì)胰島素抗性。然而，不能直接測量胰島素抗性。一種通常使用的方法是使用數(shù)學(xué)模型來 估計(jì)膜島素抗性。具體地，Bergman模型（RichardNBergman,LawrenceSPhillips,and ClaudioCobelli.PhysiologicEvaluationofFactorsControllingGlucoseTolerance inMan.J.Clin.Invest.，68(December1981) : 1456-1467, 1981)提供了使用單個(gè)葡萄糖施 用的靜脈葡萄糖耐量測試（IVGTT)過程中的最佳性能。IVGTT包括對患者注射d0 = 300mg/ kg的劑量60s，然后在可變的時(shí)間間隔（開始使以較短的時(shí)間間隔（以2min的時(shí)間間隔采 集30min)，然后在1. 5h之后以5min、10min、和高達(dá)20min的時(shí)間間隔）處采集2mL的血液 樣本3h。葡萄糖注射導(dǎo)致血液葡萄糖急劇上升，然后胰腺釋放胰島素以使血糖恢復(fù)正常。 從血液樣本確定血漿葡萄糖和胰島素濃度。然后通過對所測量的血液葡萄糖數(shù)據(jù)進(jìn)行處理 來估計(jì)極小模型系數(shù)，從而使得模型能夠預(yù)測（所測量的）胰島素被分泌時(shí)的血漿葡萄糖 的同樣的下降。因此可以根據(jù)模型參數(shù)（P3/P2)來計(jì)算胰島素抗性指數(shù)。
[0142] 顯然不能夠常規(guī)地對I⑶患者進(jìn)行這樣的研究。然而，基于相同的原理，可以根 據(jù)（已知）患者輸入一一即所攝入的葡萄糖和所施用的胰島素一一來確定抗胰島素指數(shù)。 此外，Bergman極小模型不適于常規(guī)使用。VanHerpe極小模型被精確地修改以常規(guī)地用 于ICU患者。然而，當(dāng)前所使用的用于識別參數(shù)的方法是非線性的、非凸的，并且在一些 情況下具有過長而不能在大部分臨床環(huán)境下實(shí)時(shí)地使用的計(jì)算時(shí)間（EwartCarsonand ClaudioCobelli.ModellingMethodologyforPhysiologyandMedicine.Academic Press,London, 2000)。在這部分內(nèi)容中，我們將使用由Hann等人根據(jù)已經(jīng)討論的Wong模 型開發(fā)的基于積分的參數(shù)識別技術(shù)（ChristopherEHann，JGeoffreyChase,Jessica Lin,ThomasLotz,CarmenVDoran,andGeoffreyMShaw.Integral-basedparameter identificationforlongtermdynamicverificationofaglucose-insulinsystem model.Computermethodsandprogramsinbiomedicine, 77(3):259_70,March2005)。 此外，Wong模型直接產(chǎn)生于其中Hann等人針對重癥監(jiān)護(hù)狀態(tài)患者關(guān)于由Kovacs等人 執(zhí)行的其非線性控制分析的積分改造了葡萄糖-胰島素系統(tǒng)模型的這個(gè)技術(shù)（Levente Kovacs,PeterSzalay,BalazsBenyo,andJGeoffreyChase.NonlinearControl AnalysisofanICUModelforTightGlycaemicControl.In18thWorldCongress oftheInternationalFederationofAutomaticControl(IFAC2011)，page6pp. UniversityofCanterbury.MechanicalEngineering, 2011)。在其中控制器依賴于參數(shù)的 估計(jì)來調(diào)整其增益的過程