用于對患者的胰島素施用進行控制的方法及控制設備的制造方法
【專利說明】用于對患者的胰島素施用進行控制的方法及控制設備
[0001] 本發(fā)明涉及根據(jù)權利要求1的前序部分的用于對患者的胰島素施用進行控制的 方法，并且涉及用于對患者的胰島素施用進行控制的控制設備。
[0002] 通過此類方法來設置患者體內(nèi)所應達到的目標葡萄糖水平。然后控制器基于目標 葡萄糖水平以及另外地基于患者的測量的葡萄糖水平來計算推薦輸注速率以對患者施用 胰島素。本文中的控制器包括控制器增益，該控制器增益用于計算推薦輸注速率，以使得可 以基于作為輸入變量的目標葡萄糖水平和測量的葡萄糖水平并且使用作為控制參數(shù)的控 制器增益來確定用于對患者施用胰島素的推薦輸注速率。
[0003] 此類方法以及用于執(zhí)行這樣的方法的對應的控制設備可以具體地用于控制危重 患者的血液葡萄糖水平。對于這樣的危重患者例如在醫(yī)院的重癥監(jiān)護室（ICU)中接受治療 的危重患者，在壓力情況下可能出現(xiàn)血液葡萄糖水平升高，導致高血糖癥。這個現(xiàn)象通常被 稱為"應激性糖尿病"，其已經(jīng)證實潛在地引發(fā)患者治療期間的并發(fā)癥，導致例如患者的住 院時間延長或甚至死亡。
[0004] 為了抵御這樣的應激性糖尿病的不利影響，當今常用的做法是持續(xù)地向危重患者 輸注胰島素以將血液葡萄糖水平降低到具體的預定水平（即所謂的正常血糖，對應于大約 4. 4mmol/L至6.lmmol/L的血液葡萄糖水平）。然而，血液葡萄糖水平的期望目標范圍仍然 是討論的主題，并且?guī)缀鯖]有確?？煽康貙⒀浩咸烟撬娇刂圃诳山邮芊秶鷥?nèi)的經(jīng)臨床 測試的功能性協(xié)議。
[0005] 從W0 2008/030347A2已知一種用于對于胰島素栗參數(shù)做出智能治療推薦的方 法。栗參數(shù)包括基本速率、碳水化合物-胰島素比和胰島素敏感性因素?；趯⒏峦扑] 改變與閾值進行比較來確定是否應做出治療推薦?；诶鯀?shù)的先前推薦改變與當前血液 葡萄糖值與目標血液葡萄糖水平之間的差來做出對栗參數(shù)的更新推薦改變。
[0006] 在W0 2011/089600A1所公開的方法中，通過接收血液葡萄糖數(shù)據(jù)，確定與血液葡 萄糖數(shù)據(jù)相關聯(lián)的一個或更多個胰島素敏感值并且基于一個或更多個胰島素敏感值來確 定胰島素劑量，來推薦胰島素劑量。在本文中，可以例如通過以下來確定胰島素敏感值：從 表中選擇一個或更多個胰島素敏感值，計算一個或更多個胰島素敏感值，或者關于經(jīng)驗數(shù) 據(jù)來對一個或更多個胰島素敏感值進行建?；?qū)⒁粋€或更多個胰島素敏感值與經(jīng)驗數(shù)據(jù) 相關聯(lián)。
[0007]在ChristopherE.Hann等人的出版文獻"Integral-basedparameter identificationforlong-termdynamicverificationofaglucose-insulinsystem model'ComputerMethodsandProgramsinBiomedicine(2005) 77, 259-270 中，描述了 使用患者體內(nèi)的對于葡萄糖效應和胰島素敏感性的時變患者特定參數(shù)的模型。
[0008] 期望以下用于對患者的胰島素施用進行控制的安全方法，所述安全方法使得能夠 以快速可靠的方式來將患者的血液葡萄糖水平保持在期望目標值處或周圍，尤其是降低危 重患者的高血糖癥風險。
[0009] 本發(fā)明的目的在于提供以下用于對患者的胰島素施用進行控制的方法及控制設 備，所述方法及控制設備以可靠并且計算上高效的方式使得能夠?qū)⒒颊叩难浩咸烟撬?保持在期望目標葡萄糖水平處或周圍。
[0010] 通過包括權利要求1的特征的方法來實現(xiàn)此目的。
[0011]因此：
[0012] 借助于將測量的葡萄糖水平以及對患者施用的胰島素的實際輸注速率考慮在內(nèi) 的數(shù)學模型，來確定患者的胰島素敏感性，以及
[0013] 基于胰島素敏感性來確定控制器的控制器增益。
[0014] 有利的是，當控制器基于目標葡萄糖水平和測量的葡萄糖水平來計算推薦輸注速 率時，還另外地將患者的葡萄糖攝入值考慮在內(nèi)。當計算推薦輸注速率時，可以直接將本文 中的患者的葡萄糖攝入作為參數(shù)考慮在內(nèi)?；蛘弋敶_定胰島素敏感性時，可以通過數(shù)學模 型來將葡萄糖攝入間接地考慮在內(nèi)。因此使用將測量的葡萄糖水平、實際輸注速率和患者 的葡萄糖攝入考慮在內(nèi)的數(shù)學模型來確定胰島素敏感性。
[0015] 本發(fā)明基于以下思想：使用數(shù)學模型來確定患者的特定的、依情況而定的胰島素 敏感性的值。所述模型將患者體內(nèi)實際測量的葡萄糖水平以及對患者施用的胰島素的實際 輸注速率考慮在內(nèi)。此外，例如葡萄糖攝入（例如由于供應給患者的營養(yǎng)物）被考慮在內(nèi)。 所述模型將實際輸注速率和血糖水平設置到與彼此的關系中，其中所述關系除了由胰島素 敏感性限定以外，而且還另外地例如由葡萄糖清除速率來限定。通過修改胰島素敏感性和 /或葡萄糖清除速率，可以使實際輸注速率與測量的葡萄糖水平匹配，從而使得當以具體的 輸注速率向患者施用胰島素時所述模型能夠預測出準確的葡萄糖水平。以此方式確定的胰 島素敏感性然后用于設置控制器的控制器增益，使得可以借助于控制器增益并且通過將實 際測量的葡萄糖水平考慮在內(nèi)來確定更新的輸注速率。
[0016] 具體地，模型可以用于針對每個測量的葡萄糖水平來重新確定患者的胰島素敏感 性。因此，針對每次血液葡萄糖水平測量，確定新的胰島素敏感性值，其因此反映了患者的 改變的狀態(tài)，并且因此是依情況而定的。然后基于新確定的胰島素敏感性值來修改控制器 增益，并且控制器使用修改后的控制器增益基于當前測量的葡萄糖水平和目標葡萄糖水平 來計算更新的推薦輸注速率。
[0017] 在一種實施方式中，控制器還計算用于測量患者的葡萄糖水平的下一次測量的建 議時間。因此護士不僅獲得作為所述方法的輸出的用于向患者施用胰島素的推薦輸注速 率，而且還獲得下一次測量的推薦時間。下次時間推薦模塊使用例如當前最近的血液葡萄 糖水平測量連同葡萄糖攝入來確定推薦時間，但是，在一種實施方式中，不直接地根據(jù)胰島 素敏感性類。
[0018] 模型優(yōu)選地是所謂的藥物代謝動力學-藥效學（PkPd)模型，所述PkPd模型將患 者特定的參數(shù)如患者的身高、體重、年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI)、理想BMI、相對理想 BMI和/或糖尿病狀態(tài)考慮在內(nèi)以對患者的葡萄糖-胰島素系統(tǒng)的藥效學和藥物代謝動力 學進行建模。
[0019]例如從ChristopherE. Hann等人的公開文獻"Integral-basedparameter identificationforlong-termdynamicverificationofaglucose-insulinsystem model"，ComputerMethodsandProgramsinBiomedicine(2005)77, 259-270 可以獲知這 樣的模型。
[0020] 基于使用模型確定了的胰島素敏感性值來設置控制器增益。通過將模型所提供的 胰島素敏感性值關聯(lián)到預定的胰島素敏感性類來設置本文中的控制器增益。本文中的每個 胰島素敏感性類包括預定的控制器增益使得通過將胰島素敏感性關聯(lián)到具體的胰島素敏 感性類來將控制器增益設置為等于與具體的胰島素敏感性類相關聯(lián)的控制器增益。
[0021] 這基于以下思想：在實際對患者施用胰島素之前的先行步驟中，確定多個不同的、 離散的胰島素敏感性類。具體的控制器增益與本文中的每個胰島素敏感性類相關聯(lián)。此時， 在實際的施用過程中，通過評估當前確定的患者的胰島素敏感性落入到什么胰島素敏感性 類中，能夠以容易并且可靠的方式來確定什么控制器增益與該胰島素敏感性相關聯(lián)，即患 者的當前胰島素敏感性值所落入的胰島素敏感性類的控制器增益。
[0022] 通過使用這樣的預定的胰島素敏感性類，基于患者的當前胰島素敏感性的控制器 增益的確定變得容易并且在計算上高效。即，使用將胰島素敏感性與控制器增益直接聯(lián)系 在一起的數(shù)學關系來計算控制器增益不需要密集的計算。更確切地說，可以簡單地檢查實 際胰島素敏感性落入哪個胰島素敏感性類，從而使得然后可以將控制器增益設置為與該具 體的胰島素敏感性類相關聯(lián)的控制器增益。
[0023] 如果在住院期間患者的狀態(tài)發(fā)生變化，胰島素敏感性也可能發(fā)生變化，使得其可 能落入不同的胰島素敏感性類中。在這種情況下，相應地將控制器增益修改成新確定的、胰 島素敏感性現(xiàn)在所落入的不同敏感性類的控制器增益。該方法因此可以追蹤患者狀態(tài)的變 化并且可以相應地切換控制器增益。
[0024] 此外，當患者的胰島素敏感性呈現(xiàn)出兩個胰島素敏感性類之間的擺動行為時，可 以有防止循環(huán)控制器增益切換的規(guī)則。具體地，如果確定對于某測量時間的胰島素敏感性 與相對于先前測量時間的不同胰島素敏感性類相關聯(lián)，則當且僅當預定的另外的切換準則 被滿足時，才可以根據(jù)新確定的胰島素敏感性類來設置控制器增益。
[0025] 為了實現(xiàn)這一點，存在幾個可行的方法。例如，在一種實施方式中，可以使用"低 通"規(guī)則。為此，假設當且僅當所確定的患者的胰島素敏感性與所述敏感性類對應了預定 時間段（例如，具體數(shù)目的連續(xù)測量，例如三次測量）時，患者落入新確定的敏感性類中。 因此，如果患者的敏感性類在給定測量時間處改變但是在下一次測量處返回先前的敏感性 類，則不從一個敏感性類切換到另一個敏感性類，即為了再次設置控制器，算法停留在原敏 感性類處?？刂破髡J為患者在整個時間段內(nèi)處于原敏感性類中。因此在這種情況下切換 準則是：新確定的胰島素敏感性類必須在預定最小時間段內(nèi)一一例如預定數(shù)目的連續(xù)測 量一一保持有效，以切換至新胰島素敏感性類來設置控制器增益。
[0026] 在另一種實施方式中，可以加入滯后效應，S卩，可以假設以下閾值，所確定的胰島 素敏感性必須超過該閾值以切換至新敏感性類。在此實施方式中，切換準則是：當從一個敏 感性類改變至另一個敏感性類時，是否超過閾值。
[0027] 有益地在向患者施用胰島素之前確定多個胰島素敏感性類。在本文中，可以由依 賴于通過模型確定的胰島素敏感性和當前由控制器使用的控制器增益的穩(wěn)定性參數(shù)和魯 棒性參數(shù)來限定每個胰島素敏感性類。因此，胰島素敏感性類被限定在由沿一個軸的穩(wěn)定 性參數(shù)以及沿另一個軸的魯棒性參數(shù)確定的二維平面中。
[0028] 控制器將推薦輸注速率輸出至輸注栗。在本文中，在使用推薦輸注速率來對患者 輸注胰島素之前，可能需要輸注栗請求護士的批準以對患者施用胰島素。代替批準，護士可 以修改推薦輸注速率以使用不同的、經(jīng)修改的輸注速率，其例如可以由輸注速率的可允許 范圍來限定。因此在實際上將胰島素施用到患者之前需要使用者即護士的交互，以使得能 夠提供半閉環(huán)系統(tǒng)（即，提供來自患者的反饋，但是同時需要護士的交互的系統(tǒng)）。
[0029] 可替選地，可以使用其中控制器自動地將推薦輸注速率輸出到栗的閉環(huán)系統(tǒng)，其 中，輸注栗使用推薦輸注速率以用于后續(xù)對患者施用胰島素。如果后續(xù)還借助于適當?shù)母?測設備來自動地測量患者的血液葡萄糖水平并且如果所測量的血液葡萄糖水平直接被反 饋回控制器和模型，則提供了以下閉環(huán)系統(tǒng)，所述閉環(huán)系統(tǒng)可以以自動的方式使得能夠使 用自適應輸注速率來受控地向患者施用胰島素。
[0030] 在一種實施方式中，控制器是所謂的比例積分微分（PID)控制器。這樣的PID控 制器使用具有比例項、積分項和微分項的PID控制器等式，所述比例項、積分項和微分項簡 而言之表示當前誤差（比例項）、過去的誤差的累積（積分項）和將來的誤差的預測（微分 項）。本文中的PID控制器將誤差值計算為所測量的過程變量與期望設置點之間的差，所測 量的過程變量在當前情況下為患者的血液葡萄糖水平，而期望設置點在當前情況下為目標 葡萄糖水平?？刂破鹘柚趦?yōu)化其PID控制器等式來試圖通過調(diào)節(jié)過程控制輸入而使誤差 最小化。
[0031] 此外，PID控制器等式可以包括用于當確定更新的推薦輸注速率時將實際輸注速 率相對于先前確定的推薦輸注速率的偏差考慮在內(nèi)的所謂的順應性項。這基于以下思想： 在傳統(tǒng)的PID控制器等式中使用附加項以將可能通過護士操作輸注栗來做出的對推薦輸 注速率的修改考慮在內(nèi)。如果護士沒有確認由控制器提供的推薦輸注速率，而是修改了輸 注速率以使用不同的輸注速率，則當基于下一次血液葡萄糖水平測量來確定更新的推薦輸 注速率時，能夠借助于順應性項將該修改考慮在內(nèi)，因此更新的推薦輸注速率還反映了護 士先前輸入的修改。