本發(fā)明屬于工業(yè)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種間歇冷卻結(jié)晶過(guò)程中晶體產(chǎn)品粒度的反饋控制方法。
背景技術(shù)：
間歇結(jié)晶過(guò)程廣泛應(yīng)用于對(duì)產(chǎn)品晶體的純度、粒度和晶形要求越來(lái)越高的精細(xì)化工和制藥工業(yè)。一般而言，平均粒度大且單分散性分布的產(chǎn)品晶體是過(guò)程工業(yè)所期望的，不僅可以有效地提高下游單元操作(如結(jié)晶后的離心分離和干燥過(guò)程)的效率，提高產(chǎn)品過(guò)程收率，而且還能改善產(chǎn)品的效力(如生物藥效率、藥品穩(wěn)定性)。目前，眾多的藥品或食品添加劑等精細(xì)化學(xué)品的工業(yè)結(jié)晶過(guò)程均不同程度面臨產(chǎn)品平均粒度小，粒度分布不均一等現(xiàn)象，而學(xué)者Kim更是認(rèn)為制約藥品產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的瓶頸就在于由復(fù)雜結(jié)晶過(guò)程得出的產(chǎn)品晶體的粒度和晶習(xí)分布難于控制。因此，研究工業(yè)結(jié)晶過(guò)程中產(chǎn)品粒度分布的控制具有非常重要的實(shí)際意義。
工業(yè)結(jié)晶過(guò)程中涉及的因素繁多，這些因素之間彼此關(guān)聯(lián)又相互制約，共同決定了結(jié)晶產(chǎn)品的粒度分布(CSD)。在間歇結(jié)晶過(guò)程中，為了控制晶體的生長(zhǎng)，獲得粒度較均勻的晶體產(chǎn)品，向結(jié)晶液中加入適當(dāng)數(shù)量及適當(dāng)粒度的晶種，讓被結(jié)晶的溶質(zhì)只在晶種表面上生長(zhǎng)，這種方式的操作稱(chēng)為“加晶種的控制結(jié)晶”。結(jié)晶過(guò)程中引入晶種的主要目的是為了避免體系因發(fā)生初級(jí)成核而產(chǎn)生大量細(xì)晶。近來(lái)，大量學(xué)術(shù)研究表明“加晶種的控制結(jié)晶”是一種有效、必要的控制結(jié)晶產(chǎn)品粒度分布的手段。
藥品、食品行業(yè)對(duì)產(chǎn)品晶體的粒度分布要求越來(lái)越嚴(yán)格，很多生產(chǎn)企業(yè)在其結(jié)晶操作后增加了干燥+粉碎+篩分工藝來(lái)滿足市場(chǎng)對(duì)產(chǎn)品粒度的要求。雖然加晶種控制結(jié)晶能有效地控制結(jié)晶產(chǎn)品的均勻性，但其很難實(shí)現(xiàn)按需生產(chǎn)指定粒度分布的結(jié)晶產(chǎn)品。例如，國(guó)產(chǎn)赤蘚糖醇產(chǎn)品在出口時(shí)常遇到嚴(yán)格的粒度分布要求，比如要求30~60目（或者20~40目、40-80目等）的晶體占總質(zhì)量的90%以上。目前，國(guó)內(nèi)外赤蘚糖醇生產(chǎn)廠家多采用研磨、篩分的方式對(duì)赤蘚糖醇結(jié)晶產(chǎn)品進(jìn)行再加工，以滿足嚴(yán)格的粒度要求。但是研磨后的赤蘚糖醇晶體產(chǎn)品流動(dòng)性差、晶體表面粗糙，易結(jié)塊。而且研磨-篩分工藝增加了赤蘚糖醇的生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和生產(chǎn)成本。當(dāng)需求從生產(chǎn)30~60目的晶體占總質(zhì)量的90%以上過(guò)渡到生產(chǎn)20~40目時(shí)，原有的赤蘚糖醇加晶種控制結(jié)晶工藝不能直接適用，需要重新大量實(shí)驗(yàn)工藝重新優(yōu)化晶種加入量、晶種CSD以及降溫速率等操作參數(shù)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有間歇冷卻結(jié)晶過(guò)程中晶體產(chǎn)品粒度分布不均一的技術(shù)缺陷，目的是提供一種間歇冷卻結(jié)晶過(guò)程中晶體產(chǎn)品粒度的反饋控制方法，無(wú)需研磨篩分工藝即可實(shí)現(xiàn)結(jié)晶產(chǎn)品粒度分布集中，且可以根據(jù)指定的晶體產(chǎn)品平均粒徑，自動(dòng)調(diào)控結(jié)晶操作以實(shí)現(xiàn)結(jié)晶產(chǎn)品平均粒度的可控生產(chǎn)。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案，具體包含冷卻結(jié)晶系統(tǒng)Ⅰ、晶體破碎系統(tǒng)Ⅱ、在線粒度檢測(cè)系統(tǒng)Ⅲ和粒度反饋控制器Ⅳ；所述的冷卻結(jié)晶系統(tǒng)Ⅰ主要由間歇冷卻結(jié)晶器(1)和帶外循環(huán)程序控溫水浴(2)組成，水浴(2)通過(guò)外循環(huán)管與結(jié)晶器(1)的夾套相連，調(diào)控結(jié)晶器(1)內(nèi)的操作溫度；所述的晶體破碎系統(tǒng)Ⅱ是浸入式和外循環(huán)式的齒形轉(zhuǎn)子-定子濕磨機(jī)(3)的一種；所述的在線粒度檢測(cè)系統(tǒng)Ⅲ是可以實(shí)時(shí)在線測(cè)定結(jié)晶器(1)晶漿中晶體粒子的總數(shù)N、粒度分布以及晶體圖像的在線粒度檢測(cè)儀(4)；所述的粒度反饋控制器Ⅳ是通過(guò)比較在線粒度檢測(cè)儀(4)實(shí)時(shí)測(cè)定的粒子總數(shù)N與生產(chǎn)指定的晶體粒子總數(shù)Ns的大小，調(diào)控濕磨機(jī)(3)的啟動(dòng)和程序控溫水浴(2)的升、降溫速率；本發(fā)明采用的技術(shù)方案的具體步驟是：當(dāng)N＜(0.3~0.7)Ns時(shí)，粒度反饋控制器Ⅳ啟動(dòng)濕磨機(jī)(3)，同時(shí)控制水浴(2)以恒定速率K1線性降溫；當(dāng)(0.3~0.7) Ns≤N＜Ns時(shí)，粒度反饋控制器Ⅳ啟動(dòng)濕磨機(jī)(3)，同時(shí)控制水浴(2)以恒定速率(0.1~1.0) K1線性降溫；當(dāng)Ns≤N＜(1.3~1.7)Ns時(shí)，粒度反饋控制器Ⅳ關(guān)閉濕磨機(jī)(3)，同時(shí)控制水浴(2)以恒定速率(0.1~1.0) K2線性升溫；當(dāng)N≥(1.3~1.7)Ns時(shí)，粒度反饋控制器Ⅳ關(guān)閉濕磨機(jī)(3)，同時(shí)控制水浴(2)以恒定速率K2線性升溫，直到結(jié)晶器(1)內(nèi)的總粒子數(shù)滿足0.8Ns＜N＜1.2Ns且持續(xù)時(shí)間超過(guò)1h以上，結(jié)晶控制過(guò)程完成。
所述的間歇冷卻結(jié)晶器(1)是帶攪拌的夾套反應(yīng)釜。
所述的在線粒度檢測(cè)儀(4)是聚焦光束反射測(cè)量?jī)x(Focused Beam Reflectance Measurement, FBRM)和顆粒圖像測(cè)量?jī)x(Particle Vision Measurement, PVM)。
所述的生產(chǎn)指定的晶體粒子總數(shù)Ns是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)人為指定和根據(jù)預(yù)期的晶體產(chǎn)品平均粒徑通過(guò)公式Ns=W/(L3·ρ·kv)計(jì)算中的一種，其中計(jì)算公式里的W是結(jié)晶過(guò)程晶體產(chǎn)品的產(chǎn)量，L是預(yù)期的晶體產(chǎn)品平均粒徑，ρ是晶體密度，kv是形狀因子
所述的恒定線性降溫速率K1是-(0.01~5)℃/min。
所述的恒定線性升溫速率K2是(0.01~5)℃/min。
由于采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下積極效果：
(1)本發(fā)明所涉及的間歇冷卻結(jié)晶過(guò)程中晶體產(chǎn)品粒度的反饋控制方法，可以根據(jù)市場(chǎng)要求的結(jié)晶產(chǎn)品平均粒徑L，先計(jì)算出總粒子數(shù)Ns，再按本方法所述的反饋控制方法，即可得到滿足粒度分布條件的結(jié)晶產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)了按需生產(chǎn)指定結(jié)晶產(chǎn)品粒度的技術(shù)突破。
(2)本發(fā)明所涉及的間歇冷卻結(jié)晶過(guò)程中晶體產(chǎn)品粒度的反饋控制方法，省去了外加晶種控制結(jié)晶的操作，但由于濕磨的存在，即使在結(jié)晶體系沒(méi)有晶核時(shí)，濕磨會(huì)自動(dòng)開(kāi)啟，濕磨齒形轉(zhuǎn)子-定子的旋轉(zhuǎn)會(huì)降低成核能壘，促使結(jié)晶母液產(chǎn)生晶核作為晶種。
附圖說(shuō)明
圖1是本發(fā)明示意圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，并非對(duì)其保護(hù)范圍的限制。
實(shí)施例1
本實(shí)施例以赤蘚糖醇作為研究對(duì)象。
一種間歇冷卻結(jié)晶過(guò)程中晶體產(chǎn)品粒度的反饋控制方法，具體包含冷卻結(jié)晶系統(tǒng)Ⅰ、晶體破碎系統(tǒng)Ⅱ、在線粒度檢測(cè)系統(tǒng)Ⅲ和粒度反饋控制器Ⅳ；所述的冷卻結(jié)晶系統(tǒng)Ⅰ主要由間歇冷卻結(jié)晶器(1)和帶外循環(huán)程序控溫水浴(2)組成，水浴(2)通過(guò)外循環(huán)管與結(jié)晶器(1)的夾套相連，調(diào)控結(jié)晶器(1)內(nèi)的操作溫度；所述的晶體破碎系統(tǒng)Ⅱ是浸入式的齒形轉(zhuǎn)子-定子濕磨機(jī)(3)的一種；所述的在線粒度檢測(cè)系統(tǒng)Ⅲ是可以實(shí)時(shí)在線測(cè)定結(jié)晶器(1)晶漿中晶體粒子的總數(shù)N、粒度分布以及晶體圖像的在線粒度檢測(cè)儀(4)；所述的粒度反饋控制器Ⅳ是通過(guò)比較在線粒度檢測(cè)儀(4)實(shí)時(shí)測(cè)定的粒子總數(shù)N與生產(chǎn)指定的晶體粒子總數(shù)Ns的大小，調(diào)控濕磨機(jī)(3)的啟動(dòng)和程序控溫水浴(2)的升、降溫速率；本發(fā)明采用的技術(shù)方案的具體步驟是：當(dāng)N＜(0.3~0.7)Ns時(shí)，粒度反饋控制器Ⅳ啟動(dòng)濕磨機(jī)(3)，同時(shí)控制水浴(2)以恒定速率K1線性降溫；當(dāng)(0.3~0.7) Ns≤N＜Ns時(shí)，粒度反饋控制器Ⅳ啟動(dòng)濕磨機(jī)(3)，同時(shí)控制水浴(2)以恒定速率(0.1~1.0) K1線性降溫；當(dāng)Ns≤N＜(1.3~1.7)Ns時(shí)，粒度反饋控制器Ⅳ關(guān)閉濕磨機(jī)(3)，同時(shí)控制水浴(2)以恒定速率(0.1~1.0) K2線性升溫；當(dāng)N≥(1.3~1.7)Ns時(shí)，粒度反饋控制器Ⅳ關(guān)閉濕磨機(jī)(3)，同時(shí)控制水浴(2)以恒定速率K2線性升溫，直到結(jié)晶器(1)內(nèi)的總粒子數(shù)滿足0.8Ns＜N＜1.2Ns且持續(xù)時(shí)間超過(guò)1h以上，結(jié)晶控制過(guò)程完成，所得赤蘚糖醇結(jié)晶產(chǎn)品中40-80目的占整體的91%。
所述的間歇冷卻結(jié)晶器(1)是帶攪拌的夾套反應(yīng)釜。
所述的在線粒度檢測(cè)儀(4)是聚焦光束反射測(cè)量?jī)x(Focused Beam Reflectance Measurement, FBRM)和顆粒圖像測(cè)量?jī)x(Particle Vision Measurement, PVM)。
所述的生產(chǎn)指定的晶體粒子總數(shù)Ns是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)人為指定為6000。
所述的恒定線性降溫速率K1是-(0.5~1)℃/min。
所述的恒定線性升溫速率K2是(0.5~1)℃/min。