專利名稱：1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物、合成方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物、合成方法和用途。系由由金屬依絡合 物催化的苯酚類化合物和烯丙基碳酸酯的烯丙基醚化反應和RCM反應結合，高效率、高對 映選擇性地合成ι-氧雜苯并雜環(huán)類化合物。本發(fā)明涉及把ι-氧雜苯并雜環(huán)類化合物經(jīng)過 簡單氫化即可方便合成廣泛存在天然產(chǎn)物和藥物中間體中的苯并二氫吡喃類衍生物片段。
背景技術：
苯并吡喃類化合物是一類非常重要的雜環(huán)化合物[(a)H0dgettS， K. J. Tetrahedron 2005 , 6 1, 6860. (b) Choi, Ε. Τ. ；Lee, Μ. H. ；Kim, Y. ；Park, Y.S.Tetrahedron 2008,64,1515. (c)Valla, C. ；Baeza, Α. ；Menges, F. ；Pfaltz, A.Synlett2008,3167. (d)Lecea, M. ；Hernandez-Torres, G. ；Urbano, Α. ；Carreno, Μ. C.； Colobert, F. Org. Lett.，2010，12，580.]，這類骨架廣泛存在與許多天然產(chǎn)物中，具有非常 特殊的生理活性[(a) Shi, Y. -L. ； Shi, M. Org. Biomol. Chem. 2007，1499. (b) Torregroza, I. ；Evans, Τ. ；Das, B. C. Chem. Bio. IDrug. Des. 2009，73，339.]。例如，calanolide A 具有 很好的抗艾滋病毒效果；rubustic acid是一種蛋白激酶抑制劑；mallotochromene是一種 HIV-I逆轉錄抑制劑；t印hrosine是一種抗腫瘤試劑；BW683C是一種非常有效的體外鼻病 毒復制抑制劑。真是由于這類化合物具有這么多重要的生理活性，因此，這類化合物的合 成受到了人們的高度重視。在過去的幾十年內(nèi)，許多有效合成苯并吡喃類化合物的方法被 艮道出來[For reviews (a) Schweizer, Ε. Ε. ；Meeder-Nycz, 0. in Chromenes，Chromanes， Chromones (Eds. :Ellis，G. P. ), Wi ley-Inter science, New York, 1977. (b)Keay，B. A. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 2 (Eds. :Katritzky, A. R. ；Rees, C. W.； Scriven, Ε. F. V.)，Pergamon，Oxford，1996, p. 395. (c) Nicolaou, K. C. ；Pfefferkorn, J. A.； Roecker, A. J. ；Cao，G. -Q. ；Barluenga，S. ；Mitchell，H. J. J. Am. Chem. Soc. 2000，122， 9939.]。近年來，一鍋法合成由于不需要對中間體的分離純化，使反應變的更為簡便高效， 受到化學家們的高度關注。2005年，上海有機所的施敏研究員報道了 DABCO催化的一鍋 法合成高官能團化的Chromene類化合物，能以非常高的收率得到目標產(chǎn)物[Shi，Y.-L.； Shi，M. Org. Lett. 2005，7，3057. ]。2009年，南開大學的黃有教授小組報道了 PPh3催化的 一鍋法合成Chroman類化合物，能以較高的收率非常好的順反比得到目標產(chǎn)物[Meng，X.； Huang, Y. ；Zhao, H. ；Xie, P. ；Ma, J. ；Chen，R. Org. Lett. 2009，11，991.]。最近，美國新墨西 哥大學的王偉教授小組報道了一例二級胺催化的一鍋法合成4H-Chr0mene類化合物的方 法[Zhang, X. ；Zhang, S. ；Wang，W. Angew. Chem.，Int. Ed. 2010，48，1481.]。盡管合成苯并 吡喃類化合物的方法很多，但是到目前為止，使用不對稱催化的方法來合成這類化合物的 艮道并不是很多[Nishikata, T. ；Yamamoto, Y. ；Miyaura, N. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1759.]。因此，發(fā)展一類高效的不對稱催化合成苯并吡喃類化合物的方法，具有著重要的意 義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物，尤其是涉及一種光學活性 1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物。本發(fā)明的目的是提供一種有效的合成1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物的方法。本發(fā)明的方法是一種有效的由苯酚類化合物和烯丙基碳酸酯類化合物合成1-氧 雜苯并雜環(huán)類化合物的方法。本發(fā)明的方法是一種有效的以銥絡合物作為催化劑，由苯酚類化合物和烯丙基碳 酸酯類化合物合成1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物方法。本發(fā)明的方法是一種有效的由手性銥絡合物作為催化劑，由苯酚類化合物和烯丙 基碳酸酯類化合物合成光學活性ι-氧雜苯并雜環(huán)類化合物的方法。本發(fā)明所合成的手性1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物經(jīng)過簡單氫化即可方便合成廣泛 存在天然產(chǎn)物和藥物中間體中的苯并二氫吡喃類衍生物片段。本發(fā)明的1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物的結構式是 其中*為手性碳原子，R1任意選自C「C16的烷基、C3-C16的環(huán)烷基；C4-C1(1的含N、0 或S的雜環(huán)基、芳基、R取代的芳基；1 為C1-C4的烷基、C「C4的全氟烷基、鹵素或C1-C4的烷 氧基；R2任意選自C1-C16的烷基、C3-C16的環(huán)烷基-,C4-C10的含N、0或S的雜環(huán)基、芳基；所 述的芳基是苯基或取代苯基；n為0或者1。本發(fā)明的1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物是以苯酚類化合物和烯丙基碳酸酯類化合物 為原料，在有機溶劑的存在下，以[Ir(C0D)Cl]2與手性配體作用生成的銥絡合物作為催化 劑，在堿的作用下反應制得，可用下式表示 其中L為手性配體，Base為上文提到的各種堿及堿和添加劑的組合，Solv.為各種 有機溶劑。Ru為烯烴復分解催化劑。烯丙基碳酸酯類化合物結構式為Rl^^LG ；苯酚類化合物結構式為 R1任意選自C1-C16的燒基、C3_C16的環(huán)烷基；C4-C1(1的含N、0或S的雜環(huán)基、芳基、R 取代的芳基；R為C「C4的烷基、CrC4的全氟烷基、鹵素或C「C4的烷氧基；R2任意選自C「C16 的烷基、C3-C16的環(huán)烷基；C4-C1(I的含N、0或S的雜環(huán)基、芳基；所述的芳基是苯基或取代苯 基；η為O或者1。所述的配體結構式(為任意光學純的結構，不受下列結構式顯示所限)為 其中，R3、R4或者R5任意選自C3-C16的環(huán)烷基、苯基、萘基W1-C4的烷氧基取代的苯 基、或C1-C4的烷氧基取代的萘基、異丙基或叔丁基。所述的堿是三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0] i^一碳-7-烯、1，5-二氮雜二環(huán)[4， 3,0]壬-5-烯、N，0-雙(三甲基硅基)乙酰胺、碳酸銫、碳酸鉀，磷酸鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、氫 化鈉、正丁基鋰、二(三甲基硅基)氨基鈉、二(三甲基硅基)氨基鋰、二(三甲基硅基)氨 基鉀、甲醇鈉、質(zhì)子海綿、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或者二異丙基乙基胺以及堿和三氟磺酸銀、氯 化鋰、分子篩等添加劑的組合。所述的苯酚類化合物、烯丙基碳酸酯類化合物、[Ir(C0D)Cl]2、配體、堿、Ru催 化劑的摩爾比為1 1 0.01-0.1 0.02-0.2 0-1 0. 01-0. 1，推薦反應的摩爾比 為苯酚類化合物、烯丙基碳酸酯類化合物、[Ir(C0D)Cl]2、配體、堿、Ru催化劑的摩爾比為 1:1: 0. 02-0. 05 0. 04-0. 1 1 0. 05。反應在溫度為0°C至120°C，推薦反應溫度為 40°C至80°C。反應時間第一步醚化反應為4小時-24小時，第二步關環(huán)反應為1小時-12 小時。本發(fā)明方法中，所述水為蒸餾水。所述有機溶劑可以是極性或非極性溶劑。如苯、 四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、環(huán)己 烷、正己烷、正庚烷、二氧六環(huán)、乙腈等。采用本發(fā)明方法所得產(chǎn)物1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物可以經(jīng)過重結晶，薄層層析， 柱層析減壓蒸餾等方法加以分離。如用重結晶的方法，推薦溶劑為極性溶劑與非極性溶劑 的混合溶劑。推薦溶劑可為二氯甲烷_正己烷，異丙醇_石油醚，乙酸乙酯_石油醚，乙酸 乙酯_正己烷，異丙醇_乙酸乙酯-石油醚等混合溶劑。用薄層層析和柱層析方法，所用的 展開劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為乙醚_石油醚，乙酸乙酯_石 油醚，乙酸乙酯-正己烷，異丙醇_乙酸乙酯_石油醚等混合溶劑，其體積比可以分別是極 性溶劑非極性溶劑=1 0. 1-500。例如乙醚石油醚=1 0. 1-50，異丙醇石油醚 =1:0. 1-500。本發(fā)明提供了一種有效的由銥絡合物作為催化劑，由苯酚類化合物和烯丙基碳 酸酯類化合物高對映選擇性地合成1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物的方法；提供了制備多種 1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物的方法。與現(xiàn)有方法相比，該方法可適用于多種不同類型的苯 酚類化合物和烯丙基碳酸酯類化合物，反應條件溫和，操作簡便。另外，反應中除堿外無 需加入任何添加劑。且反應的產(chǎn)率也較好(一般為29% -82% )，對映選擇性高(一般為86% -96% )。 本發(fā)明合成手性1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物的經(jīng)過簡單氫化即可方便合成廣泛存 在天然產(chǎn)物和藥物中間體中的苯并二氫吡喃類衍生物片段。
具體實施例方式通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。實施例1 苯酚類化合物在銥絡合物催化下發(fā)生烯丙基醚化反應的堿和添加劑的 研究 其中，mo 1指摩爾，base指堿，THF指四氫呋喃。 其中η. r.為不反應，trace為痕量產(chǎn)物。其中DABCO 是三乙烯二胺，DBU 是 1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0] ^碳 _7_ 烯，LiHMDS 是六甲基二硅基胺基鋰，NaHMDS是六甲基二硅基胺基鈉，BSA是N，0-雙(三甲基硅烷)乙 酰胺，DIEA是N，N- 二異丙基乙胺，Cs2CO3是碳酸銫。實施例2 苯酚類化合物在銥絡合物 催化下發(fā)生烯丙基醚化反應的配體和離去基團的研究 物。
其中Ph是苯基，Naphthyl是萘基，MeO是甲氧基，n. r.為不反應，trace為痕量產(chǎn) 實施例3 苯酚類化合物在銥絡合物催化下發(fā)生烯丙基醚化反應的配體的研究 實施例4 苯酚類化合物在銥絡合物催化下發(fā)生烯丙基醚化反應和RCM反應結合 制備ι-氧雜苯并雜環(huán)類化合物 在一干燥的反應管中依次加入[Ir (COD)C1]2(0. 004mmol)、手性配體 (0. 008mmol)、正丙胺(0. 5mL)和THF(0. 5mL)，60°C下反應20分鐘，然后自然冷至室溫后油 泵抽干。再依次向反應管中加入苯酚類衍生物(0.4mmol)、碳酸銫(0. 2mmol)、烯丙基碳酸 酯(0. 2mmol)、THF(2mL)，加熱到50°C反應12小時。反應結束后，減壓除去溶劑后過一硅膠 短柱(乙醚/石油醚=1/100-1/150, ν/ν)。把得到的醚化產(chǎn)物溶于二氯甲烷(3mL)，在向 體系中加入Zhan-IB催化劑(0.2 mmol)，在室溫下反應4小時。反應結束后，減壓除去溶劑 后殘留物柱層析分離得產(chǎn)物(乙酸乙酯/石油醚=1/100-1/30, ν/ν)。Pl (S) -2- (4-甲氧基苯基)-2-氫-苯并吡喃 (S)-2-(4-methoxyphenyl)-2H_chromene無色液體，產(chǎn)率41%，86%ee[手性柱 0J_H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己烷 / 異丙醇=90/10，ν = 1. Oml · mirf1，λ = 230nm, t (minor) = 28. 80min, t (major)= 35. 26min] ；[a ]D20 = -126.5° (c = 0. 40, CH2Cl2). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3. 80(s,3H), 5. 78 (dd, J = 9. 9，3. 3Hz，1H)，5. 86-5. 87 (m, 1H)，6. 54 (dd, J = 9. 9，1. 5Hz，1H)，6. 75 (d, J =8. 1Ηζ，1Η)，6· 83-6. 90 (m，3H)，7. 01 (d，J = 7. 5Ηζ，1Η)，7· 09 (t, J = 7. 8Ηζ，1Η)，7· 38 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η).Ρ2 ⑶-2- (4-甲基苯基)-2-氫-苯并吡喃 (S) -2-p-tolyl-2H-chromene無色液體，產(chǎn)率43%，94%ee[手性柱 0J_H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己 烷 / 異丙醇=90/10，V=L Oml · mirT1，λ = 230nm, t (minor) = 18. 72min, t (major) =32. 50min] ；[a ]D20 = -192. 0 ° (c = 0. 89，CH2Cl2) · 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2. 34 (s， 3H)，5. 78 (dd, J = 9. 9，3. 6Hz，1H)，5. 87-5. 88 (m, 1H)，6. 53 (d, J = 9. 9Hz, 1H)，6. 76 (d, J =7. 8Ηζ，1Η)，6· 85 (t, J = 7. 5Hz，1H)，7. 01 (d，J = 7. 5Ηζ，1Η)，7· 09 (t, J = 7. 8Ηζ，1Η)， 7. 17 (d, J = 7. 8Hz，2H)，7· 34 (d, J = 8. 1Ηζ，2Η).P3 ⑶-2- (4-溴苯基)-2-氫-苯并吡喃 (S)-2-(4-bromophenyl)-2H_chromene無色液體，產(chǎn)率73%，94%ee[手性柱 0J_H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己 烷 / 異丙醇=99/1，V=L Oml · mirT1，λ = 254nm, t (minor) = 17. 68min, t (major)= 20. 12min] ；[a ]D20 = -215. 3° (c = 1. OOjCHCI3). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5. 75(dd, J = 10. 0，3. 2Hz，1H)，5. 85-5. 86(m，1H)，6. 53(dd，J = 10. 0，2. 0Hz，1H)，6. 77 (d，J = 8. 4Hz, 1H) ,6. 86 (t, J = 7. 2Hz, 1H), 7. 00 (dd, J = 7. 2，2. 0Hz，1H)，7. 10 (t，J = 8. OHz, 1H), 7. 31 (d, J = 8. 4Hz,2H) ,7. 48 (d, J = 8. 4Hz,2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 76. 2，116.0， 121. 1，121. 3，122. 3，124. 1，124. 4，126. 6，128. 7，129. 6，131. 7，139. 7，152. 8. IR(thin film) :vmax(cm_1) = 3044，2926，1738，1630，1604，1589，1263，1228，1205，1114，1011，958， 824，798，753 ；MS (EI, m/z, rel. intensity) 285 (M+, 1), 116(100) ；HRMS (EI)計算值(calcd for) C15H11OBr (M+) :285. 9993 實測值(Found) :285. 9995.P4 ⑶-2- (3-甲氧基苯基)-2-氫-苯并吡喃 (S)-2-(3-methoxyphenyl)-2H_chromene無色液體，產(chǎn)率61%，93 % ee[手性柱 0J-H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己 @ / 胃 M 酉享=90/10, V=L Oml · min—1， λ = 230nm, t (minor) = 5. 04min, t (major) =5. 57min] ；[a ]D20 = -154.6 ° (c = 1. 50, CH2Cl2) · 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 79 (s, 3H) ,5. 78 (dd, J = 10. 0，3. 2Hz，1H)，5. 88-5. 89 (m，1H)，6. 50-6. 53 (m，1H)，6. 79 (d，J = 8. OHz，1H) ,6. 84-6. 88 (m，2H)，6. 99-7. 30 (m, 5H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 55. 2,112. 5，113. 8,116. 0, 119. 2, 121. 2, 121. 3，124. 0，124. 8，126. 6，129. 4，129. 7，142. 4，153. 1， 159. 8. IR(thin film) :vmax(cm_1) = 3041，2937，2834，1733，1601，1487，1455，1272， 1040，778，753，699 ；MS (EI, m/z, rel. intensity) 238 (M+) ； HRMS (EI)計算值(calcd for) C16H14O2 (M+) :238·0"4 實測值(Found) 238. 0998.P5 ⑶-2- (3-氯苯基)-2-氫-苯并吡喃 (S-2-(3-chlorophenyl)-2H_chromene無色液體，產(chǎn)率62%，90%ee[手性柱 0J_H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己 烷 / 異丙醇=90/10，V=L Oml · mirT1，λ = 230nm, t (minor) = 4. 37min, t (major)= 4. 86min] ；[a ]D20 = -222. 2 ° (c = 1. 30，CH2Cl2) · 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5. 77 (dd, J =10. 0,3. 6Hz, 1H), 5. 88-5. 90 (m, 1H) ,6. 55 (d, J = 9. 6Hz, 11H) ,6. 80 (d, J = 8. 4Hz, 1H)， 6. 88 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 01 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 12 (t, J = 9. 6Hz, 1H)，7. 29-7. 45 (m, 4H). 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 76. 3，116. 0，121. 1,121. 4，124. 0，124. 4，125. 1,126. 7， 127. 2，128. 4，129. 6，129. 9，134. 5，142. 8，152. 8. IR(thin film) :vmax(cm_1) = 2959，1738， 1693，1485，1350，1229，1113，1078，775 ；MS (EI, m/z, rel. intensity)242(M+) ；HRMS(EI)計 算值(calcd for) C15H11OCl (M+) :242· 0498 實測值(Found) 242. 0500.P6 ⑶-2-苯基-2-氫-苯并吡喃(S)-2-phenyl-2H-chromene無色液體，產(chǎn)率68%，94%ee[手性柱 OJ-H (Daicel Chiralcel 0J-H)，正己 / 胃M酉享=90/10, v = 0. 6ml · min—1， λ = 230nm, t (minor) = 29. 13min, t (major)=
32. 45min] ；[a ]D20 = -144. 2 ° (c = 0. 66，CH2Cl2) · 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5. 80 (dd, J =9. 6Hz, 1H)，5. 91-5. 93 (m, 1H)，6. 53 (dd, J = 9. 6，1. 2Hz, 1H)，6. 89 (d, J = 8. IHz, 1H)， 6. 86 (t, J = 8. 1Ηζ，1Η)，7. 01(d，J = 7. 8Hz，lH)，7. 11 (t，J = 7. 8Hz，lH)，7. 32-7. 47 (m, 5H).P7 (R) -2-丙基-2-氫-苯并吡喃 (R)-2-propyl-2H-chromene無色液體，產(chǎn)率52%，93%ee[手性柱 OJ-H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己烷 / 異丙醇=99/1，ν = 1. Oml ·πι η_1, λ = 230nm, t (minor) = 5. 67min, t (major) = 6. 65min]；[a ]D20 = -176.2° (c = 0· 85，CH2Cl2) · 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7·6Ηζ，3Η)， 1. 43-1. 85(m，4H)，4. 84-4. 86(m，1Η)，5. 87(dd，J = 4. 8，2. 4Hz，1Η)，6. 38 (d，J = 7. 5Hz, 1Η)，6· 77 (d, J = 6. OHz, 1Η)，6· 83 (t，J = 5. 4Hz, 1Η)，6· 95 (d, J = 5. 7Hz, 1Η)，7. 09 (t, J = 6. 9Hz,1Η).Ρ8 (S) -6-甲氧基-2-苯基-2-氫-苯并吡喃 (S)-6-methoxy-2-phenyl-2H-chromene無色液體，產(chǎn)率29%，90%ee[手性柱 0J_H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己烷 / 異丙醇=70/30，ν = 1. Oml ^mirT1, λ = 254nm, t (minor) = 32. 62min, t (major)= 44. 26min] ；[a ]D20 = -224.8° (c = 0. 70, CH2Cl2). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3. 76(s,3H), 5. 83-5. 88 (m, 2H)，6. 49-6. 75 (m, 4H)，7. 26-7. 46 (m, 5H).P9 (S) -6-溴-2-苯基_2_氫-苯并吡喃 (S)-6-bromo-2-phenyl-2H-chromene無色液體，產(chǎn)率50%，92%ee[手性柱 0J_H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己烷 / 胃 M 酉享=70/30, ν = 1. Oml · min—1， λ = 230nm, t (minor) = 16. 55min, t (major)= 19. 48min] ；[a ]D20 = -151. 4° (c = 1. 30, CH2Cl2). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5. 84(dd，J = 10. 0,3. 6Hz, 1H)，5. 90-5. 92 (m, 1H)，6. 47(dd, J = 9. 6，1. 6Hz, 1H)，6. 66(d, J = 8. OHz, 1H)， 7. 12 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 18 (dd, J = 8. 8，2. 8Hz，1H)，7. 33-7. 43 (m, 5H) ·PlO (S) -6-氯-2-苯基_2_氫-苯并吡喃 (S)-6-chloro-2-phenyl-2H-chromene無色液體，產(chǎn)率42%，92%ee[手性柱 0J_H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己 燒 / 異丙醇=97/3，V=L Oml · min-1, λ = 230nm, t (minor) = 20. 75min, t (major)= 23. 18min] ； [ α ]D20 =-243. 1° (c = 1. 00, CH2Cl2). 1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 5. 83-5. 92 (m, 2H)，6· 48 (d, J = 9. 9Hz, 1H)，6· 71 (d, J = 9. OHz, 1Η)，6· 99 (d, J = 2. 7Hz, 1Η)，7. 04 (dd, J =8. 4,2. 4Hz, 1Η)，7. 33-7. 44(m，5H).Pl 1 : (S) -6-氯-2- (4-氯苯基)_2_氫-苯并吡喃
無色液體，產(chǎn)率39%，92%ee[手性柱 0J_H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己 燒 / 異丙醇=70/30，V=L Oml · mirT1， λ = 230nm, t (minor) = 8. 03min, t (major)= 10. 55min] ； [ α ]D2CI =-145. 2° (C = LO(^CH2Cl2)-1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 5. 80-5. 88 (m, 2H)，6. 49 (d，J = 9. 9Hz，1H)，6. 70 (d，J = 8. 4Hz，1H)，6. 99-7. 35 (m, 6H) ·P12 :(S)-2-(4-甲氧基苯基)_2，5_ 二氫 苯并噁 (S)-2-(4-methoxyphenyl)~2, 5-dihydrobenzo[b]oxepine無色液體，產(chǎn)率67%，95%ee[手性柱 0J_H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己烷 / 異丙醇=90/10，ν = 1. Oml · mirT1，λ = 230nm, t (major) = 26. 40min, t (minor)= 40. IOmin] ；[a ]D20 = -110. 4° (c = 0. 85，CH2Cl2) · 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 33 (dd, J =16. 8,6. 4Hz, 1H)，3. 76-3. 80 (m, 1H)，3. 80 (s, 3H)，5. 50-5. 55 (m, 2H)，5. 97-6. 03 (m, 1H)， 6. 84-6. 89(m，3H)，6. 99 (t, J = 7. 6Hz，1H)，7. 08-7. ll(m，2H)，7. 32 (d, J = 8. 4Hz,2H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 31. 4,55. 3,82. 0,113. 7，122. 7，123. 9，126. 2，127. 6，128. 4，129. 2， 130. 4，132. 5，136. 5，156. 8，159. 5. IR(thin film) :vmax(cm_1) = 3400，2933，2836，1610， 1512，1248，1175，1055，801，776 ；MS (EI, m/z, rel. intensity)252(M+) ；HRMS(EI)計算值 (calcd for) C17H16O2 (M+) :252· 1150 實測值(Found) 252. 1154 ；Anal.計算值(calcd for) C17H16O2 :C,80. 93 ；Η，6· 39 ；實測值(Found) :C，80. 90 ；Η，6· 35.Ρ13 :(S)-2-(4-甲基苯基)-2，5_ 二氫 苯并噁 (S)-2-p-tolyl-2,5-dihydrobenzo[b]oxepine無色液體，產(chǎn)率63%，94%ee[手性柱 0J-H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己烷 / 胃 M 酉享=85/15, ν = 1. Oml · min—1， λ = 230nm, t (major) = 11. 76min, t (minor)= 24. 53min] ；[a ]D20 = -128.6 ° (c = 0. 86, CH2Cl2). IH NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 35 (s, 3H)，3. 29 (dd, J = 16. 8,6. 8Hz, 1H)，3. 81-3. 86 (m, 1H)，5. 48-5. 56 (m, 2H)，5. 96-6. 02 (m,1H), 6. 87-6. 90 (m, 1H), 7. 00 (t, J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 11 (t, J = 7. 2Hz,2H) ,7. 17 (d, J = 8· 4Ηζ，2Η)，7· 31(d，J = 8. 4Hz,2H). 13C NMR(100MHz，CDCl3) δ 21. 2，31. 4，82. 3，122. 6， 123. 9，126. 1,127. 6，127. 7，128. 4，129. 1，130. 5，136. 5，137. 4，137. 9，157. 0. IR(thin film) :vmax(cm_1) = 3407，3023，2921，1605，1514，1488，1232，968，799 ;MS (EI，m/z，rel. intensity) 236 (M+) ；HRMS (EI)計算值(calcd for) C17H16O (M+) :236· 1201 實測值(Found) 236. 1206.P14 :(S)-2_(4-溴苯基)-2，5_ 二氫-1-苯并噁 (S)-2-(4-bromophenyl)~2, 5-dihydrobenzo[b]oxepine無色液體，產(chǎn)率82%，96%ee[手性柱 0J-H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己 烷 / 異丙醇=95/5，V=L Oml · mirT1，λ = 230nm, t (major) = 11. 22min, t (minor)= 19. 52min] ；[a]D20 = -77. 3 ° (c = 2. 20, CH2Cl2) · 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 32 (dd, J = 16. 8,6. 8Hz, 1H) ,3. 80 (dd, J = 16. 8，4. 0Hz，1H)，5. 47-5. 52 (m，2H)，5. 98-6. 04 (m， 1H) ,6. 85 (d, J = 9. 2Hz，lH)，7. 01(t，J = 8. 4Hz，lH)，7. 11 (t，J = 8. 0Hz，2H)，7. 27 (t， J = 8. 8Hz, 2H), 7. 47-7. 50 (m, 2H). 13C NMR(75MHz，CDCl3) δ 31. 4，81. 6，122. 1，122. 5， 124. 1,126. 7，127. 7，128. 5，129. 4，129. 7，131. 5，136. 2，139. 3，156. 6. IR(thin film) vmax(cm-1) = 3022，1585，1488，1453，1425，1263，1231，1102，1011,965,789 ；MS (EI, m/ z, rel. intensity) 300 (M+) ； HRMS (EI)計算值(calcd for) C16H13OBr (M+) :300. 0150 實測 值(Found) :300. 0149 ；Anal.計算值(calcd for) C16H13OBr :C，63. 81 ；H, 4. 35 ；實測值 (Found) :C,63. 92 ；H, 4. 65.P15 :(S)-2-(3-甲氧基苯基)_2，5_ 二氫 苯并噁 無色液體，產(chǎn)率74%，95% ee[手性柱 0J-H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己烷 / 胃 M 酉享=90/10, ν = 1. Oml · min—1， λ = 230nm, t (major) = 22. 31min, t (minor)= 32. 57min] ；[a ]D20 = -131.9 ° (c = 1. 00, CH2Cl2) · 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 27 (dd, J = 16. 8,6. 8Hz, 1H)，3. 80 (S, 3H)，3. 83-3. 89 (m, 1H)，5. 47-5. 57 (m, 2H)，5. 96-6. 02 (m, 1H)，6· 87(dd，8. 0,2. 8Hz, 1H)，6· 92 (d, J = 8. OHz, 1H)，6· 98-7. 03(m，3H)，7· 10-7. 14 (m, 2Η)，7· 24-7. 30 (m, 1Η). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 31. 4,55. 2，82. 3，113. 0，113. 8,119. 9， 122. 5，124. 0，126. 2，127. 7，128. 4，129. 4，130. 4，136. 3，142. 0，157. 0，159. 7. IR(thin (S)-2- (3-methoxyphenyl)~2, 5-dihydrobenzo[b]oxepinefilm) :vmax(cm_1) = 3395，2936，2834，1600，1488，1454，1266，1232，1197，1048，886，767 ； MS (EI, m/z, rel. intensity) 252 (M+) ；HRMS (EI)計算值(calcd for) C17H16O2 (M+) :252· 1150 實測值(Found) 252. 1155.P16 :(S)-2_(3-氯苯基)-2，5_ 二氫-1-苯并噁 無色液體，產(chǎn)率61%，96%ee[手性柱 0J_H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己烷 / 胃 M 酉享=90/10, ν = 1. Oml · min—1， λ = 230nm, t (major) = 10. 27min, t (minor)= 11. 24min] ；[a ]D20 = -126. 2 ° (c = 0. 94，CH2Cl2) · 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 26 (dd, J =16. 8,6. 8Hz, 1H)，3. 82-3. 89 (m, 1H)，5. 46-5. 53 (m, 2H)，5. 98-6. 04 (m, 1H)，6. 91 (d，J = 7. 6Hz, 1H)，7· 02 (t, J = 8. OHZ, 1Η)，7. 11-7. 15(m，2H)，7· 28-7. 29 (m，3H)，7. 44 (s, 1H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 31. 4,81. 7，122. 4，124. 2，125. 7，126. 8，127. 8，128. 2，128. 6，129. 6， 129. 7，134. 3，136. 2，142. 4，156. 8. IR(thin film) :vmax(cm_1) = 3023，1598，1488，1298， 1232，1078，946，785，692 ；MS (EI, m/z, rel. intensity) 256 (M+) ； HRMS (EI)計算值(calcd for) C16H13OCl (M+) :256. 0655 實測值(Found) 256. 0653 ；Anal.計算值(calcd for) C16H13OCl :C,74. 85 ；Η，5· 10 ；實測值(Found) :C，74. 87 ；Η，5· 06.Ρ17 (S)-2-苯基-2，5-二氫-1-苯并噁 (S)-2-phenyl-2,5-dihydrobenzo[b]ο Xepine無色液體，產(chǎn)率81%，94%ee[手性柱 0J-H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己烷 / 胃 M 酉享=90/10, ν = 1. Oml · min—1， λ = 230nm, t (minor) = 17. 72min, t (major)= 19. 32min] ；[a ]D20 = -102.6 ° (c = 1. 02, CH2Cl2) · 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 28 (dd, J = 16. 8,6. 8Hz, 1H) ,3. 86 (d, J = 16. 8Hz，1H)，5. 52-5. 57 (m，2H)，5. 97-6. 02 (m，1H)， 6. 89 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 01 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 09-7. 13 (m, 2H)，7. 29-7. 43 (m, 5H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 31. 4,82. 4，122. 5，124. 0，126. 2，127. 7，128. 1，128. 3，128. 4，130. 4， 136. 4，140. 4，157. 0. IR(thin film) :vmax(cm_1) = 3023，1598，1488，1298，1232，1078，946， 785,692 ；MS (EI, m/z, rel. intensity) 222 (M+) ；HRMS (EI)計算值(calcd for) C16H14O (M+) 222. 1045 實測值(Found) :222. 1039 ；Anal.計算值(calcd for) C16H14O :C，86. 45 ；H, 6. 35 ； 實測值(Found) :C,86. 25 ；H, 6. 46.P18 :(S)-2-正丙基-2，5-二氫-1-苯并噁 (S)-2- (3-chlorophenyl)~2, 5-dihydrobenzo[b]oxepine
(R)-2-propyl-2,5-dihydrobenzo[b]oxepine無色液體，產(chǎn)率70%，94%ee[手性柱 OJ-H (Daicel Chiralcel 0J-H)，正己 烷 / 異丙醇=90/10，v = 0. 6ml · mirT1，λ = 220nm, t (minor) = 7. 70min, t (major)= 8. 71min] ；[a ]D20 = +4. 4 ° (c = 0. 82，CH2Cl2) · 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 99 (t, J = 7. 2Hz，3H)，1.56-1.81(m，4H)，3. 10 (dd, J = 16. 8，7. 2Hz，1H)，3. 78 (d，J = 19. 2Hz，lH)， 4. 41-4. 42 (m, 1H), 5. 40 (d, J = 11. 2Hz，1H)，5. 80-5. 85 (m，1H)，6. 97-7. 18 (m，4H). 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 13. 9，18. 8,31. 6,38. 1,80. 1,121. 9，123. 6，125. 7，127. 7，128. 6， 131. 5,136. 0,157. 7. IR(thin film) :vmax(cm_1) = 3390，2958，2930，1645，1487，1452， 1253,1233,1109,980 ；MS (EI, m/z, rel. intensity) 188 (M+) ；HRMS (EI)計算值(calcd for) C13H16O (M+) :188. 1201 實測值(Found) :188. 1205.P19 :(S)-2-甲基-2，5-二氫-1-苯并噁 無色液體，產(chǎn)率49%，95% ee [手性柱IC (Daicel Chiralpak IC)，正己烷/異丙 醇=99/1，v = 0. 6ml · mirf1， λ = 220nm, t (major) = 7. 51min, t (minor) = 8. OOmin]； [α ]D20 = -12. 6 ° (c = 0. 60, CH2Cl2) · 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 41 (d, J = 6. 8Hz, 3H) ,3. 18 (dd, J = 16. 8，6. 8Hz，1H)，3. 71 (dd，J = 16. 8，6. 4Hz，1H)，4. 60—4. 63 (m，1H)， 5. 37-5. 41 (m，1H)，5. 78-5. 84(m，1H)，6. 98-7. 19(m，4H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 22. 0, 31. 4,76. 3，122. 2，123. 7，125. 2，127. 6，128. 6，132. 3，136. 1, 157. 2. IR(thin film) vmax (cm-1) = 2962, 1454,1412,1260,1094,802 ；MS (EI, m/z, rel. intensity) 160 (M+)； HRMS (EI)計算值(calcd for) C11H12O (M+) : 160. 0888 實測值(Found) : 160. 0886.P20 :(S)-7-甲氧基2-苯基-2，5-二氫-1-苯并噁 無色液體，產(chǎn)率70%，95% ee[手性柱IC(Daicel Chiralpak IC)，正己烷/異丙 Il= 90/10, V=L Oml · min—1， λ = 230nm, t (major) = 5. 29min, t (minor) = 6. 17min]； [α ]D20 = -120. 1 ° (c = 0. 73，CH2Cl2) · 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3. 22 (dd, J = 16. 5， (R)-2-methyl-2,5-dihydrobenzo[b]oxepine (S)-7-methoxy-2-phenyl-2,5-dihydrobenzo[b]oxepine6. 9Hz, 1H) ,3. 76(s,3H) ,3. 84 (d, J = 16. 5Hz，1H)，5· 46-5. 56 (m，2H)，5· 95-6. 03 (m，1H)， 6. 60-6. 67(m,2H) ,6. 82 (d, J = 8. 4Hz，1H)，7· 32-7. 43 (m，5H) · 13C NMR (100MHz，CDCl3) δ 31. 5,55. 5,82. 7，111. 7，114. 0，122. 9，125. 9，127. 7，128. 1，128. 4，130. 5，137. 5，140. 4， 150. 6,155. 7. IR(thin film) :vmax(cm_1) = 2962，1454，1412，1260，1094，802 ;MS(EI，m/ z, rel. intensity) 252 (M+) ；HRMS(EI)計算值(calcd for)C17H16O2(M+) :252· 1150 實測值 (Found) 252. 1154.P21 : (S)-7-氯 2-苯基-2，5-二氫-1-苯并噁 (S)-7-chloro-2-phenyl-2,5-dihydrobenzo[b]oxepine無色液體，產(chǎn)率69%，93 % ee[手性柱 0D-H(Daicel Chiralcel 0D-H)，正己 烷 / 異丙醇=90/10，V=L Oml · mirT1，λ = 230nm, t (major) = 4. 57min, t (minor)= 4. 86min] ；[a ]D20 = -124. 0° (c = 0. 67，CH2Cl2) · 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3. 29 (dd, J = 16. 5,6. OHz, 1H)，3· 77 (d, J = 18. 9Hz, 1H)，5. 51-5. 58 (m，2H)，5. 95-6. 03 (m, 1H)，6. 77 (d, J =8. IHz, 1H) ,7. 04-7. 11 (m，2H)，7. 35—7. 39 (m，5H) · 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 31. 0,82. 4, 123. 8，125. 6，127. 4，127. 8，128. 3，128. 5，128. 8，130. 3，138. 1，139. 7，155. 3. IR(thin film) :vmax(cm_1) = 3028，2927，2852，1655，1482，1452，1426，1239，1173，1056，1027，1002， 879,821 ；MS(EI,m/z,rel. intensity) 256 (M+) ；HRMS (EI)計算值(calcd for) C16H13OCl (M+) 256. 0655 實測值(Found) :256. 0653.實例5:2-氫-苯并吡喃類化合物物經(jīng)過簡單的化學途經(jīng)衍生化成有用的中間體。 取底物(27.6mg，0. IOmmol) ,PtO2 (2. 7mg)和乙酸乙酯(2mL)于一 25mL 反應管中， 在Iatm的H2下在室溫反應4小時，TLC檢測反應完全，過一硅藻土短柱，濾液濃縮后，柱層 析(石油醚/乙醚=100/1)得到無色液體產(chǎn)物。P22 (S) -6-氯_2_ (4_氯苯基)—苯并二氫吡喃 該化合物是一種高效的體外鼻病毒復制抑制劑(BW683C) [(a) Bauer，D.J.； Selway, J. W. Τ. ；Batchelor, J. F. ；Tisdale, Μ. ；Caldwell, I. C. ；Young, D. A. Nature 1981, 292, 369. (b) Batchelor，J. F. ；Bauer, D. J. ；Hodson, H. F. ；Selway, J. W. Τ.；Young, D. Α. B. U. S. Patent, US 4461907，1984.]。無色液體，產(chǎn)率95 %，90 % ee [手性 柱 OJ-H(Daicel Chiralcel 0J-H)，正己烷 / 異丙醇=70/30，ν = 1. Oml · mirT1，λ = 230nm, t (minor) = 6. 87min, t (major) = 10. 78min] ；[a ]D20 = ° (c = 0.，CHCl3). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1. 98-2. 07 (m, 1H)，2. 14-2. 23 (m, 1H)，2. 71-2. 79 (m, 1H)， 2. 90-3. 01 (m, 1H)，5. 01 (dd, J = 9. 9，2. 4Hz，1H)，6. 81-6. 91 (m, 3H)，7. 31-7. 40 (m, 4H).P23 (S) -2- (4_溴苯基)一苯并二氫吡喃 黃色固體，產(chǎn)率78%，94% ee[手性柱 AS-H(Daicel Chiralcel AS-H)，正己烷 / 異丙醇=99. 75/0. 25，v = 0. 6ml .mirT1，λ = 254nm, t (minor) = 12. 46min, t (major)= 13. 33min] ；[a ]D20 = -18. 7° (c = 0. 50，CHCl3). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2. 02-2. 25 (m, 2H)，2· 79 (dt, J = 16. 2,4. 8Hz, 1H)，3. 00(ddd, J = 16. 8，10. 5,5. 4Hz, 1H)，5. 06 (dd, J = 9. 9,2. 4Hz, 1H) ,6. 85-6. 93(m，2H)，7. 08-7. 15(m，2H)，7. 29-7. 44(m，4H) ； 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 25. 1,29. 9,77. 7，116. 9，120. 3，121. 8，126. 0，127. 3，127. 8，128. 5，129. 5，141. 7， 155. l.m. p. 62-64°C .
權利要求
一種1 氧雜苯并雜環(huán)類化合物，其具有如下的結構式的光學純化合物，其中*為手性碳原子，R1任意選自C1 C16的烷基、C3 C16的環(huán)烷基；C4 C10的含N、O或S的雜環(huán)基、芳基或R取代的芳基；R為C1 C4的烷基、C1 C4的全氟烷基、鹵素或C1 C4的烷氧基；R2任意選自C1 C16的烷基、C3 C16的環(huán)烷基；C4 C10的含N、O或S的雜環(huán)基、芳基；n為0或者1；所述的芳基是苯基或取代苯基。FSA00000170443900011.tif
2. 一種合成如權利要求1所述的光學活性1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物的方法，其特 征是在有機溶劑中，0°C 120°C下，以烯丙基碳酸酯類化合物和苯酚類衍生物為原料，以 [Ir(COD)ClJ2與配體作用生成的銥絡合物作為催化劑，在堿的作用下反應4-24小時后，經(jīng) 硅膠短柱純化后，再在金屬Ru催化劑下進行關環(huán)1-12小時反應，制得1-氧雜苯并雜環(huán)類 化合物；上述的烯丙基碳酸酯類化合物、苯酚類化合物、[Ir(C0D)Cl]2、配體、堿、Ru催化劑的摩爾比為10. 01-0. 1 0. 02-0. 2:0-1: 0. 01-0. 1 ；所述的烯丙基碳酸酯類化合物結構式為 苯酚類化合物結構式為 所述的配體是具有如下結構式的光學純的配體 所述的堿是三乙胺、1，8 二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳 7 烯、1，5_ 二氮雜二環(huán)[4， 3,0]壬 5 烯、三乙烯二胺、N，0-雙(三甲基硅基)乙酰胺、碳酸銫、碳酸鉀，磷酸鉀、醋 酸鉀、磷酸鉀、氫化鈉、正丁基鋰、二(三甲基硅基)氨基鈉、二(三甲基硅基)氨基鋰、二 (三甲基硅基)氨基鉀、甲醇鈉、質(zhì)子海綿、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或者二異丙基乙基胺；或者 加入三氟磺酸銀、氯化鋰或分子篩作為添加劑； 其中R1、R2如權利要求1所述；R3、R4或者R5任意選自C3-C16的環(huán)烷基、苯基、萘基W1-C4的烷氧基取代的苯基、或C1-C4 的烷氧基取代的萘基、異丙基或叔丁基；LG是離去基團，為碳酸甲酯或、碳酸乙酯、磷酸酯 或者碳酸叔丁基酯。
3.如權利要求2所述的合成光學活性1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物的方法，其特征是所述 的烯丙基碳酸酯類化合物、苯酚類化合物、[Ir(C0D)Cl]2、配體、堿和Ru催化劑的摩爾比為 1:1: 0.02-0.05 0.04-0.1 1 0.05。
4.一種如權利要求2所述合成光學活性1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物的方法，其特征是所 述有機溶劑是苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、 甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、二氧六環(huán)或乙腈。
5.一種如權利要求2所述合成光學活性1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物的方法，其特征是所 得產(chǎn)物經(jīng)過重結晶、薄層層析、柱層析或減壓蒸餾的分離。
6.一種如權利要求1所述的1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物用途，其特征是用于制備廣泛存 在天然產(chǎn)物和藥物中間體中的苯并二氫吡喃類衍生物片段。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物，以銥絡合物作為催化劑，由烯丙基碳酸酯和苯酚類化合物高對映選擇性地合成光學活性1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物。該方法的原料易得、催化活性高、反應條件溫和、底物適用范圍廣、產(chǎn)物對映選擇性高等優(yōu)點。本發(fā)明所合成的1-氧雜苯并雜環(huán)類化合物，容易通過化學途徑合成廣泛存在天然產(chǎn)物和藥物中間體中的苯并二氫吡喃類衍生物片段。
文檔編號B01J31/24GK101921252SQ201010217729
公開日2010年12月22日 申請日期2010年7月2日 優(yōu)先權日2010年7月2日
發(fā)明者游書力, 賀虎 申請人:中國科學院上海有機化學研究所