專利名稱：：抗凝血復(fù)合超濾膜及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗凝血復(fù)合超濾膜及其制備方法，屬于高分子膜
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：聚砜是近年來人工合成的一種性能優(yōu)越的工程材料，其良好的生物相容性，同時(shí)具有優(yōu)異的力學(xué)性能、耐熱、耐堿、耐腐蝕等特點(diǎn)，且價(jià)格便宜，是目前最常用的膜材料之一，所制備的膜被廣泛用于血液凈化處理。然而由于聚砜屬于強(qiáng)疏水性材料，為了提高聚砜膜的親水性能，國內(nèi)外通常采取添加聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)等親水性材料。而加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等親水性材料會增大膜對血液中補(bǔ)體激活，由于激活程度會隨著聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等親水性材料含量的增加而增加，從而影響聚砜膜材料固有的生物相容性，然而在長時(shí)間的血液凈化過程中，使用的復(fù)合膜材料往往容易造成凝血。目前，臨床上通常采取添加肝素的方法來提高復(fù)合膜的抗凝血性能。肝素是典型的抗凝血藥物，能阻止血液的凝結(jié)過程，可用于防止血栓的形成，同時(shí)肝素還具有澄清血漿脂質(zhì)、降低血液膽固醇和增強(qiáng)抗癌藥物等作用，臨床廣泛用作各種外科手術(shù)前后防治血栓形成和栓塞，輸血時(shí)預(yù)防血液凝固和作為保存新鮮血液的抗凝劑。而肝素主要是從哺乳動物的肝、肺、心、脾等內(nèi)臟中提取、精制而成，不僅價(jià)格昂貴、工藝復(fù)雜、原料來源有限，而且在動物體內(nèi)有致出血傾向的副作用。在醫(yī)藥上要改進(jìn)生物親和性，提高藥物療效就要尋找分子結(jié)構(gòu)相似的物質(zhì)?；腔瘹ぞ厶腔驓ぞ厶橇蛩狨ナ菤ぞ厶羌捌溲苌锱c磺化試劑反應(yīng)得到的產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)與肝素類似，同時(shí)也具有良好的抗凝血性和降血脂的活性，價(jià)格低廉。用具有高抗凝血活性，優(yōu)良的生物相容性和生物可降解性的生物醫(yī)用材料與人工合成材料制成的復(fù)合膜，綜合其各自優(yōu)點(diǎn)，彌補(bǔ)單一材料性能的不足，并有望在臨床血液凈化過程中上降低或不使用肝素，從而徹底解決抗凝血問題，有著重大的理論及實(shí)際意義，這也是近幾年國際生物醫(yī)用材料和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域活躍的熱點(diǎn)研究課題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種具有良好的生物活性、血液相容性和抗凝血性的抗凝血復(fù)合超濾膜及其制備方法。本發(fā)明為達(dá)到上述目的的技術(shù)方案是一種抗凝血復(fù)合超濾膜，其特征在于包括支撐層、聚砜基膜層和磺化殼聚糖膜層，聚砜基膜層附著在支撐層上，磺化殼聚糖膜層交聯(lián)接枝在聚砜基膜層上，支撐層、聚砜基膜層和磺化殼聚糖膜層的厚度在30-100微米，且磺化殼聚糖膜層的厚度在0.01-0.5微米之間，磺化殼聚糖膜層的粘均分子量在30000-300000。本發(fā)明抗凝血復(fù)合超濾膜的制備方法，其特征在于按質(zhì)量百分比，將12-20%的聚砜、3-10%的致孔劑為和70-80%的有機(jī)溶劑充分混合后制成制膜液，真空脫泡，將制膜液加熱至40-50°C，并通過刮膜機(jī)將制膜液以50-140cm/min的速度涂覆到支撐層上，空曝5-15s后，將涂覆有制膜液的支撐層浸入40-50°C的凝固浴水中形成具有聚砜基膜層的復(fù)合膜片，將復(fù)合膜片在去離子水中浸泡3-5天后晾干；將制得的磺化殼聚糖按質(zhì)量比120-250溶解于去離子水中，用3-5微米濾芯孔徑的濾網(wǎng)對磺化殼聚糖溶液進(jìn)行過濾，制得活性鑄膜液，在40-60°C溫度下，把活性鑄膜液涂覆在復(fù)合膜片的聚砜基膜層上，保溫l-2h后，將膜片浸潤在溫度在5070°C、濃度為0.2Iwt%的戊二醛水溶液中進(jìn)行熱交聯(lián)l_2h，將磺化殼聚糖膜層交聯(lián)接枝在聚砜基膜層上，最后用去離子水進(jìn)行漂洗，即可制得抗凝血復(fù)合超濾膜；其中，上述的磺化殼聚糖按以下步驟制得(1)、殼聚糖降解按質(zhì)量比將5-10g的殼聚糖與蒸餾水以110-20比例投入容器中進(jìn)行分散，水浴加熱至60-90°C，攪拌中在0.5h內(nèi)滴加0.5-lml濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)的0.5-3%H2O2，再攪拌l-3h時(shí)間后停止降解反應(yīng)，對溶液進(jìn)行固液分離，將分離得到的液相物質(zhì)與濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)95%乙醇混合并進(jìn)行沉淀，液相物質(zhì)與乙醇的質(zhì)量比為13-4，再經(jīng)分離、洗滌和脫水，在40-50°C真空干燥，制得降解殼聚糖物，降解殼聚糖的脫乙酰度在75-100%，粘均分子量30000-300000；(2)、磺化殼聚糖合成將制得的降解殼聚糖加入反應(yīng)器內(nèi)，反應(yīng)的溫度控制在-5-2°C，按Ig降解殼聚糖8-12ml濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)80-95%濃硫酸加入反應(yīng)器內(nèi)并進(jìn)行攪拌，在非均相反應(yīng)條件下，反應(yīng)2-4h，得到乳白色粘稠液體，再用濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)的95%乙醇進(jìn)行提純，經(jīng)40-50°C真空干燥，制得粗制磺化殼聚糖；(3)、磺化殼聚糖的純化將制得的粗制磺化殼聚糖按質(zhì)量比15-7加入至溫度在-25-35°C的無水乙醇中進(jìn)行混合，待其完全沉淀后，用濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)的90-95%乙醇進(jìn)行洗滌、浸潤直至其溶液呈中性，再用無水乙醇浸潤5-10小時(shí)，去除乙醇后，將沉淀物在40-50°C溫度下真空干燥，制得粘均分子量在30000-300000的磺化殼聚糖。本發(fā)明采用上述技術(shù)方案后具有以下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明采用聚砜作為膜基材料，一方面保持原有聚砜物化性能穩(wěn)定、機(jī)械性能優(yōu)良、耐酸、耐堿等優(yōu)點(diǎn)，另一方面由于磺化殼聚糖的每個(gè)結(jié)構(gòu)單元中均含有羥基和氨基，而具有良好的親水性并在酸性條件下氨基質(zhì)子化成-NH3+而具有荷正電性，可吸附荷負(fù)電粒子，而對荷正電的粒子有排斥作用，使親水性的膜或與溶質(zhì)同性電荷的膜具有較強(qiáng)的抗溶質(zhì)污染能力。2、本發(fā)明采用磺化殼聚糖作為膜材料之一，通過殼聚糖材料經(jīng)化學(xué)改性成類肝素結(jié)構(gòu)已形成全新的能用于與血液相接觸的生物醫(yī)用材料，通過磺化殼聚糖膜層作為直接與血液接觸過濾層，由于磺化殼聚糖為親水性高分子天然高分子材料，不僅具有良好的生物相容性及抗凝血性能，而且具有可降解并無毒性，對人體細(xì)胞無損害作用，在體內(nèi)被細(xì)胞降解吸收，而其制備的抗凝血復(fù)合超濾膜不但物化性質(zhì)穩(wěn)定，機(jī)械強(qiáng)度高，具有優(yōu)異的清除率及抗凝血性能，且具有優(yōu)良的血液相容性，較小的蛋白吸附及最低凝血刺激，對補(bǔ)體激活低等諸多優(yōu)點(diǎn)，是一種較為理想的成本低、制備設(shè)備簡單用于血液凈化用的新材料。3、本發(fā)明采用聚砜膜作為基膜層，再在其表層交聯(lián)接枝磺化殼聚糖膜層，不僅膜層之間的連接強(qiáng)度高，能夠耐高溫消毒、多種化學(xué)試劑或Y-射線滅菌，而且血液相容性好，減少了血小板及白蛋白的吸附，復(fù)合膜的抗污染能力得到大幅度提高，大大減少了肝素的用量甚至可不適用肝素，降低了血液凈化的成本。4、本發(fā)明制備工藝簡單、過程連續(xù)化強(qiáng)、重復(fù)性好、生產(chǎn)成本低、易于工業(yè)化大生產(chǎn)。下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的實(shí)施例作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。圖1是本發(fā)明的結(jié)構(gòu)示意圖。圖2是本發(fā)明抗凝血復(fù)合超濾膜與聚砜膜對中小分子清除率的對比圖。圖3是采用本發(fā)明抗凝血復(fù)合超濾膜后血小板透析前后變化曲線圖。其中1_支撐層，2-聚砜基膜層，3-磺化殼聚糖膜層。具體實(shí)施例方式見圖1所示，本發(fā)明的抗凝血復(fù)合超濾膜，包括支撐層、聚砜基膜層和磺化殼聚糖膜層，聚砜基膜層附著在支撐層上，磺化殼聚糖膜層交聯(lián)接枝在聚砜基膜層上，支撐層、聚砜基膜層和磺化殼聚糖膜層的厚度在30-100微米，而磺化殼聚糖膜層的厚度在0.01-0.5微米之間，該磺化殼聚糖膜層的粘均分子量在30000-300000，本發(fā)明的支撐層為無紡布，或采用200-300目的絲網(wǎng)，該抗凝血復(fù)合超濾膜具有良好的生物活性、血液相容性和抗凝血性。本發(fā)明的磺化殼聚糖按以下步驟制得，(1)、殼聚糖降解按質(zhì)量比將5-10g的殼聚糖與蒸餾水以110-20比例投入容器中進(jìn)行分散，水浴加熱至60-90°C，攪拌中在0.5h內(nèi)滴加0.5-lml濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)的0.5-3%H2O2，再攪拌l-3h時(shí)間后停止降解反應(yīng)，對溶液進(jìn)行固液分離，將分離得到的液相物質(zhì)與濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)95%乙醇混合后并進(jìn)行沉淀，且液相物質(zhì)與乙醇的質(zhì)量比為13-4，再經(jīng)分離、洗滌和脫水，可采用無水乙醇進(jìn)行多次脫水，在40-50°C真空干燥，真空度可控制在-0.6-0.9bar，制得降解殼聚糖物，降解殼聚糖的脫乙酰度在75_100%，粘均分子量30000-300000，其收率在40-50%。具體參數(shù)見表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>(2)、磺化殼聚糖合成將制得的降解殼聚糖加入反應(yīng)器內(nèi)，反應(yīng)的溫度控制在-5-2°C，按Ig降解殼聚糖8-12ml濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)80-95%濃硫酸加入反應(yīng)器內(nèi)并進(jìn)行攪拌，在非均相反應(yīng)條件下，反應(yīng)2-4h，得到乳白色粘稠液體，再用濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)的95%乙醇進(jìn)行提純，經(jīng)40-5(TC真空干燥至恒重，真空度可控制在-0.6-0.9bar,制得粗制磺化殼聚糖，其轉(zhuǎn)化率在60-70%，具體參數(shù)見表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>(3)、磺化殼聚糖的純化將制得的粗制磺化殼聚糖按質(zhì)量比15-7加入至溫度在-25-35°C的無水乙醇中進(jìn)行混合，待其完全沉淀后，用濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)的90-95%乙醇進(jìn)行洗滌、浸潤直至其溶液呈中性，可用乙醇反復(fù)洗滌和浸潤直至其溶液呈中性，再用無水乙醇浸潤5-10小時(shí)，用3-5微米的濾芯孔徑濾去乙醇，去除乙醇后，將沉淀物在40-50°C溫度下真空干燥，真空度可控制在-0.6-0.9bar,制得粘均分子量在30000-300000的磺化殼聚糖，其收率在80-95%，得到所需高純度的磺化殼聚糖，具體參數(shù)見表3所示，將制得的磺化殼聚糖放入干燥器中備用。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明抗凝血復(fù)合超濾膜的制備方法，按質(zhì)量百分比，將12-20%的聚砜、3-10%的致孔劑為和70-80%的有機(jī)溶劑充分混合后制成制膜液，該有機(jī)溶劑為N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亞砜其中之一，經(jīng)真空脫泡后，將制膜液加熱至40-50°C，并通過刮膜機(jī)將制膜液以50-140cm/min的速度涂覆到支撐層上，該制膜液最好以60-120cm/min的速度涂覆在支撐層上，空曝5_15s后，將涂覆有制膜液的支撐層浸入40-50°C的凝固浴水中形成具有聚砜基膜層的復(fù)合膜片，將復(fù)合膜片在去離子水中浸泡3-5天后晾干；將制得的磺化殼聚糖按質(zhì)量比120-250溶解于去離子水中，用3-5微米濾芯孔徑的濾網(wǎng)對磺化殼聚糖溶液進(jìn)行過濾，制得活性鑄膜液，在40-60°C溫度下，把活性鑄膜液涂覆在復(fù)合膜片的聚砜基膜層上，保溫l_2h后，將具有活性鑄膜液的復(fù)合膜片浸潤在溫度在5070°C、濃度為0.2Iwt%的戊二醛水溶液中進(jìn)行熱交聯(lián)l_2h，將磺化殼聚糖膜層交聯(lián)接枝在聚砜基膜層上，最后用去離子水進(jìn)行漂洗，即可制得本發(fā)明的抗凝血復(fù)合超濾膜，制膜液以及其它參數(shù)見表4所示，表4<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>戊二醛水溶液(wt%)0.20.40.60.70.81熱交聯(lián)時(shí)間(h)11.21.41.61.82本發(fā)明抗凝血復(fù)合超濾膜的厚度在30-100微米，其中磺化殼聚糖膜層的厚度在0.01-0.5微米之間，將本發(fā)明的抗凝血復(fù)合超濾膜進(jìn)行測試，與原聚砜對比見圖2所示，具有對中小分子高性能的清除率，見圖3所示，血小板透析前后無明顯變化，而具有優(yōu)異的抗凝血性能。本發(fā)明的抗凝血復(fù)合超濾膜改善了膜的表面性能，提高了其親水性能、力學(xué)強(qiáng)度及抗凝血能力，大大降低在血液凈化過程中肝素的使用甚至可不使用肝素，且制膜工藝簡單，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。權(quán)利要求一種抗凝血復(fù)合超濾膜，其特征在于包括支撐層、聚砜基膜層和磺化殼聚糖膜層，聚砜基膜層附著在支撐層上，磺化殼聚糖膜層交聯(lián)接枝在聚砜基膜層上，支撐層、聚砜基膜層和磺化殼聚糖膜層的厚度在30-100微米，且磺化殼聚糖膜層的厚度在0.01-0.5微米之間，磺化殼聚糖膜層的粘均分子量在30000-300000。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗凝血復(fù)合超濾膜，其特征在于所述的支撐層為無紡布或200-300目的絲網(wǎng)。3.—種如權(quán)利要求1的抗凝血復(fù)合超濾膜的制備方法，其特征在于按質(zhì)量百分比，將12-20%的聚砜、3-10%的致孔劑為和70-80%的有機(jī)溶劑充分混合后制成制膜液，真空脫泡，將制膜液加熱至40-50°C，并通過刮膜機(jī)將制膜液以50-140cm/min的速度涂覆到支撐層上，空曝5-15s后，將涂覆有制膜液的支撐層浸入40-50°C的凝固浴水中形成具有聚砜基膜層的復(fù)合膜片，將復(fù)合膜片在去離子水中浸泡3-5天后晾干；將制得的磺化殼聚糖按質(zhì)量比120-250溶解于去離子水中，用3-5微米濾芯孔徑的濾網(wǎng)對磺化殼聚糖溶液進(jìn)行過濾，制得活性鑄膜液，在40-60°C溫度下，把活性鑄膜液涂覆在復(fù)合膜片的聚砜基膜層上，保溫l_2h后，將膜片浸潤在溫度在5070°C、濃度為0.2Iwt%的戊二醛水溶液中進(jìn)行熱交聯(lián)l_2h，將磺化殼聚糖膜層交聯(lián)接枝在聚砜基膜層上，最后用去離子水進(jìn)行漂洗，即可制得抗凝血復(fù)合超濾膜；其中，上述的磺化殼聚糖按以下步驟制得(1)、殼聚糖降解按質(zhì)量比將5-10g的殼聚糖與蒸餾水以110-20比例投入容器中進(jìn)行分散，水浴加熱至60-90°C，攪拌中在0.5h內(nèi)滴加0.5-lml濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)的0.5-3%H2O2，再攪拌l-3h時(shí)間后停止降解反應(yīng)，對溶液進(jìn)行固液分離，將分離得到的液相物質(zhì)與濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)95%乙醇混合并進(jìn)行沉淀，其液相物質(zhì)與乙醇的質(zhì)量比為13-4，再經(jīng)分離、洗滌和脫水，在40-50°C真空干燥，制得降解殼聚糖物，降解殼聚糖的脫乙酰度在75-100%，粘均分子量30000-300000；⑵、磺化殼聚糖合成將制得的降解殼聚糖加入反應(yīng)器內(nèi)，反應(yīng)的溫度控制在-5-2°C，按Ig降解殼聚糖8-12ml濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)80-95%濃硫酸加入反應(yīng)器內(nèi)并進(jìn)行攪拌，在非均相反應(yīng)條件下，反應(yīng)2-4h，得到乳白色粘稠液體，再用濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)的95%乙醇進(jìn)行提純，經(jīng)40-50°C真空干燥，制得粗制磺化殼聚糖；(3)、磺化殼聚糖的純化將制得的粗制磺化殼聚糖按質(zhì)量比15-7加入至溫度在-25-35°C的無水乙醇中進(jìn)行混合，待其完全沉淀后，用濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)的90-95%乙醇進(jìn)行洗滌、浸潤直至其溶液呈中性，再用無水乙醇浸潤5-10小時(shí)，去除乙醇后，將沉淀物在40-50°C溫度下真空干燥，制得粘均分子量在30000-300000的磺化殼聚糖。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗凝血復(fù)合超濾膜的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亞砜其中之一。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗凝血復(fù)合超濾膜的制備方法，其特征在于所述制膜液以60-120cm/min的速度涂覆在支撐層上。全文摘要本發(fā)明涉及一種抗凝血復(fù)合超濾膜，包括支撐層、聚砜基膜層和磺化殼聚糖膜層，聚砜基膜層附著在支撐層上，磺化殼聚糖膜層交聯(lián)接枝在聚砜基膜層上，支撐層、聚砜基膜層和磺化殼聚糖膜層的厚度在30-100微米，且磺化殼聚糖膜層的厚度在0.01-0.5微米之間，磺化殼聚糖膜層的粘均分子量在30000-300000。本發(fā)明的抗凝血復(fù)合超濾膜，改善了膜的表面性能，提高了其親水性能、力學(xué)強(qiáng)度及抗凝血能力，具有良好的生物活性、血液相容性和抗凝血性，大大降低在血液凈化過程中肝素的使用甚至可不使用肝素，且制膜工藝簡單，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。文檔編號B01D69/12GK101804307SQ20101015977公開日2010年8月18日申請日期2010年4月29日優(yōu)先權(quán)日2010年4月29日發(fā)明者唐勇紅,戈旭亞申請人:江蘇朗生生命科技有限公司