專利名稱：聚n－乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類聚N-乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠，在適量增塑劑和水存在下，這種壓敏膠具有水凝膠的吸水性和彈性特點，還具有較好的壓敏粘結(jié)性能，適用于醫(yī)用及藥物貼劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
采用親水性聚合物共混、交聯(lián)等方法，制備的親水凝膠型壓敏膠具有很好的生物組織相容性和黏附性，適用于需生物黏附的場合或體系。如US 4713243制備了親水性纖維素衍生物(40-95％)與聚乙二醇(PEG)共混壓敏膠；US5700478是一種水溶性壓敏粘膜膠，是由95-40％PVP、0-50％羥丙基纖維素(HPC)和11-60％甘油共混制得。德國專利(DE4219368)則是聚丙烯酸和聚乙烯醇(PAA-PVA)的復(fù)合體系，并通過帶羥基的低分子增塑劑如PEG-200、甘油、分子量為425g/mol的聚丙烯二醇與聚合物鏈的單體單元之間形成氫鍵。
專利WO0204570報道了一種較簡單、性能較好的親水性壓敏膠的制備方法，是采用一種玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)較高的親水性的聚合物與一種具有低Tg的增塑劑共混，增塑劑與親水性聚合物間具有較好的相容性而且二者之間能夠共價鍵或非共價鍵交聯(lián)，特別強調(diào)了親水性聚合物與增塑劑間氫鍵交聯(lián)的組成，優(yōu)選了聚乙烯基吡咯烷酮(PVP，分子量100000～2000000)與聚乙二醇(PEG，分子量300～600)的共混體系。
專利US4593053報道了一類用PVP、PVA及增塑劑共混壓敏膠，是25～50％的PVP(分子量10～60萬)、2～5％的分子量15～30萬的PVA和5～40％的增塑劑混合而成，壓敏膠含水量3～50％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一類新型的聚N-乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠，該壓敏膠具有較好的親水性和壓敏粘性，較好的皮膚相容性，具有較廣的應(yīng)用范圍。
本發(fā)明通過下述技術(shù)方案加以實現(xiàn)。
一種聚N-乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠，其特征在于該壓敏膠至少包括以下A、B、C、D四種組分A為骨架成分，該組分至少由一種分子量為20萬～200萬和一種分子量為0.5萬～20萬的聚N-乙烯基吡咯烷酮或是含有乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物及至少一種分子量為3萬～20萬的聚乙烯醇組成，該組分占A、B、C總量的20～80wt％，分子量為20萬～200萬的聚N-乙烯基吡咯烷酮占組分A和B總量的1～60wt％，分子量為0.5萬～20萬的聚N-乙烯基吡咯烷酮占組分A和B總量的1～60wt％，分子量為3萬～20萬聚乙烯醇占組分A和B總量的1～15wt％；B為液體增塑劑，選自分子量為1000以下的甘油、烷烴二醇及其多聚體二醇、二元胺及其多聚體，占A、B、C總量的10～60wt％；C為5～50wt％的水；D為交聯(lián)劑組分，占骨架組分的0～10wt％，選自二醛、二元酸或酸酐。
上述的聚N-乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠，其特征在于該壓敏膠中高分子量聚N-乙烯基吡咯烷酮的分子量為30萬～150萬，較低分子量的聚N-乙烯基吡咯烷酮分子量為0.5萬～10萬，聚乙烯醇的分子量為5萬～15萬；液體增塑劑為甘油、乙二醇、丁二醇、聚乙二醇；交聯(lián)劑為戊二醛。
上述的聚N-乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠的應(yīng)用，其特征在于該壓敏膠可單獨使用或與藥物、抗菌劑、表面活性劑、電解質(zhì)、促透劑、各種無機及有機添加劑組合形成壓敏貼片使用，尤其適用于生物粘附及藥物透皮吸收制劑體系。
上述的壓敏膠混合物經(jīng)輻射或與交聯(lián)劑混合，形成具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的親水性壓敏膠，交聯(lián)劑可選自二醛、二元酸或酸酐，優(yōu)選戊二醛，戊二醛的用量不高于A和B總量的10％。戊二醛的醛基與壓敏膠組分中的羥基反應(yīng)，形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，交聯(lián)結(jié)構(gòu)賦予壓敏膠更高的內(nèi)聚力和黏結(jié)強度。
本發(fā)明壓敏膠的制備方法是在一裝有攪拌或加熱裝置的反應(yīng)器中加入水、增塑劑、PVP、PVA及其它添加劑，在室溫或加熱下攪拌，使反應(yīng)物完全溶解，得混合均勻的混合物，直接涂膜應(yīng)用。加熱可促進(jìn)壓敏膠組分的均勻混合。
化學(xué)交聯(lián)結(jié)構(gòu)的親水性壓敏膠則是按上述步驟混合各組分，然后在45℃以下，加入鹽酸使混合體系的pH＝4～5，再加入一定量的交聯(lián)劑戊二醛，反應(yīng)半小時后，得到交聯(lián)結(jié)構(gòu)的壓敏膠產(chǎn)品。
所述的一類聚N-乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠可單獨應(yīng)用，或與藥物、甘油、抗菌劑、表面活性劑、電解質(zhì)、促透劑、各種無機及有機添加劑組合用于壓敏粘附使用。
本發(fā)明的共混壓敏膠適用于生物粘附及其它需要制成壓敏貼片使用的場合，用于繃帶，傷口或燙傷的敷料，作為面膜、導(dǎo)電粘性材料、化裝用品，局部藥物制劑以及其它壓敏制品，如器具、制品表面貼附等。
本發(fā)明的親水性共混壓敏膠特別適用于透皮給藥體系，壓敏膠既可與藥物、促透劑混合作為藥物儲庫，又可作為黏結(jié)層與皮膚粘合，形成的透皮給藥體系包括a)藥物儲庫(1)上述的親水性共混壓敏膠；(2)有效量的藥物；或(3)添加劑組分，如促透劑等。
b)在藥物儲庫外面的層狀背襯材料。
c)保護(hù)膜，主要在儲藏中起作用，使用時揭去。
其中藥物可以是抗癌、平喘、治風(fēng)濕、止痛、麻醉、興奮劑等多種藥物品種，可以是液體、固體、半固體或中藥浸膏、植物提取物等?？杉尤攵喾N促透劑如醇、酸、多元醇、多元酸等；背襯材料通常是聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚醚胺、無紡布等。厚度在15～250微米。最好是透氣的，能夠透過水汽；保護(hù)膜的要求是易揭、與藥物間沒有相互作用。此外，還可以在透皮吸收制劑中加有附加層如控釋層、藥物儲庫層等。
用目前的組分來加工成壓敏膠產(chǎn)品時，經(jīng)簡單的擠出、涂布工藝就可以實現(xiàn)，避免了有機溶劑的使用。而且可以根據(jù)吸濕性能、希望的親水性、粘合力與內(nèi)聚力的強度和藥物傳遞動力學(xué)來調(diào)整粘合劑的組成。
本發(fā)明壓敏膠具有較好的親水性和壓敏粘性，較好的皮膚相容性和反復(fù)揭貼性，制備工藝簡單，不使用有機溶劑，無環(huán)境污染，具有促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透的性能，有較廣的應(yīng)用范圍。


圖1 實施例14～16制備的壓敏膠與藥物組成的貼片劑經(jīng)鼠皮的體外釋放曲線，圖中曲線A為水楊酸的釋放曲線；B為甲硝唑的釋放曲線；C為雙氯滅痛的釋放曲線。
具體實施例方式
實施例1～13本發(fā)明的聚N-乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠的制備方法是在一裝有攪拌、加熱裝置的反應(yīng)器中加入水、增塑劑、PVP、PVA及其它添加劑，攪拌，使各組分混合均勻。可適當(dāng)加熱，促進(jìn)充分混合，加熱溫度最好不超過130℃。所得混合物即可作為壓敏膠應(yīng)用，在背襯膜上涂成薄膜，調(diào)整水分含量，即得壓敏粘性的產(chǎn)品。
交聯(lián)結(jié)構(gòu)的親水壓敏膠則是按上述步驟混合各組分，然后降溫至45℃，加入鹽酸使混合體系的pH＝4～5，再加入一定量的交聯(lián)劑戊二醛，反應(yīng)0.5～1小時后，得到交聯(lián)結(jié)構(gòu)的壓敏膠產(chǎn)品。
實例1～13的配方組成及性能分別列于表1、表2中。
表1實施例1～9親水性共混壓敏膠配方其它/含量PVP PVPPVA B(分子量)/實施 戊二醛/ 水/ (克)分子量(萬)/ 分子量(萬)/分子量(萬)/ 含量(克)例 含量(克)含量(克)含量(克)含量(克) 含量(克)1 20/20 15/3.6 20/1.2 甘油/8.2 5.6 332 30/20 20/5 5/5 PPO(1000)/30 5 403 30/20 10/15 15/12.5 甘油/47.59 604 40/25.3 1/0.7 11/5 甘油/39 -- 705 50/20 10/50 13/1.1 甘油/38.96 376 80/0.5 20/30 20/1.5 甘油/18 -- 30 明膠/0.57 100/10 0.5/60 3/5 甘油/25 3.9 10羥丙甲纖8 100/10 15/80 9/20 丁二醇/90-- 10.5維素/59 100/40 0.8/40 11/3 PEG(300)/15 -- 1010 150/10 1/13/3.2甘油/11 -- 2011 150/30 0.8/20 5/2 乙二醇/112 2012 200/10 5/0.7 3/4.3甘油/14 --1.5 2113 200/20 5/10 5/5 PEG(300)/60 -- 5注1.表1中各組分分子量指平均分子量；2.表1中--表示未加戊二醛表2表1中水性共混壓敏膠性能持粘力濕氣透過量實施例 初粘力/鋼球號 180°剝離力/N脫離時間/h (g/m2/24h)1 17 9.37 9.3667.92 19 8.87 11.6 539.83 16 12.45 22.7 634.64 17 13.92 20.3 675.35 19 15.73 18.2 621.26 20 11.18 15.5 714.67 17 14.54 16 578.58 16 12.5 19 642.39 13 14.6 21 545.71019 16.4 19.9 501.41115 10.5 10.1 532.71218 17.2 15.3 489.41317 9.8 14.5 582.4注1.初粘性按照GB4852-84測試；持粘力按照GB4851-84測試；180°剝離強度
按照GB2792-81測試。
2.透氣性試驗采用以下方案(1)取一底面積(s)已知的表面皿，在其中注入其體積2/3的蒸餾水，稱重(W1)。
(2)取一表面積足夠大的均勻涂布好的壓敏膠樣品，將其膠面向水密封住上述盛水的表面皿，置于23℃，相對濕度65％環(huán)境中，放置24小時。
(3)稱量(2)中用壓敏膠密封的表面皿(W2)。
(4)計算濕氣透過率 實例14稱取實例5中的共混型壓敏膠10g，加入配制好的5％(w)的水楊酸的乙醇溶液(75％乙醇，25％去離子水)10g，在70℃下混合均勻，在90℃下濃縮至固含量為60～70％后進(jìn)行涂布制成水楊酸透皮貼劑。把貼劑貼在去毛的大鼠腹部皮膚表皮上，在體外35℃下，用Franz擴散池進(jìn)行藥物經(jīng)皮釋放，接受液為磷酸鹽緩沖液，結(jié)果如圖1的曲線A。
實例15同實例14，只是把水楊酸換成甲硝唑，制備成甲硝唑透皮貼劑，體外釋放結(jié)果如圖1的曲線B。
實例16同實例14，只是把水楊酸換成雙氯滅痛，制備成雙氯滅痛透皮貼劑，體外釋放結(jié)果如圖1的曲線C。
權(quán)利要求
1.一種聚N-乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠，其特征在于該壓敏膠至少包括以下A、B、C、D四種組分A為骨架成分，該組分至少由一種分子量為20萬～200萬和一種分子量為0.5萬～20萬的聚N-乙烯基吡咯烷酮或是含有乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物及至少一種分子量為3萬～20萬的聚乙烯醇組成，該組分占A、B、C總量的20～80wt％，分子量為20萬～200萬的聚N-乙烯基吡咯烷酮占組分A和B總量的1～60wt％，分子量為0.5萬～20萬的聚N-乙烯基吡咯烷酮占組分A和B總量的1～60wt％，分子量為3萬～20萬聚乙烯醇占組分A和B總量的1～15wt％；B為液體增塑劑，選自分子量為1000以下的甘油、烷烴二醇及其多聚體二醇、二元胺及其多聚體，占A、B、C總量的10～60wt％；C為5～50wt％的水；D為交聯(lián)劑組分，占骨架組分的0～10wt％，選自二醛、二元酸或酸酐。
2.按權(quán)利要求1所述的一種聚N-乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠，其特征在于該壓敏膠中高分子量聚N-乙烯基吡咯烷酮的分子量為30萬～150萬，較低分子量的聚N-乙烯基吡咯烷酮分子量為0.5萬～10萬，聚乙烯醇的分子量為5萬～15萬；液體增塑劑為甘油、乙二醇、丁二醇、聚乙二醇；交聯(lián)劑為戊二醛。
3.一種按權(quán)利要求1所述的聚N-乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠的應(yīng)用，其特征在于該壓敏膠可單獨使用或與藥物、抗菌劑、表面活性劑、電解質(zhì)、促透劑、各種無機及有機添加劑組合形成壓敏貼片使用，尤其適用于生物粘附及藥物透皮吸收制劑體系。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類聚N－乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠，該壓敏膠至少包括A壓敏膠的骨架成分，由至少兩種分子量的聚N－乙烯基吡咯烷酮(PVP)和至少一種聚乙烯醇組成；B液體增塑劑；C5～50％的水；D占骨架組分0～10％的交聯(lián)劑；其中骨架成分占A、B、C總量的2－80％，液體增塑劑占A、B、C總量的10～60％。本發(fā)明提供的壓敏膠可用于透皮給藥體系、離子電滲治療體系、生物電極、傷口的治療和皮膚的保養(yǎng)以及化妝品中，作為皮膚或其它生物組織表面的粘附材料，同時起到藥物儲庫和控制藥物釋放的作用，也可用于制備其它方面應(yīng)用的粘附貼片。
文檔編號C09J139/00GK1579560SQ200410059668
公開日2005年2月16日 申請日期2004年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月31日
發(fā)明者董岸杰, 李軍, 宋靖, 鄧聯(lián)東 申請人:天津大學(xué)