硝酮化合物及其在個(gè)人護(hù)理中的使用
【專利摘要】本發(fā)明提供了可用作個(gè)人護(hù)理調(diào)配物中的抗氧化劑的化合物和其組合物?；衔锞哂惺絀：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立地為H、C1?C10烷基、?OH、C1?C6烷氧基、?COOH、?COO?M+或?O?V+，其中M+為鈉、鉀或銨離子，其條件是R6、R7、R8、R9或R10中的至少一個(gè)為?OH。
【專利說明】
硝酬化合物及其在個(gè)人護(hù)理中的使用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明大體上設(shè)及在個(gè)人護(hù)理調(diào)配物中用作抗氧化劑的化合物和組合物。所述化 合物含有硝酬和酪官能團(tuán)兩者。
【背景技術(shù)】
[0002] 個(gè)人護(hù)理組合物對(duì)于大多數(shù)消費(fèi)者是重要產(chǎn)品。個(gè)人護(hù)理組合物含有為組合物提 供大量益處的多種添加劑。
[0003] 抗氧化劑在通常用于個(gè)人護(hù)理組合物的添加劑之中。抗氧化劑幫助保護(hù)外皮免受 由各種環(huán)境應(yīng)激(如暴露于UV光線）引起的自由基的損傷影響。自由基包括例如單線態(tài)氧。 自由基引起對(duì)皮膚的損傷，其中最終結(jié)果是皮膚彈性失去和皺紋出現(xiàn)，導(dǎo)致皮膚過早老化。
[0004] 基于老化過程的生理機(jī)制，由于提高的活性氧物質(zhì)(R0S)的水平(特別是由生理應(yīng) 激或太陽紫外福射引起的）的氧化應(yīng)激可加速皮膚老化。有跡象表明，內(nèi)部老化和外部老化 (即，光老化)具有若干疊加的生物化學(xué)和分子機(jī)制。I型膠原蛋白構(gòu)成真皮結(jié)締組織的主要 結(jié)構(gòu)組分，并且提供具有拉伸強(qiáng)度和穩(wěn)定性的真皮。在真皮中的膠原蛋白的降解已在內(nèi)部 老化和光老化的皮膚中報(bào)告。另外，有助于通過R0S的光老化的主要信號(hào)傳導(dǎo)路徑為基質(zhì)金 屬蛋白酶-l(MMP-l)的上調(diào)，運(yùn)導(dǎo)致真皮膠原蛋白的降解，與老化斑和皺紋相關(guān)。因此，需要 更強(qiáng)的抗氧化劑作為潛在抗衰老成分W提供保護(hù)。
[0005] 已研究的一種此類抗氧化劑，如公開于W0 2012/150370中，為白襲蘆醇(3，5,4'- =徑基-反-巧）。白襲蘆醇為天然存在的多酪化合物，其存在于葡萄和其它水果的皮中。已 在其抵抗來自UV曝露的皮膚損傷和抵抗誘發(fā)與大腦功能、屯、臟病和癌相關(guān)的損傷的R0S的 潛在化學(xué)預(yù)防特性的背景下進(jìn)行了探究。然而，白襲蘆醇的天然豐度低，并且因此非常昂 貴。
[0006] 因此，需要開發(fā)用于個(gè)人護(hù)理的新型抗氧化劑組合物，包括減緩在皮膚中的膠原 蛋白的降解的組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 現(xiàn)在我們已發(fā)現(xiàn)，式I硝酬化合物在較低濃度下具有與自由基清除劑相等的功效 (如按抗氧化保護(hù)的持續(xù)時(shí)間測(cè)量），或與常規(guī)抗氧化劑相比在相等濃度下具有更高的功效 (更小氧化性損傷和/或更長的抗氧化保護(hù)）。還已發(fā)現(xiàn)硝酬的性能不可通過簡單地添加兩 種不同抗氧化劑(例如一種具有酪官能團(tuán)并且另一種具有硝酬官能團(tuán)）實(shí)現(xiàn)。相反地，在同 一分子中存在兩種官能團(tuán)為其有利的性能的重要方面。
[000引因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供式I化合物：
[000< i Jl J
[0010]其中 r1、R2、R3、R4、r5、R6、R 7、R8、R哺 rID 獨(dú)立地為 H、C廣Cl 偏基、-OH、CrCs烷氧基、- cooH、-cooir或-oir，其中r為鋼、鐘或錠離子，其條件是R6、R7、R8、R 9或rw中的至少一個(gè)為- OH。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，1?1、護(hù)、護(hù)、於、護(hù)、護(hù)、護(hù)、護(hù)、護(hù)或1?1啤的至少兩個(gè)為-(^。
[0011] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供個(gè)人護(hù)理組合物，其包含(a)式I抗氧化化合物和(b)皮 膚病學(xué)可接受的載體。
[0012] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供處理皮膚的化妝方法，其包含將如本文所述的組合 物涂敷到皮膚。
[0013] 在再一方面中，提供用于抑制膠原蛋白降解的方法，所述方法包含將有效量的如 本文所述的組合物局部給藥到皮膚。
[0014] 在又一方面中，提供用于降低可見老化跡象的方法，所述方法包含將如本文所述 的組合物涂敷到需要此類治療的皮膚。
【具體實(shí)施方式】
[001引除非另外指明，否貝臘值范圍，例如在"2到10"中，包括界定所述范圍的數(shù)字(例如 巧口 10)。
[0016]除非另外指明，否則比率、百分比、份等W重量計(jì)。
[0017]如在本說明書中使用的"室溫"為環(huán)境溫度，例如20°C至25°C。
[0018] 如在本說明書中使用的"烷基"涵蓋具有指定的碳原子數(shù)目的直鏈和支鏈脂族控 基團(tuán)。如果沒有指定數(shù)目，那么預(yù)期1個(gè)至6個(gè)烷基碳原子。除非另外指明，否則烷基任選地 被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)，優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)，更優(yōu)選1個(gè)與本文所述的合成相容的取代基取代。此類取 代基包括(但不限于）硝基、面素、簇酸（例如，C〇-C6-COOH)、C2-C6締控、氯基、酷胺基和/或 醋。除非另外指示，否則前述取代基本身并不進(jìn)一步被取代。
[0019] 如上所提，在一個(gè)方面中本發(fā)明提供式I化合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供包 含式I化合物和皮膚病學(xué)可接受載體的組合物。
[0020] 在一些實(shí)施例中，在式I化合物中1?1、1?2、護(hù)、於、護(hù)、護(hù)、護(hù)、護(hù)、護(hù)或1?^中的至少^個(gè) 為-OH。在一些實(shí)施例中，在式I化合物中1?1、護(hù)、護(hù)、於、護(hù)、護(hù)、護(hù)、護(hù)、護(hù)或1?"中的至少四個(gè)為- OHo
[00別]在一些實(shí)施例中，其中護(hù)、護(hù)、護(hù)、護(hù)或3"中的至少兩個(gè)為-(^。
[0022] 在一些實(shí)施例中，R8為-OH，并且R6、R7、R9或RW中的至少一個(gè)為-OH。
[002；3] 在一些實(shí)施例中，R8為-(^，護(hù)、護(hù)、護(hù)或3"中的至少一個(gè)為-(^，并且1?1、護(hù)、護(hù)、於、尺5、 R6、護(hù)、R9或RW中沒有一個(gè)為C廣C6烷氧基。
[0024] 在一些實(shí)施例中，r1或R5中的至少一個(gè)為-OH。
[0025] 在一些實(shí)施例中，R6、R8或rW中的至少一個(gè)為-OH。
[0026] 在一些實(shí)施例中，R哺/或R4為H、0H或C廣C6烷氧基(優(yōu)選甲氧基）。
[0027] 在本發(fā)明的組合物的一些實(shí)施例中，式I化合物如在表1中所示：
[002引表1.具體的式I化合物
[0029]
[00；
[0(?1」本領(lǐng)域的晉通巧術(shù)人巧W給由大體J鮮W姐用領(lǐng)域^^及其甲需奧的帯規(guī)買驗(yàn)的 組合，容易地確定在特定組合物中應(yīng)使用的式I抗氧化化合物的有效量，W便提供本文所述 的益處(例如清除自由基和抑制膠原蛋白降解）。^非限制性實(shí)例的方式，W組合物的總重 量計(jì)，在本發(fā)明的組合物中式I化合物的量可在0.01重量％至5重量％，優(yōu)選地0.05重量％ 至3重量％，并且更優(yōu)選地0.1重量％至1重量％的范圍內(nèi)。
[0032] 式I化合物可容易由本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用已知合成技術(shù)制備。舉例來說，該化合 物可通過苯基醒化合物(在苯基上含一個(gè)或多個(gè)徑基，如4-徑基苯甲醒)與苯基徑胺化合物 (在苯基上也含一個(gè)或多個(gè)徑基，如3，4-二徑基芐基徑胺）的反應(yīng)制備，接著分離和提純期 望的產(chǎn)物。
[0033] 本發(fā)明的組合物還包括皮膚病學(xué)可接受載體。此類材料通常表征為不引起對(duì)皮膚 的顯著刺激并且不抵消活性劑在組合物中的活性和特性的載體或稀釋劑?？捎糜诒景l(fā)明的 皮膚病學(xué)可接受載體的實(shí)例包括(但不限于）乳液、乳霜、水溶液、油、軟膏、糊劑、凝膠、洗 劑、奶、泡沫、懸浮液、粉末或其混合物。在一些實(shí)施例中，W組合物的總重量計(jì)，組合物含有 約99.99重量％至約50重量％的皮膚病學(xué)可接雙載體。
[0034] 本發(fā)明的皮膚病學(xué)可接受載體還可包括例如水、增稠劑、潤膚劑、乳化劑、保濕劑、 表面活性劑、懸浮劑、成膜劑、發(fā)泡劑、防腐劑、消泡劑、芳香劑、低級(jí)一元醇多元醇、高沸點(diǎn) 溶劑、推進(jìn)劑、著色劑、顏料、丙=醇、礦物油、娃感觸改性劑、防腐劑、潤膚劑或其混合物。
[0035] 其它添加劑可包括在本發(fā)明的組合物中，如(但不限于)研磨劑、吸附劑、美感組分 如芳香劑、顏料、著色劑(colorings)/著色齊lj( colorants)、精油、皮膚增感劑、收斂劑(例如 下香油、薄荷醇、精腦、按油、下香酪、乳酸薄荷醋、金縷梅饋出物）、抗結(jié)塊劑、消泡劑、抗菌 劑(例如艦丙基氨基甲酸下醋）、其它抗氧化劑、粘結(jié)劑、生物添加劑、緩沖劑、膨脹劑、馨合 劑、化學(xué)添加劑、著色劑、化妝品收斂劑、化妝品殺生物劑、變性劑、藥物收斂劑、外用鎮(zhèn)痛 劑、成膜劑或材料，例如用于輔助組合物的成膜特性和親和性的聚合物(例如二十締和乙締 基化咯燒酬的共聚物）、乳濁劑、pH調(diào)節(jié)劑、推進(jìn)劑、還原劑、馨合劑、皮膚漂白和亮白試劑 (例如對(duì)苯二酪、曲酸、抗壞血酸、抗壞血酸憐酸儀、抗壞血酸葡糖胺）、皮膚調(diào)節(jié)劑(例如保 濕劑，包括混雜的和閉塞的）、皮膚舒緩和/或愈合劑(例如泛醇和衍生物(例如乙基泛醇）、 蘆苔、泛酸和其衍生物、尿囊素、沒藥醇和甘草酸二鐘）、皮膚處理劑、增稠劑和維生素(例如 維生素 C)及其衍生物。
[0036] 本發(fā)明的組合物可例如呈油、凝膠、固體粘著、洗劑、乳霜、奶、氣溶膠、噴霧、泡沫、 摩絲、軟膏或脂肪軟膏或粉末形式。
[0037] 本發(fā)明的組合物可用于多種個(gè)人護(hù)理應(yīng)用，如在化妝品中和在皮膚護(hù)理(例如洗 劑、乳霜、油、局部藥品和防曬劑）中。
[0038] 本發(fā)明的組合物可通過在本領(lǐng)域中熟知的方法制造，例如借助于常規(guī)混合、溶解、 成粒、乳化、包封、包覆或凍干方法。
[0039] 如上所提，含式I化合物的本發(fā)明的組合物作為自由基清除劑是高效的。與用于個(gè) 人護(hù)理應(yīng)用的先前已知的抗氧化劑相比，它們呈現(xiàn)顯著更好的抗氧化性。此外已發(fā)現(xiàn)具有 酪基的硝酬的性能不可通過簡單地添加兩種不同抗氧化劑(一種具有酪官能團(tuán)并且另一種 具有硝酬官能團(tuán)）實(shí)現(xiàn)。相反地，在同一分子中存在兩種官能團(tuán)為其有利的性能的重要方 面。
[0040] 本發(fā)明的化妝品組合物可用于處理和保護(hù)皮膚免受例如由暴露于紫外光（如UVA 和UVB光線），W及福射的其它有害形式(如長波紅外線）引起的自由基。
[0041] 因此，例如化妝品組合物可在用于抑制膠原蛋白降解的方法中使用。根據(jù)此類方 法，可將有效量的組合物局部給藥到需要此類治療的皮膚。
[0042] 組合物還可在用于通過將該組合物涂敷到需要此類治療的皮膚降低老化的可見 跡象的方法中使用，所述老化的可見跡象可由自由基誘發(fā)的在皮膚中的膠原蛋白降解引 起。老化的可見跡象可包括例如紋理不連續(xù)性的形成如皺紋和粗深皺紋、皮膚紋、裂縫、凸 塊、大孔或者不平坦或粗糖、減少細(xì)紋、失去皮膚彈性(功能皮膚彈性蛋白失去和/或失活）、 下垂(包括在眼睛區(qū)域和下頌中的浮腫）、失去皮膚堅(jiān)固性、失去皮膚緊致、失去皮膚從變形 彈回、變色(包括黑眼圈）、瘤、灰黃、色素過多皮膚區(qū)域如老年斑和雀斑、角化病、異常分化、 過度角質(zhì)化、彈性組織變性，W及在角質(zhì)層、真皮、表皮、皮膚血管系統(tǒng)(例如毛細(xì)血管擴(kuò)張 癥或蜘蛛血管及底層組織，特別是接近于皮膚的那些組織中的其它組織學(xué)改變。
[0043] 在實(shí)踐本發(fā)明的方法中，化妝品組合物一般通過將組合物涂敷或鋪展到皮膚上局 部給藥。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可容易確定化妝品組合物應(yīng)涂敷的頻率。該頻率可取決于 例如在給定天中個(gè)體可能遇到的日光量和/或個(gè)體對(duì)日光的敏感性。W非限制性實(shí)例的方 式，W每天至少一次的頻率給藥可為期望的。
[0044] 現(xiàn)在將在W下實(shí)例中詳細(xì)地描述本發(fā)明的一些實(shí)施例。
[0045] 實(shí)例
[0046] 實(shí)例 1
[0047] 合成朽前體3,4-二徑基苯甲醒朽(34畑BzOx)
[004引
[0049] lOOmL的3頸燒瓶配備有電磁攬拌器、回流冷凝器、加料漏斗、熱電偶、冰浴和氮?dú)?層。燒瓶裝入13.81克(0.10摩爾）的3,4-二徑基苯甲醒和50mL的100%乙醇?；旌衔镌谑覝?下在氮?dú)庀聰埌?，W得到澄清深棟色溶液。將溶液冷卻到<15°C。加料漏斗裝入6.63克(0.10 摩爾）的50wt. %徑胺水溶液。在約45分鐘的時(shí)間段內(nèi)將徑胺溶液添加到冷卻的醒溶液。在 添加期間，反應(yīng)混合物溫度維持<20°C。在完成添加徑胺溶液之后，在55°C下加熱反應(yīng)混合 物直至GC分析顯示基本上沒有醒(約7小時(shí)）。反應(yīng)混合物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)洗提溶劑，W得到定 量產(chǎn)率的呈棟色固體狀的目虧。M.P.=16rC至163°CdGC顯示>98%純度。通過IR、NMR和GC/MS 分析確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
[0050] 實(shí)例2
[0051] 合成徑胺前體4-((徑氨基）甲基)苯-1，3-二醇(34D皿zHA)
[0化2]
[0053] 125mL的3頸燒瓶配備有電磁攬拌器、燒結(jié)的玻璃鼓泡管、具有儀表的pH電極W及 裝有熱電偶和出氣口的Claisen配接器。燒瓶裝入來自上面的4.59克(0.03摩爾）的3,4-二 徑基苯甲醒朽(34D皿zOx)和40mL的甲醇。在室溫下攬拌混合物W得到澄清棟色溶液。然后 將氯基棚氨化鋼（1.89克，0.03摩爾）一次性加入朽溶液。將氯化氨氣體的壓縮氣瓶連接到 鼓泡管，其中安全截留器在兩者之間。HC1瓶僅打開足W允許氣體滴流W鼓泡進(jìn)入反應(yīng)混合 物中?；旌衔锏囊挚焖購募s7下降到<3。同時(shí)，反應(yīng)混合物劇烈發(fā)泡并且固體開始沉淀。停止 用肥1的鼓泡，并且監(jiān)測(cè)抑。在pH已穩(wěn)定在《3下1小時(shí)之后，過濾反應(yīng)混合物，并且用小部分 甲醇洗涂在過濾器上的白色固體。在干燥之后，得到1.38克的白色固體。合并濾液和甲醇洗 涂液，并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑W得到6.27克的米色固體。將運(yùn)些固體與通過過濾得到 的固體合并，并且溶解于約25mL的水中W得到抑為約5的澄清棟色溶液。通過添加碳酸氨鋼 的飽和水溶液將pH增加到約8。此時(shí)，固體開始分離出來?；旌衔锶缓笤诒≈欣鋮s約1小 時(shí)，然后過濾。用部分水洗涂在過濾器上的固體。在真空下在55°C下干燥約1小時(shí)之后，呈深 棟色固體的徑胺的產(chǎn)量是2.56克(55 %產(chǎn)率）dMP = 149 °C至15rC。通過IR和NMR分析確認(rèn)結(jié) 構(gòu)。HPLC分析得到>75 %的純度。
[0054] 實(shí)例3
[0055] 合成硝酬1-(3,4-二徑苯基）-N-(4-^基-3-甲氧基亞芐基）甲胺氧化物（VAN- 34畑BzHA)
[0化6]
[0057] OUUIIIL平婉爪[^亂巧巧E面;m化冊(cè)仰腳似。婉瓶裝入7.76克（0.05摩爾）的3,4-二 徑基芐基徑胺、175mL的甲醇和7.61克(0.05摩爾）的香草精。在室溫下攬拌反應(yīng)混合物2天。 通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)從反應(yīng)混合物除去溶劑W得到14.52克的淺棟色固體產(chǎn)物(理論的100%) "MP =約129°C到〉150°C。HPLC分析得到約94%的純度。
[005引粗產(chǎn)物的4.22克樣品使用乙酸乙醋-甲醇（95: 5，v/v)作為洗脫溶劑系統(tǒng)通過在 115克的硅膠60上的柱色譜來提純。通過化C監(jiān)測(cè)柱部洗提份。得到的提純產(chǎn)物的產(chǎn)量為 1.10克（W裝入到柱的量計(jì)26% ) dMP = 190°C至19rC。通過IR、NMR和GC/MS分析確認(rèn)結(jié)構(gòu)。 HPLC分析得到>99 %的純度。
[0059] 實(shí)例4
[0060] 合成硝酬1-(3,4-二徑苯基)-N-(2-徑基亞芐基）甲胺氧化物(SAk34D皿zHA)
[006.
12 250mL單頸燒瓶配備有電磁攬拌器和隔板。燒瓶裝入3.88克(0.025摩爾）的3，4-二 徑基芐基徑胺、75mL的甲醇和3.05克(0.025摩爾）的水楊醒。在室溫下攬拌反應(yīng)混合物3天。 通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)從反應(yīng)混合物除去溶劑W得到11.86克的淺棟色焦油狀產(chǎn)物(理論的180%)。 在室溫下用lOOmL的甲醇攬拌粗產(chǎn)物;產(chǎn)物不全部溶解。過濾混合物。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)從濾液 除去溶劑W得到7.59克的棟色固體產(chǎn)物(理論的117%) dHPLC分析顯示還存在具有較高和 較低分子量兩者的雜質(zhì)的約87面積％的產(chǎn)物。 2 粗產(chǎn)物的4.15克樣品使用乙酸乙醋-甲醇（95: 5，v/v)作為洗脫溶劑系統(tǒng)通過在 100克的硅膠60上的柱色譜來提純。通過化C監(jiān)測(cè)柱部洗提份。得到的提純產(chǎn)物的產(chǎn)量為 1.51克（W裝入到柱的量計(jì)36 % ) dMP = 157°C至16rC。通過IR、NMR和GC/MS分析確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
[0064] 實(shí)例5
[0065] 合成硝酬1-(2,4-二徑苯基）-N-(4-^基-3-甲氧基亞芐基）甲胺氧化物（VAN- 24畑BzHA)
[006(
[0067] lOOmL單頸燒瓶配備有電磁攬拌器和橡膠隔板。燒瓶裝入1.05克(0.0068摩爾）的 4-(巧圣胺）甲基)苯-2,4-二醇、1.1克(0.0072摩爾）的香草精和20mL的甲醇。甚至在50°C下 加熱2小時(shí)之后，固體不全部溶解。在室溫下攬拌混合物3天。過濾混合物，并且用一點(diǎn)甲醇 洗涂在過濾器上的固體。在空氣中干燥幾個(gè)小時(shí)之后，產(chǎn)物的產(chǎn)量為1.7克(87%產(chǎn)率）dMP =175 °C至177 °C。通過IR和NMR分析確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
[0068] 實(shí)例6
[0069] 合成硝酬N-(4-徑基亞芐基)-1-(4-徑苯基）甲胺氧化物(P皿Z-P皿zHA)
[0070
[0071J 1 OOmL單鎖饒瓶配備巧電磁攜拌器和稼股隔板。燒瓶裝入1.6克(0.01摩爾）的對(duì)徑 基芐基徑胺鹽酸鹽、0.36克(0.1摩爾）的氨氧化鋼顆粒和lOmL的甲醇。在混合物在室溫下攬 拌時(shí)，氯化鋼開始沉淀。添加水直至得到均相溶液。需要約4mL。然后添加對(duì)徑基苯甲醒（1.2 克，0.01摩爾），并且將澄清溶液在60°C下加熱6小時(shí)。然后在室溫下攬拌混合物3天。過濾所 得白色漿液，并且用一點(diǎn)水洗涂在過濾器上的固體。在真空下在35°C下干燥幾個(gè)小時(shí)之后， 產(chǎn)物的產(chǎn)量為1.8克(79.3%產(chǎn)率）。1? = 196°(：至196°(：。通過11?和醒1?分析確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
[0072] 實(shí)例7
[0073] 合成硝酬N-亞芐基-1-(2,4-二徑苯基）甲胺氧化物(BZ-24D皿zHA)
[007^
[0075」lOOmL單頸燒瓶配備有電磁攬拌器和橡膠隔板。燒瓶裝入1.55克(0.01摩爾）的2， 4-二徑基芐基徑胺、1.06克(0.01摩爾）的苯甲醒、lOmL的甲醇和2mL的水。在50°C下攬拌混 合物2小時(shí)，產(chǎn)生澄清棟色溶液。將混合物在室溫下攬拌過夜。過濾所得漿液。用一點(diǎn)溫水洗 涂在過濾器上的固體，然后將其在真空下在35°C下干燥。產(chǎn)物的產(chǎn)量為1.65克（67.9%產(chǎn) 率）dMP = 158°C。通過IR和NMR分析確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
[0076] 實(shí)例8
[0077] 合成硝酬N-亞芐基-1-(4-徑苯基）甲胺氧化物(Bz-p皿zHA)
[0078
[0079] lOOmL單頸燒瓶配備有電磁攬拌器和橡膠隔板。燒瓶裝入1.39克(0.01摩爾）的對(duì) 徑基芐基徑胺、1.06克(0.01摩爾）的苯甲醒、lOmL的甲醇和2mL的水。將混合物在50°C下加 熱6小時(shí)，并且然后在室溫下攬拌過夜。過濾所得的白色漿液，并且用少量水洗涂在過濾器 上的固體。在真空下在35°C下干燥固體。產(chǎn)物的產(chǎn)量為1.8克(79%產(chǎn)率）DMP=19rC。通過 IR和NMR分析確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
[0080] 實(shí)例9
[0081 ]合成硝酬N-(2,4-二徑基亞芐基）-1-(2,4-二?苯基）甲胺氧化物（24DHBz- 24D皿zHA)
[008；
[0083] lOOmL單頸燒瓶配備有電磁攬拌器和橡膠隔板。燒瓶裝入1.55克(0.01摩爾）的2， 4-二徑基芐基徑胺、1.38克(0.01摩爾）的2,4-二徑基苯甲醒、lOmL的甲醇和2mL的水。將混 合物在50°C下加熱6小時(shí)，并且然后在室溫下攬拌過夜。過濾所得的白色漿液，并且用少量 水洗涂在過濾器上的固體。在真空下在35°C下干燥固體。產(chǎn)物的產(chǎn)量為2.4克(87%產(chǎn)率）。 MP = 203°C至204°C。通過IR和NMR分析確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
[0084] 實(shí)例10
[0085] 抗氧化潛力
[0086] 使用氧自由基吸收能力（0RAC)協(xié)議評(píng)估抗氧化潛力。0RAC為基于氨原子轉(zhuǎn)移 (HAT)機(jī)制的化學(xué)活體外方法（見N. Re等人，《自由基生物學(xué)和醫(yī)學(xué)（Free Radical Biology&Medicine)》，26(9/10)，1231( 1997)) dORAC測(cè)量過氧自由基誘導(dǎo)的氧化的抗氧化 抑制，并且因此反映通過H原子轉(zhuǎn)移的經(jīng)典的自由基鏈破壞抗氧化活性。在該檢驗(yàn)中，過氧 自由基與蛋光探針反應(yīng)W形成非蛋光產(chǎn)物。運(yùn)使用巧光測(cè)量定量。通過降低的速率和隨時(shí) 間推移形成的產(chǎn)物的量確定抗氧化能力。該檢驗(yàn)取決于自由基對(duì)蛋光探針的損傷，產(chǎn)生其 巧光強(qiáng)度的改變。巧光強(qiáng)度的改變?yōu)樽杂苫鶕p傷程度的指示。在抗氧化劑的存在下，自由基 損傷的抑制反映在較高巧光強(qiáng)度中，并且可測(cè)量為對(duì)自由基的抗氧化能力。0RAC檢驗(yàn)的唯 一性為將反應(yīng)驅(qū)動(dòng)完成。運(yùn)允許計(jì)算曲線下面積(AUC)并且相對(duì)于在許多其它檢驗(yàn)中的相 對(duì)測(cè)量，得到抗氧化性的絕對(duì)定量。
[0087] 如所提到，觀測(cè)巧光降低用時(shí)越長，抗氧化(A0)潛力越高。從給定抗氧化劑的AUC 中減去空白的AUCW得到其0RAC值。計(jì)算需要得到與化olox相同的AUC值的A0濃度，并且用 于表示lYolox相等A0能力（TEAC) sTrolox為（（± )-6-徑基-2，5，7，8-四甲基色原燒-2-簇 酸，CAS#53188-07-l)，并且用作內(nèi)部對(duì)照物。
[0088] 0RAC測(cè)試在上表1的化合物(本發(fā)明化合物）W及維生素 C、維生素 E和W下比較化 合物中進(jìn)行：
[0089]
[0090]
[0091]
[0092] 在ORAC測(cè)試溶液中本發(fā)明硝酬濃度為30微摩爾，而Trolox、維生素 C、維生素 E、 BHT、PB化BHT和VAkIPHA的濃度為100微摩爾。由0RAC值計(jì)算的TEAC值列于表2。
[009引 表2. TEAC 值
[0094]
[OOM]出人意料地，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物與已知抗氧化劑維生素 E或維生素 C相比展示顯著 較高的0RAC值。同樣明顯地，酪A0如冊(cè)T、非芳香族硝酬如VAkIPHA或芳族硝酬如PBN的TEAC 值與本發(fā)明化合物的TEAC值相比并不非常高，本發(fā)明化合物在多徑基巧類化合物模擬結(jié)構(gòu) 中含有酪和硝酬部分兩者。對(duì)于芳香族硝酬和酪A0的物理共混物(PBN+BHT)的TEAC值也相 對(duì)小。運(yùn)使我們相信對(duì)于進(jìn)行的再生機(jī)制，硝酬和酪官能團(tuán)需要為同一分子的一部分。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I化合物：其中 R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9 和 R1。獨(dú)立地為 Η、CrCiQ 烷基、-OH、&-C6 烷氧基、-COOH、-C00_M+或-0_M+，其中M+為鈉、鉀或銨離子，其條件是R1、R2、R 3、R4、R5、R6、R7、R 8、R9或R1Q中的至 少兩個(gè)為-OH，其中R6、R7、R8、 R9或R1q中的至少一個(gè)為-OH。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中妒、1?2、1?3、1?4、1? 5、1?6、1?7、1?8、1?9或1? 1()中的至少三個(gè) 為-OH。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中滬、1?7、1?8、1?9或1? 1()中的至少兩個(gè)為-0!1。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R8為-OH，其中R1、R2、R 3、R4、R5、R6、R7、R 9或R1()中沒 有一個(gè)為Ci_C6烷氧基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下各項(xiàng)組成的群組：6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述化合物選自由以下各項(xiàng)組成的群組：7. -種個(gè)人護(hù)理組合物，其包含：(a) 式I抗氧化化合物：其中 R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9 和 R1。獨(dú)立地為 Η、CrCio 烷基、-OH、&-C6 烷氧基、-COOH、-COO_M+或-0_M+，其中M+為鈉、鉀或銨離子，其條件是R6、R7、R 8、R9和R1Q中的至少一個(gè)為-OH;以 及 (b) 皮膚病學(xué)可接受載體。8. -種處理皮膚的化妝方法，其包含將根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物涂敷到所述皮膚。9. 一種用于抑制在皮膚中的膠原蛋白降解的方法，所述方法包含:將有效量的根據(jù)權(quán) 利要求7所述的組合物局部給藥到所述皮膚。10. -種用于降低老化的可見跡象的方法，所述方法包含：將根據(jù)權(quán)利要求7所述的組 合物涂敷到需要此類治療的皮膚。
【文檔編號(hào)】A61K31/15GK106061941SQ201580010059
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2015年3月5日
【發(fā)明人】G·D·格林, R·J·蘇韋多
【申請(qǐng)人】陶氏環(huán)球技術(shù)有限責(zé)任公司