一種合成n-芐基羥胺鹽酸鹽的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種有機(jī)合成中間體，尤其涉及一種N-芐基羥胺鹽酸鹽可工業(yè)合成 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 作為一種重要的有機(jī)合成中間體，N-芐基羥胺鹽酸鹽在硝酮化學(xué)中發(fā)揮了重要的 作用。其與醛酮縮合或與C-C三鍵加成反應(yīng)生成N-芐基硝酮。所得的硝酮發(fā)生1，3_環(huán)加 成反應(yīng)是構(gòu)建異噁唑啉的有效方法。這一方法經(jīng)常用于合成具有生物活性的化合物，在藥 物合成中發(fā)揮著獨(dú)特的作用。例如，新型抗血小板藥物替卡格雷的一種合成方法中就用到 了這一高效的合成方法來構(gòu)建其關(guān)鍵中間體。
[0003] 但是目前所報(bào)道的N-芐基羥胺鹽酸鹽的合成方法均存在各種不同的缺陷。例如：
[0004] ⑴直接利用羥胺的芐基化反應(yīng)來合成，其反應(yīng)的主要產(chǎn)物是N、N-二芐基羥胺，導(dǎo) 致這種方法收率很低。
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成N-芐基羥胺鹽酸鹽的方法，其特征在于，其步驟如下： 步驟1 :如結(jié)構(gòu)式（I-I)所示的二苯胺經(jīng)氧化得到如結(jié)構(gòu)式（1-2)所示的C-苯 基-N-芐基硝酮，其中上述化合物結(jié)構(gòu)式如下所示：
步驟2 :如上所述的C-苯基-N-芐基硝酮經(jīng)鹽酸羥胺甲醇胺解得到如結(jié)構(gòu)式1所示的 N-芐基羥胺鹽酸，結(jié)構(gòu)式1如下所示：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成N-芐基羥胺鹽酸鹽的方法，其特征在于，步驟1中 所述氧化反應(yīng)在催化劑存在的條件下進(jìn)行，其中所述催化劑為鎢酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種合成N-芐基羥胺鹽酸鹽的方法，其特征在于，所述鎢酸 鹽為鎢酸鈉、鎢酸鉀、鎢酸銨、鎢酸鎂中的任意一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成N-芐基羥胺鹽酸鹽的方法，其特征在于，步驟1中 所述氧化反應(yīng)包括氧化劑，其中氧化劑為過氧化物、過硫化物、過硫酸、過硫酸鹽中的任意 一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成N-芐基羥胺鹽酸鹽的方法，其特征在于，步驟1中 所述氧化反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，其中所述溶劑為鏈烷烴、烯烴、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香 烴、氫化烴、萜烯烴、鹵代烴、雜環(huán)化物、含氮化合物及含硫化合物中的任意一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成N-芐基羥胺鹽酸鹽的方法，其特征在于，步驟1的 氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為〇°C -25°c。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成N-芐基羥胺鹽酸鹽的方法，其特征在于，步驟2的 反應(yīng)的反應(yīng)溫度為〇°C -35°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種合成N-芐基羥胺鹽酸鹽的方法，其特征在于，所述氧化 劑重量為二苯胺的I. 5-3. O倍。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種合成N-芐基羥胺鹽酸鹽的方法，其特征在于，所述鹽酸 羥胺甲醇的重量為C-苯基-N-芐基硝酮的I. 0-2. O倍。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成N-芐基羥胺鹽酸鹽的方法，其特征在于，步驟2中 的胺解反應(yīng)在有機(jī)溶劑下進(jìn)行，其中所述有機(jī)溶劑為MTBE。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種工業(yè)化生產(chǎn)N-芐基羥胺鹽酸鹽的合成方法，其步驟如下：鎢酸鹽作用下，將氧化劑、二苯胺、有機(jī)溶劑混合，得C-苯基-N-芐基硝酮；將所述C-苯基-N-芐基硝酮、MTBE、鹽酸羥胺甲醇混合，即得產(chǎn)物N-芐基羥胺鹽酸鹽。本發(fā)明整個(gè)工藝過程操作簡便，條件穩(wěn)定，而且反應(yīng)收率和產(chǎn)品純度高。本發(fā)明所采用的工藝方法經(jīng)過多個(gè)批次的公斤級(jí)驗(yàn)證，確認(rèn)了方法的有效性，順利實(shí)現(xiàn)了N-芐基羥胺的大規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C239-10
【公開號(hào)】CN104529814
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410778776
【發(fā)明人】葉方國, 徐佳發(fā), 葉敏
【申請(qǐng)人】上海同昌生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月15日