麻黃堿或偽麻黃堿及麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法，包括：以2?氯代丙酰氯和苯為起始原料，在路易斯酸催化下，進(jìn)行傅?克反應(yīng)，生成2?氯?1?苯基?1?丙酮；將生成的2?氯?1?苯基?1?丙酮、甲胺在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)生成2?甲胺基?1?苯基?1?丙酮。本發(fā)明同時(shí)公開了一種制備麻黃堿或偽麻黃堿的方法。本工藝方法不再采用污染嚴(yán)重的三氯化磷，不再采用危險(xiǎn)性極大并且價(jià)格昂貴的溴素。且傅?克反應(yīng)和甲胺化反應(yīng)在同一個(gè)溶劑中完成，節(jié)省了公用工程的開支。從而提供了一條安全、簡捷、價(jià)廉、綠色的麻黃堿和偽麻黃堿合成新工藝方法。
【專利說明】
麻黃堿或偽麻黃堿及麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體是涉及一種麻黃堿或偽麻黃堿及麻黃堿或偽麻黃 堿中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 麻黃草是一種野生植物，千年以來在中醫(yī)藥治療中被用來發(fā)汗和平喘。1885年日 本學(xué)者長井長義首先從麻黃草植物中分離出其活性成分的混合物，其主成分是麻黃堿。 1889年Merck藥廠從歐洲麻黃類植物中分離出純凈的麻黃堿和偽麻黃堿。1949年 Freudenberg和1950年Brews ter等人確定了二者的絕對(duì)構(gòu)型，如下式所示：
[0003]
[0004] (lR，2S)-(-)_ 麻黃堿(l)(lS，2S)-( + )_ 偽麻黃堿(2)
[0005] 盡管這兩個(gè)化合物現(xiàn)在均可以通過合成方法進(jìn)行生產(chǎn)，但是中國還在每年收割三 萬噸麻黃草植物，提取浸膏內(nèi)用和對(duì)外出口。如此巨大的消耗嚴(yán)重的損害了西北一帶的植 被，這乃是沙塵暴誘發(fā)的原因之一。
[0006] 在西醫(yī)治療領(lǐng)域中，二者應(yīng)用十分廣泛，需求量逐年增加。
[0007] 麻黃堿在醫(yī)院中用作一種腎上腺素的激動(dòng)劑，具有收縮血管，舒張呼吸系統(tǒng)支氣 管的功能，可用來預(yù)防血壓下降、治療鼻粘膜充血、緩解支氣管哮喘和過敏性蕁麻疹的癥 狀。偽麻黃堿可用于解除上呼吸道的粘膜充血，通暢呼吸，從而廣泛地用于傷風(fēng)感冒的輔助 治療。
[0008] 這兩個(gè)藥品合成制備方法有數(shù)種不同的工藝路線，典型的公開報(bào)道的有如下一些 文獻(xiàn)：
[0009] J.Org.Chem 1947,12:506 Acta Chim Sci Hung 1958, 17:181 Tetrahedron Letters 2000, 41:953
[0010] Tetrahedron Letters 1989, 30:329 Synthesis 1990:573
[0011] 這些文獻(xiàn)報(bào)道的路線并不適用于工業(yè)上的大規(guī)模生產(chǎn)，這涉及生產(chǎn)成本、勞動(dòng)保 護(hù)、環(huán)境保護(hù)等因素。另一小部分也不適于本國的試劑供應(yīng)及生產(chǎn)設(shè)備的配套狀況。
[0012] 目前國內(nèi)外通用的生產(chǎn)工藝如下式所示，整個(gè)制備過程由六步反應(yīng)組成：
[0014] 此類化學(xué)反應(yīng)的報(bào)道可見于以下雜志及專利文獻(xiàn)中： 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 31 (12), 534-535，2000 JMed.Chem 52(21), 6768-6781, 2009
[0015] Forensic Science International 212 (1-3)，13-21，2011 Analytical Chem. 8.5 (19)，9400-9408，2013
[0016] W02010121002A1
[0017] CN104119240A
[0018] 上述合成過程存在如下缺陷，不能滿足現(xiàn)代化工業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)要求、安全要求和 環(huán)保要求：
[0019] 首先，在第一步反應(yīng)中生成了亞磷酸。大量含磷廢水的存在造成了環(huán)保的壓力。
[0020] 其次，第二步傅-克反應(yīng)制備苯丙酮的方法已在論文文獻(xiàn)J.Am. Chem. SOC1936，58: 262-4和專利文獻(xiàn)US4539420分別報(bào)道過。收率分別是66.4%和86.3%，反應(yīng)完成之后反應(yīng) 混合物需要被純化，相當(dāng)一部分的產(chǎn)品損失于繁復(fù)的后處理和純化操作中，諸如多次的乙 醚萃取、水的正反向洗滌、昂貴的無水硫酸鎂干燥過程中的產(chǎn)品吸附以及真空蒸餾過程中 產(chǎn)品的氣相揮發(fā)逸走。粗產(chǎn)物只有被蒸餾后才能用于第三步反應(yīng)。
[0021]此外，第三步反應(yīng)應(yīng)用昂貴的溴素，它是一個(gè)高揮發(fā)度的液體，而且腐蝕性較強(qiáng)， 在轉(zhuǎn)移、貯存和應(yīng)用中常有事故發(fā)生。又由于溴化反應(yīng)中只應(yīng)用到一個(gè)溴原子，另一個(gè)溴原 子成為溴化氫(HBr)氣體而損失了功效，即溴素的利用率僅二分之一。
[0023]
[0022] 且由于溴的活性較強(qiáng)，在這個(gè)親電反應(yīng)過程生成了 3%左右的雙溴取代物，化合物 (3)：
[0024] 當(dāng)反應(yīng)中局部區(qū)域溴的濃度過高或者攪拌不佳、局部區(qū)域溫度過高時(shí)，此副產(chǎn)物 的比率便會(huì)上升。
[0025]在化學(xué)品單耗的基礎(chǔ)上計(jì)算成本，溴素一項(xiàng)就占用原料成本的33%。這還不包括 純化去除副產(chǎn)物的繁復(fù)操作過程。
[0026] 在甲胺取代溴的第四步反應(yīng)過程中，要加入氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)中產(chǎn)生的溴 化氫氣體，以促進(jìn)反應(yīng)的快速完成。但是，在這個(gè)過程中由于氫氧根((MT)本身是一個(gè)強(qiáng)力 的親核試劑，所以不可避免地伴生著另一個(gè)親核取代反應(yīng)，生成了副產(chǎn)物2-羥基-1-苯基_ 丙酮(€
[0027]
[0028]此外，一旦生成了2-羥基-1-苯基-丙酮(4)，在堿性環(huán)境下，在一段時(shí)間的平衡過 程中，生成了2-羥基-1-苯基-丙酮的互變異構(gòu)體，化合物(5):
[0029]
[0030] 口」見仕忍軍UtWIZJU費(fèi)服TKt仃〒妝1七漢膽，〒妝以別-4U7〇7iUij·服膽用于反應(yīng)，必 定會(huì)生成所需的2-甲胺基-1-苯基-丙酮和不需要的兩個(gè)副產(chǎn)物2-羥基-1-苯基-丙酮(4)和 它的異構(gòu)體(5)。三者比例可視堿度、濃度、溫度和反應(yīng)時(shí)間之不同而不同。導(dǎo)致所需的中間 體2-甲胺基-1-苯基-丙酮收率可在50-85%之間上下激烈的波動(dòng)。為了除去這兩個(gè)雜質(zhì)，不 僅花費(fèi)了時(shí)間，而且在純化過程中丟失了一些產(chǎn)品。
[0031] 鑒此考慮以氯原子代替溴原子，制備2-鹵代-1-苯基-丙酮以求降低成本，減少副 產(chǎn)物生成的同時(shí)保障操作安全乃是本發(fā)明的主要出發(fā)點(diǎn)之一。
[0032] 但是，在羰基的α位上的氯原子的活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于α-溴原子的活性。以甲胺水溶液和 2-氯-1-苯基-丙酮的反應(yīng)，即使以氫氧化鈉催促，其反應(yīng)仍是十分困難和十分緩慢的，常伴 隨生成深色或黑色的聚合和水解的一些混合物。
[0033] 采用甲胺水溶液和活性強(qiáng)勁的α-溴原子能完成取代反應(yīng)，但和活性遲鈍的α-氯原 子就幾乎不能反應(yīng)的另一個(gè)外部原因是甲胺分子的水化效應(yīng)。
[0034] 據(jù)俄羅斯化學(xué)家的研究，發(fā)表在Russian Chemical Bulletin 61(2):240-247, 2012的文章報(bào)道，在CH3NH2分子中CH 3-基團(tuán)附近集結(jié)形成的第一層水分子是14.4個(gè)，在NH2-基團(tuán)附近集結(jié)形成的第一層水分子有6.9個(gè)，其中和NH 2-基團(tuán)形成分子間氫鍵的水分子是 6.9個(gè)。此外，這些水分子相互之間也形成氫鍵，猶如形成了兩層屏障阻礙了鹵素原子和甲 胺中氮原子的彼此接觸和相互反應(yīng)。
[0035]在這種外部環(huán)境下，甲胺分子不再是一個(gè)自由行動(dòng)的分子，NH2-基團(tuán)中的氮原子 也不再是一個(gè)裸露的原子，難以進(jìn)攻羰基位的碳原子去生成2-甲胺基-1-苯基-丙酮。 [0036] 公開號(hào)為CN101870660A的專利文獻(xiàn)中實(shí)施例四提及采用2-氯-1-苯基-丙酮為起 始原料進(jìn)行甲胺化反應(yīng)。以165毫升甲胺水溶液、30%氫氧化鈉水溶液在43°C下反應(yīng)二小 時(shí)，收率66%。由于此實(shí)例的反應(yīng)條件是在水溶液中進(jìn)行，而水是最強(qiáng)的質(zhì)子溶劑，更在強(qiáng) 堿參與下反應(yīng)二小時(shí)，因此生成了大量的副產(chǎn)物，經(jīng)過本申請(qǐng)的發(fā)明人實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)，其描述的 結(jié)果不能在試驗(yàn)中重現(xiàn)。
[0037] 公開號(hào)為W02003091200A的專利文獻(xiàn)中，描述以2-氯-1-苯基-丙酮在16%甲胺的 DMF溶液中21°C反應(yīng)一小時(shí)，
【發(fā)明人】聲稱HPLC分析顯示生成99 %的2-甲胺基-1-苯基-丙酮。 但是該專利不能提供任何詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)程序和數(shù)據(jù)，沒有提供任何反應(yīng)混合物處理方法和純 化方法，經(jīng)過本申請(qǐng)的發(fā)明人實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)，其描述結(jié)果根本無法重現(xiàn)。
[0038]其原因在于DMF的沸點(diǎn)高達(dá)152-154Γ，在反應(yīng)結(jié)束后的后處理過程采用了常用的 加熱下減壓蒸餾除盡DMF以防止其干擾下步拆分操作。長時(shí)間的加熱，催促了產(chǎn)品的水解， 生成了兩個(gè)副產(chǎn)品，氮氧化合物(8)和雙聚合物(9)。因此，純化除去兩副產(chǎn)物后，降低了反 應(yīng)收率。
[0039]
[0040] 化合物(8)是一個(gè)氮氧化合物。
[00411 化合物(9)是一個(gè)1，4_二氫吡嗪化合物，該化合物十分穩(wěn)定，早年已在Journal of Chromatographic Science，1994，32:552報(bào)道過。
[0042] 綜上所述，目前報(bào)道的有關(guān)麻黃堿和偽麻黃堿關(guān)鍵中間體2-甲胺基-1-苯基-丙酮 的生產(chǎn)工藝方法，大多存在工業(yè)化實(shí)施困難，危險(xiǎn)性高，成本高，環(huán)境污染大的技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0043] 針對(duì)現(xiàn)今麻黃堿和偽麻黃堿關(guān)鍵中間體2-氯-1-苯基-1-丙酮、2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的生產(chǎn)工藝方法中存在的缺陷，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了深入而細(xì)致的研究，發(fā)明了 一條可以用于大型生產(chǎn)的安全、價(jià)廉、簡捷的綠色化學(xué)工藝路線。
[0044] 本發(fā)明同時(shí)提供了一種制備麻黃堿和偽麻黃堿的方法，該方法步驟簡單，安全，制 備成本低，環(huán)保，可以工業(yè)化生產(chǎn)。
[0045] -種麻黃喊或偽麻黃喊中間體2-氯-1-苯基-1-丙酮的制備方法，包括：以2-氯代 丙酰氯和苯為起始原料，在路易斯酸催化下，進(jìn)行傅 -克反應(yīng)，生成氯苯基丙酮。
[0046] 本發(fā)明首先合并傅-克?；磻?yīng)和α-鹵化成一步反應(yīng)。直接采用2-氯代丙酰氯(化 合物10)作為原料之一和苯反應(yīng)生成2-氯-1-苯基-1-丙酮(化合物6)，不再使用三氯化磷， 反應(yīng)過程如下式所示：
[0047]
[0048]在上述傅-克反應(yīng)中，作為優(yōu)選，苯同時(shí)作為傅-克反應(yīng)的反應(yīng)溶劑。同時(shí)，本發(fā)明 的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)此步反應(yīng)中大量投入的苯不必蒸干除盡，而可以用作下步甲胺化的反應(yīng)溶 劑，這個(gè)關(guān)鍵的改變避免了上述提及的產(chǎn)品在后處理和純化中的損失，這不僅僅提升收率 到95-98%，革除了費(fèi)時(shí)間費(fèi)人力的后處理及純化的操作，并且"一物兩用"節(jié)省了苯的消 耗。
[0049] 現(xiàn)今工業(yè)生產(chǎn)中通過?；弯寤瘍刹椒磻?yīng)，生成2-溴-1-苯基-1-丙酮。這是一個(gè) 具有高度揮發(fā)性的液體，對(duì)人體的粘膜如眼睛、口腔、鼻咽和生殖器具有強(qiáng)烈的侵蝕作用。 反應(yīng)完畢之后后處理的分離、萃取、分層和蒸餾純化操作對(duì)工人安全和車間環(huán)境造成嚴(yán)重 威脅。
[0050] 本發(fā)明中不再生成這個(gè)化合物(2-溴-1-苯基-1-丙酮）。生成的2-氯-1-苯基-1-丙 酮沒有催淚作用，反應(yīng)結(jié)束之后，經(jīng)過簡單的密封處理，不必分離這個(gè)產(chǎn)物，在一個(gè)密閉充 氮的體系中把該化合物的苯的無水溶液轉(zhuǎn)移到下一個(gè)反應(yīng)器中直接進(jìn)行甲胺化反應(yīng)。這兩 個(gè)改進(jìn)結(jié)合在一起，可以不再使用溴素，不僅大大減少了原材料成本，并且不再對(duì)工人的健 康與工作環(huán)境構(gòu)成威脅。
[0051] 同時(shí)，因?yàn)椴恍枰褂娩?，將不?huì)產(chǎn)生上述二溴代產(chǎn)物(3):
[0052]
[0053]在上述傅-克反應(yīng)中，作為優(yōu)選，所述2-氯代丙酰氯、苯的摩爾比為1: (2~50)。作 為進(jìn)一步優(yōu)選，所述2-氯代丙酰氯、苯的摩爾比為1: (2~5);如果多余的苯直接用于下一步 的甲胺化反應(yīng)。作為優(yōu)選，所述2-氯代丙酰氯、苯的摩爾比為1:(2.5~5);如果甲胺化反應(yīng) 中，采用其他非質(zhì)子性溶劑，則苯的加量可以適應(yīng)的降低，作為優(yōu)選，所述2-氯代丙酰氯、苯 的摩爾比為1:(1.5~2.5)。
[0054]在上述傅-克反應(yīng)中，作為優(yōu)選，所述2-氯代丙酰氯與路易斯酸的摩爾比為I: (1~ 5);作為進(jìn)一步優(yōu)選，所述2-氯代丙酰氯與路易斯酸的摩爾比為I: (1~1.5)。所述路易斯酸 選擇氯化鐵、氯化鋁中的一種或兩種混合物，作為進(jìn)一步優(yōu)選，所述路易斯酸選擇氯化鋁， 更進(jìn)一步優(yōu)選無水氯化鋁。
[0055]上述傅-克反應(yīng)中，所述2-氯代丙酰氯一般采用分批加料方式，加料溫度一般為-5 ~10°C，進(jìn)一步優(yōu)選為O~5°(：。2_氯代丙酰氯加入完成后，在10~40°C之間反應(yīng)完全即可， 反應(yīng)時(shí)間一般為1~5小時(shí)。
[0056] -種麻黃堿或偽麻黃堿中間體2-甲胺基-1-苯基-丙酮的制備方法，包括：
[0057]將上述任一技術(shù)方案生成的2-氯-1-苯基-1-丙酮、甲胺在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)生成 2_甲胺基-1-苯基-1-丙酮。反應(yīng)過程如下：
[0058]
[0059] 作為一種優(yōu)選的方案，傅-克反應(yīng)完成后，去除路易斯酸催化劑，有機(jī)相經(jīng)過洗滌， 直接與甲胺進(jìn)行反應(yīng)，苯同時(shí)作為傅-克反應(yīng)的反應(yīng)溶劑和傅-克反應(yīng)的原料。
[0060] 作為優(yōu)選，上述反應(yīng)在無氧、無水或者無氧無水條件下進(jìn)行。作為進(jìn)一步優(yōu)選:上 述反應(yīng)在無氧無水條件下進(jìn)行。本發(fā)明在第二步反應(yīng)中應(yīng)用活性不大的2-氯-1-苯基-1-丙 酮和甲胺在無水、無氧、非質(zhì)子溶劑條件下室溫反應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)環(huán)境徹底地防止了甲胺水合 物或甲胺醇合物的生成，從而使自由行動(dòng)的裸露的甲胺可以更方便接近氯原子，順利完 成親核反應(yīng)，生成2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(7)。
[0061] 本發(fā)明的
【發(fā)明人】首次發(fā)現(xiàn)，如果把甲胺分子溶解在非質(zhì)子溶劑中，并且在無水環(huán) 境中，就不會(huì)生成甲胺的水合復(fù)合體，從而可使甲胺直接進(jìn)攻化合物(6)羰基的α-氯原子， 取代氯原子生成所需的中間體(7)。
[0062]
[0063] 經(jīng)過精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，所述非質(zhì)子溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、C5-C12 的直鏈烷烴、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯乙烯、三氯乙烯、 氯苯、三氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、六氧六環(huán)、乙腈、Ν，Ν-二甲基甲酰胺(DMF)、二 甲亞砜(DMSO )、N-甲基吡咯(匪P)等中的一種或多種。所述C5-C12的直鏈烷烴優(yōu)選為庚烷、 己烷、戊烷。而質(zhì)子性溶劑如水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇以及異丁醇等則不能適用于 此甲胺化反應(yīng)。
[0064] 制取這些溶劑的甲胺溶液有兩種途徑：
[0065] -種是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，對(duì)上述非質(zhì)子的無水溶劑進(jìn)行氮?dú)夤呐菀则?qū)盡氧氣。然后 冷卻到-20 °C到-5 °C之間鼓泡下通入甲胺氣體，直到形成飽和溶液。通過滴定確定甲胺溶液 的濃度之后加入計(jì)算量的2-氯-1-苯基-丙酮開始反應(yīng)。
[0066] 另一種是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把甲胺氣體通入預(yù)先冷卻到-20°C左右的壓力瓶中，收集 液態(tài)甲胺、稱重。然后加入預(yù)先除氧和預(yù)先冷卻到_20°C左右的含有計(jì)算量的2-氯-1-苯基_ 丙酮的溶液，密封壓力瓶、緩慢升溫到室溫開始反應(yīng)。
[0067] 兩種制備方法所生成的2-甲胺基-1-苯基-丙酮的收率均可達(dá)95%以上，并且?guī)缀?無其他雜質(zhì)生成，反應(yīng)產(chǎn)物不需純化處理即可應(yīng)用于下步反應(yīng)。
[0068] 在此反應(yīng)過程中沒有必要使用30 %氫氧化鈉水溶液以中和所產(chǎn)生的溴化氫氣體。 相應(yīng)地，所說的堿性水解將不會(huì)發(fā)生。因此，沒有可能生成副產(chǎn)物化合物(4)和化合物(5)。
[0069]
[0070] 又由于徹底地排除了在反應(yīng)體系中存在的氧氣，從而阻止了已生成的產(chǎn)品化合物 (7)和氧氣反應(yīng)生成氮氧化合物(8)。更由于在室溫下反應(yīng)，使得化合物(7)沒有機(jī)會(huì)形成同 分異構(gòu)的平衡之后脫水而生成1，4-二氫吡嗪(9)。
[0071；
[0072] 作為優(yōu)選，所述2-氯-1-苯基-內(nèi)酮與甲胺的摩爾比為1:1~5。所述2-氯-1-苯基-丙酮與甲胺的摩爾比為1:(2.5~3.5)，甲胺同時(shí)作為縛酸劑；
[0073] 為了減少甲胺氣體的單耗，可以采用無水的堿取代用作縛酸劑的甲胺，堿可以是 碳酸鹽和碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氧化鈣、氧化 鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、叔胺或季胺堿中的一種或多種。作為進(jìn)一步 優(yōu)選，堿可以是無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、無水碳酸鈣、無水碳酸鎂、無水碳酸氫鈉、無水碳 酸氫鉀，無水氧化媽、無水氧化鎂、無水氫氧化鈉、無水氫氧化鉀、無水氫氧化媽、無水氫氧 化鎂等中的一種或多種。此時(shí)，作為優(yōu)選，所述2-氯-1-苯基-丙酮與甲胺的摩爾比為1:(1.5 ~2.5) 〇
[0074] 作為優(yōu)選，上述反應(yīng)可以在常壓或在加壓下進(jìn)行。作為優(yōu)選，反應(yīng)壓力在O-IMPa之 間進(jìn)行。反應(yīng)在-20 °C到100 °C之間進(jìn)行。
[0075]本發(fā)明創(chuàng)制的這步甲胺化反應(yīng)收率可達(dá)93-97%，2_甲胺基-1-苯基-1-丙酮的純 度可達(dá)98-99 %。
[0076] 本發(fā)明生成的2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮可以直接應(yīng)用于下步的光學(xué)異構(gòu)體的拆 分，也可以和鹽酸反應(yīng)生成其鹽酸鹽，在減壓蒸干之后可以穩(wěn)定的貯存于倉庫，隨時(shí)備用。
[0077] 通過上述新穎的兩大方面合成方法和反應(yīng)條件的改進(jìn)，即傅-克?；磻?yīng)起始原 料的取代，甲胺化反應(yīng)的起始原料、試劑和反應(yīng)條件的改變，不僅提升了 2-甲胺基-1-苯基-丙酮(7)合成的收率，并且也消除了化合物(3)，化合物(4)，化合物(5)，化合物(8)和化合物 (9)五個(gè)副產(chǎn)品生成的可能性。這就可以取消迄今文獻(xiàn)報(bào)道的和實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中采用的在 不同PH值的條件下酸化-分層-萃取-堿化-分層-萃取-再酸化-分層-萃取-再堿 化-分層-萃取的繁復(fù)的純化粗品2-甲胺基-1-苯基-丙酮(7)的過程。
[0078] 本發(fā)明還提供了一種制備麻黃堿或偽麻黃堿的方法，包括將2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮拆分、還原生成麻黃堿或偽麻黃堿，所述2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮由上述任一項(xiàng)技術(shù) 方案所述的麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法制備得到。以麻黃堿為例，其反應(yīng)路線如 下：
[0079]
[0080]作為優(yōu)選，還原過程采用的溶劑為甲醇和水的混合溶劑。
[0081] 在公開的論文文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)中，中間體2-甲胺基-1-苯基-丙酮(7)的拆分產(chǎn)物 中的羰基由硼氫化鉀或硼氫化鈉在甲醇或水中進(jìn)行。在甲醇中進(jìn)行還原存在著硼氫化鉀和 甲醇直接反應(yīng)的危險(xiǎn)，放出大量的氫氣并產(chǎn)生熱量而導(dǎo)致反應(yīng)液急速升溫：
[0082] KBH4+CH30H-KB (OCH3) 4+4??+熱量 [0083]這給大生產(chǎn)帶來一定的安全隱患。
[0084] 在水中進(jìn)行還原時(shí)，反應(yīng)平穩(wěn)而安全，化學(xué)收率理想，但是在產(chǎn)品中麻黃堿所占的 比例下降，而偽麻黃堿所占的比例上升，即光學(xué)純度下降。這給純化麻黃堿帶來了困難。
[0085] 本專利發(fā)現(xiàn)如果采用一個(gè)甲醇和水組合的混合溶劑可以克服上述兩大缺陷。作為 優(yōu)選，甲醇和水的體積比例是在（1-10): (10-1)。作為進(jìn)一步優(yōu)選，二者最佳的體積比例是 50:50〇
[0086] 本發(fā)明中，硼氫化鉀或硼氫化鈉還原反應(yīng)在甲醇和水的混合溶液中低溫進(jìn)行。作 為優(yōu)選，還原反應(yīng)溫度在-30 °C到15 °C之間。
[0087] 本發(fā)明申述如下新工藝及方法：以2-氯代丙酰氯和苯為起始原料，完成傅-克反 應(yīng)。傅-克反應(yīng)產(chǎn)物2-氯-1-苯基-丙酮未經(jīng)純化直接和甲胺在非質(zhì)子溶劑中無水無氧存在 的密閉環(huán)境下反應(yīng)生成2-甲胺基-1-苯基-丙酮。此關(guān)鍵中間體通過簡單的純化處理即可被 用于下步光學(xué)異構(gòu)體的拆分和還原，得到所需的麻黃堿和偽麻黃堿。
[0088]本工藝方法不再采用污染嚴(yán)重的三氯化磷，不再采用危險(xiǎn)性極大并且價(jià)格昂貴的 溴素。且傅-克反應(yīng)和甲胺化反應(yīng)在同一個(gè)溶劑中完成，節(jié)省了公用工程的開支。綜上所述， 本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)是顯而易見的，提供了一條安全、簡捷、價(jià)廉、綠色的麻黃堿和偽麻黃堿合成 新工藝方法。
【具體實(shí)施方式】
[0089] 第一步反應(yīng)，2-氯-1-苯基-丙酮(6)的制備
[0090]
[0091] 實(shí)施例1(過量的苯用于傅-克反應(yīng)并直接用作甲胺化反應(yīng)的溶劑）
[0092] 2升反應(yīng)瓶中在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入苯（500毫升，5.6摩爾），無水三氯化鋁（300克， 2.25摩爾），攪拌下降溫到0-5°C，在一小時(shí)之內(nèi)緩慢將2-氯丙酰氯(254克，2.0摩爾)加入到 反應(yīng)瓶中。保持反應(yīng)溫度在10 °C以下繼續(xù)反應(yīng)一小時(shí)。再升溫到20-30°C反應(yīng)二小時(shí)。氣相 分析不再顯示2-氯丙酰氯存在。
[0093] 先后加入冰水600毫升和35 %鹽酸150毫升，以分解過量的三氯化錯(cuò)。反應(yīng)液靜置 分層，取上層苯層，用水洗滌一次后再靜置徹底分層。苯液顯示HPLC的產(chǎn)品的純度是 98.52%，即可直接用于下步甲胺化反應(yīng)。
[0094]實(shí)施例2(甲苯取代苯作為甲胺化反應(yīng)之溶劑）
[0095] 2升反應(yīng)瓶中在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入苯（350毫升，3.94摩爾），無水三氯化鋁（300克， 2.25摩爾）。攪拌降溫到0-5 °C時(shí)開始滴加2-氯丙酰氯(254克，2.0摩爾）。30分鐘滴加完畢之 后升溫到20-30°C，繼續(xù)反應(yīng)三小時(shí)。氣相顯示2-氯丙酰氯不再殘留。
[0096] 600毫升冰水和35%濃鹽酸150毫升先后加入反應(yīng)液中。滴畢之后繼續(xù)攪拌15分 鐘，然后靜置分層。上層苯層以水洗滌一次之后靜置分層。分出之苯層溶液蒸出苯。直至約 1/3體積時(shí)加入甲苯800毫升繼續(xù)蒸餾，取代出全部的苯。HPLC顯示產(chǎn)品（6)的含量在 98.33 %。此甲苯溶液即可直接下步甲胺反應(yīng)。
[0097]實(shí)施例3(乙腈取代苯作為甲胺化反應(yīng)的溶劑）
[0098] 2立升反應(yīng)瓶中在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入苯(600毫升，6.73摩爾），無水三氯化鋁(300克， 2.25摩爾），攪拌下降溫到0-5°C，開始滴加2-氯代丙酰氯(254克，2.0摩爾）。30分鐘加畢，升 溫到20-30°C反應(yīng)三小時(shí)。氣相顯示2-氯丙酰氯被全部耗用完畢。
[0099] 400毫升冰水緩慢滴加入反應(yīng)液中，攪拌十分鐘之后再加入35 %濃鹽酸150毫升。 滴畢再攪拌十分鐘之后進(jìn)行分層。上層苯層水洗一次，再分層。分出的苯層進(jìn)行常壓濃縮， 溶液近干之際加入無水乙腈500毫升，即可直接用于下步甲胺化反應(yīng)。HPLC顯示產(chǎn)品純度 98.02%〇
[0100] 第二步反應(yīng)，2-甲胺基-1-苯基-丙酮(7)及其鹽酸鹽（10)的制備
[0101]
[0102] 實(shí)施例4(在苯溶液中常壓下制備2-甲胺基-1-苯基-丙酮）
[0103] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將90毫升上步反應(yīng)中制得的含有2-氯-1-苯基-丙酮（38.6g， 0.23mol)的苯溶液轉(zhuǎn)移入0.5升的反應(yīng)瓶中。冷卻到-20°C左右，緩慢滴加20%甲胺的苯溶 液（107毫升，含21.4克甲胺，0.69摩爾）。滴加完畢之后緩慢升溫到(TC反應(yīng)三小時(shí)，然后升 溫至10°C反應(yīng)三小時(shí)，繼續(xù)升溫至20°C反應(yīng)八小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后HPLC產(chǎn)品純度98.21 %。
[0104] 100毫升冰水加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)液控制在0-5 °C范圍內(nèi)滴加濃鹽酸直到pH= 2-3。 分出水層，以二氯甲烷洗滌水層二次，分出二氯甲烷之后，水層蒸干得到2-甲胺基-1-苯基-丙酮的鹽酸鹽（10) (41.2克，兩步總收率90.0%)
[0105] 實(shí)施例5(在苯溶液中加壓反應(yīng)下制備2-甲胺基-1-苯基-丙酮）
[0106] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向0.5升的壓力反應(yīng)瓶中加入苯(60克，0.77摩爾），冷卻到5°C左右 通入甲胺氣體（14.2克，0.46摩爾，甲胺溶液濃度20%)。再在同一溫度下加入無水碳酸鉀 (31.6克，0.23摩爾），攪拌均勻之后再加入含有2-氯-1-苯基-丙酮(38.6克，0.23摩爾）的苯 溶液90毫升。密封反應(yīng)瓶之后緩慢自然升溫到20-30°C，反應(yīng)瓶內(nèi)壓力讀數(shù)0.05MPa，保溫反 應(yīng)10小時(shí)，HPLC產(chǎn)品峰純度98.74%。
[0107] 反應(yīng)完畢之后加入80毫升水，攪拌，降溫到5°C左右以35%濃鹽酸中和到pH=l-2， 分出水層。以二氯甲烷洗滌酸化后的水層二次。分出二氯甲烷之后，水層減壓蒸干得到固狀 2_甲胺基-1-苯基-丙酮的鹽酸鹽(10) (42.5克，兩步總收率93.0% )
[0108] 實(shí)施例6(在乙腈溶液中加壓反應(yīng)下制備2-甲胺基-1-苯基-丙酮）
[0109] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在預(yù)冷卻到-20°C的0.5升壓力瓶中緩慢通入甲胺氣體，收集液態(tài) 甲胺(42.6克，1.38摩爾），在同樣溫度滴加入含有2-氯-1-苯基-丙酮(77.6克，0.46摩爾）的 乙腈溶液180ml，密閉反應(yīng)器緩慢升溫到20-30°C，在此溫度下反應(yīng)6小時(shí)，冷卻到0-5°C，然 后加入35 %濃鹽酸酸化到pH= 1-2。
[0110] 減壓濃縮蒸出乙腈和水，得到2-甲胺基-1-苯基-丙酮鹽酸鹽（10) (81.48克），過濾 后干燥收集備用，兩步總收率為90.1 %。
[0111] 在質(zhì)子溶液采用甲胺水溶液的對(duì)照反應(yīng)
[0112] 實(shí)施例7(40%甲胺的水溶液中甲胺化反應(yīng)）
[0113] 在室溫下把上述實(shí)施例（1)中含有2-氯-1-苯基-丙酮(85.8克，0.51摩爾）的苯溶 液200毫升和40%甲胺(47.3克，1.53摩爾）的水溶液118.3克攪拌下混合均勻。室溫繼續(xù)反 應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后HPLC顯示產(chǎn)品2-甲胺基-1-苯基-丙酮⑴為45.51 %，雜質(zhì)一(RT5.68) 為4.30%，雜質(zhì)二(RT9.03)為48.14%，雜質(zhì)三(RTll .64)為2.05%。
[0114] 實(shí)施例8(40%甲胺的水溶液在氫氧化鈉存在下的甲胺化反應(yīng)）
[0115] 在室溫下把上述實(shí)施例（1)中含有2-氯-1-苯基-丙酮(85.8克，0.51摩爾）的苯溶 液200毫升、40 %甲胺(23.7克，0.76摩爾）的水溶液59.2克和30 %氫氧化鈉水溶液(30.6克， 0.76摩爾)攪拌下混合均勻。室溫繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后HPLC顯示產(chǎn)品2-甲胺基-1-苯 基-丙酮（7)為40.51 %，雜質(zhì)一（RT5.4)為4.32 %，雜質(zhì)二（RT9.0)為44.29 %，雜質(zhì)三 (尺1'11.1)為4.90%。雜質(zhì)四（1?1'12.8)為5.10%，雜質(zhì)五(1^24.4)為0.88%。
[0116]第三步(混旋2-甲胺基-1-苯基-丙酮（±)_7的拆分）
[0117]
[0n?J 頭施例9
[0119] 混旋2-甲胺基-1-苯基-丙酮鹽酸鹽（± )-10(192克，0.96摩爾）按照文獻(xiàn)公開的方 法進(jìn)行拆分操作，過濾收集所需的（-)-7 · (-)-DBTA復(fù)合鹽，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下減壓烘干，得類 白色固體233.2克，收率71.0%
[0120]第四步反應(yīng)(麻黃堿(1)的制備）
[0121]
[0122] 實(shí)施例10
[0123] (S)-(-)-2-甲胺基-1-苯基-丙酮-DBTA復(fù)合鹽(233.2克，0.34摩爾）氮?dú)庀路胖梅?應(yīng)瓶中。加入體積百分比50%的甲醇水溶液(700毫升），室溫下攪拌形成一種清澈的溶液。 冷卻到-10至-5 °C之間再加入硼氫化鉀粉末，并維持同樣低溫反應(yīng)30至60分鐘。HPLC顯示原 料消失，反應(yīng)液減壓濃縮蒸干，冰水(500毫升)加入殘留物中，再滴加5咐農(nóng)鹽酸至pH=1.0。 以乙酸乙酯兩次萃取已析出的（-)-DBTA。將ION的氫氧化鈉水溶液滴加到已冷卻到0至5°C 的酸性水溶液中，直至PH= 12。以甲苯三次萃取析出的油狀物。合并的有機(jī)相以水洗滌一 次，飽和食鹽水洗滌一次。5N鹽酸滴加到甲苯溶液中，至pH = 5-6,再攪拌15分鐘之后分層。 水層分出并被減壓濃縮蒸干得到麻黃堿(1)鹽酸鹽（124.6克，91.1 %，比旋度-34.5°)。
[0124] 本發(fā)明實(shí)施例中，所有得到的中間體或者最終產(chǎn)物，均可采用現(xiàn)有的結(jié)構(gòu)檢測(cè)方 法檢測(cè)。本發(fā)明得到的中間體或者最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)檢測(cè)屬于均與已知報(bào)道的檢測(cè)數(shù)據(jù)一 致。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法，其特征在于，包括：以2-氯代丙酰氯和苯 為起始原料，在路易斯酸催化下，進(jìn)行傅 -克反應(yīng)，生成氯苯基丙酮。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法，其特征在于，所述2-氯 代丙酰氯、苯的摩爾比為1: (2~50)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法，其特征在于，苯同時(shí)兼 做傅-克反應(yīng)的反應(yīng)溶劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法，其特征在 于，還包括如下步驟： 將生成的2-氯-1-苯基-1-丙酮、甲胺在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)生成2-甲胺基-1-苯基-1-丙 酮。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法，其特征在于，傅-克反 應(yīng)完成后，去除路易斯酸催化劑，有機(jī)相經(jīng)過洗滌，直接與甲胺進(jìn)行反應(yīng)，苯同時(shí)作為傅-克 反應(yīng)的反應(yīng)溶劑和生成2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的反應(yīng)溶劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法，其特征在于，所述非質(zhì) 子溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、C5-C12的直鏈烷烴、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、石油醚、二氯甲 烷、三氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、 六氧六環(huán)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯中的一種或多種。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法，其特征在于，所述2-氯-1-苯基-丙酮與甲胺的摩爾比為1:1~5。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法，其特征在于，所述2-氯-1-苯基-丙酮與甲胺的摩爾比為1:(2.5~3.5)，甲胺同時(shí)作為縛酸劑； 或者，所述2-氯-1-苯基-丙酮與甲胺的摩爾比為1:(1.5~2.5)，同時(shí)加入堿作為縛酸 劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法，其特征在于，所述堿選 自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氧化鈣、氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、叔胺或季胺堿中的一種或多種。10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法，其特征在于，反應(yīng)壓 力為 0-lMPa。11. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法，其特征在于，反應(yīng)在 無氧、無水或者無氧無水條件下進(jìn)行。12. -種制備麻黃堿或偽麻黃堿的方法，包括將2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮拆分、還原生 成麻黃堿或偽麻黃堿，其特征在于，所述2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮由權(quán)利要求4~11任一項(xiàng) 所述的麻黃堿或偽麻黃堿中間體的制備方法制備得到。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備麻黃堿或偽麻黃堿的方法，其特征在于，還原過程采用 的溶劑為甲醇和水的混合溶劑。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備麻黃堿或偽麻黃堿的方法，其特征在于，甲醇和水的體 積比例是在（1_1〇): (1〇_1)。
【文檔編號(hào)】C07C225/16GK106008183SQ201610396725
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月7日
【發(fā)明人】王哲清, 葛萌芽, 葉增芳, 舒理建, 曾亮榮, 方梅芬, 孫云雷, 張柯華
【申請(qǐng)人】浙江普洛康裕制藥有限公司