含有二硫鍵和金剛烷的甲基丙烯酸酯單體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有雙硫鍵和金剛烷的甲基丙烯酸酯單體及其制備方法。甲基丙烯酸羥乙酯經(jīng)N,N’?羰基二咪唑(CDI)活化后與胱胺反應(yīng)，得到一端雙鍵一端氨基的中間產(chǎn)物，繼續(xù)用CDI活化氨基，再與金剛烷胺反應(yīng)得到含有雙硫鍵和金剛烷的甲基丙烯酸酯單體。該單體容易發(fā)生自由基聚合得到大分子聚合物，也可以與其它的含有雙鍵的單體共聚得到功能性聚合物。所得到的聚合物含有雙硫鍵，在還原劑存在的條件下能夠斷鏈降解，可用于制備氧化還原敏感功能高分子材料。
【專利說明】
含有二硫鍵和金剛燒的甲基丙稀酸醋單體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種含有雙硫鍵和金剛燒的甲基丙締酸醋單 體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近幾十年來，納米藥物載體發(fā)展迅速。高分子材料作為藥物載體得到了廣泛的研 究，已有大量兩親性高分子自組裝形成的納米粒子用作藥物載體的報道。高分子的合成一 般是通過加聚或縮聚實現(xiàn)的。其中含雙鍵的單體的自由基聚合是合成高分子的最常用方 法。（甲基)丙締酸(酷胺)類的單體可W通過自由基聚合的方法合成我們所需的材料。為了 得到側(cè)鏈功能化的高分子材料，重要的途徑之一就是設(shè)計結(jié)構(gòu)新穎的單體。含有二硫鍵的 (甲基)丙締酸(酷胺)類的單體制備得到的聚合物，由于側(cè)鏈中的二硫鍵在還原性環(huán)境中發(fā) 生斷裂，所W在構(gòu)建還原敏感的藥物載體中有廣泛的用途。有文獻報道化等合成了一種含 雙硫和乙醋側(cè)鏈的單體，并用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)技術(shù)合成了側(cè)鏈含有雙硫鍵的聚 合物用于藥物載體。同時，他們還利用聚乙二醇大分子引發(fā)劑引發(fā)短鏈聚乙二醇甲基丙締 酸醋單體與其共聚得到溫度和還原敏感性的聚合物化.Rahimian-Ba jgiran ,N.畑an , Q.ZhangS.M.Noh,H.I.Lee,J.K.Oh,Chem.Commun.2013,49,807-809.N.Chan,S.Y.An, N.Yee,J.K.Oh,Macromol. Rapid Commun.2014,35,752-757.B.Khorsand,G. Lapointe , C.化ett，J.K.Oh,Biomacromolecules 2013,14,2103-2111. KGan等合成了一種側(cè)鏈含雙 硫和叔下氧幾基的甲基丙締酷胺聚合物，并用于藥物的誘導(dǎo)釋放（P.J. Sun, D.H. Zhou, Z.H.Gan. J.Controlled Release 2011,155,96-103. KLiu等合成了一種含有雙硫鍵的前 藥單體，將喜樹堿通過雙硫鍵與含雙鍵的單體連接，然后通過可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合 (RAFT)聚合方法得到聚合物前藥(X 丄.Hu，J.M.Hu，J.Tian，Z.S.Ge，G.Y.Zhang，K.F.Luo， and S.Y丄iu，J.Am.Chem.Soc.2013,135(46),17617-17629.)。
[0003] (甲基)丙締酸(酷胺)類的功能化單體主要通過簇酸、酷氯、酸酢等與帶有徑基或 氨基的（甲基)丙締酸(酷胺)反應(yīng)引入功能基團而獲得，運類反應(yīng)中容易產(chǎn)生一些副產(chǎn)物， 存在比如顏色的變化，脫水劑不容易除去等缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種含有雙硫鍵和金剛燒的甲基丙締酸醋 單體，并且提供一種簡單和綠色的制備方法：甲基丙締酸徑乙醋經(jīng)N，N'-幾基二咪挫（CDI) 活化后與脫胺反應(yīng)，得到一端雙鍵一端氨基的中間產(chǎn)物，繼續(xù)用CDI活化氨基，再與金剛燒 胺反應(yīng)得到含有雙硫鍵和金剛燒的甲基丙締酸醋單體。該單體容易發(fā)生自由基聚合得到大 分子聚合物，也可W與其它的含有雙鍵的單體共聚得到功能性聚合物。所得到的聚合物含 有雙硫鍵，在還原劑存在的條件下能夠斷鏈降解，可用于制備氧化還原敏感功能高分子材 料。
[0005] 本發(fā)明的提供的技術(shù)方案具體如下：
[0007]
[0006] -種含有二硫鍵和金剛燒的甲基丙締酸醋單體，具有式I所示的結(jié)構(gòu)：
.〇
[000引一種制備上述甲基丙締酸醋單體的方法，包括W下步驟：
[0009] (1)將甲基丙締酸徑乙醋緩慢滴加至N，N'-幾基二咪挫的二氯甲燒溶液中，冰水浴 攬拌反應(yīng)1-化，然后室溫反應(yīng)過夜；反應(yīng)完成后加冰水至反應(yīng)液中，水洗至水層呈中性，有 化居經(jīng)
午憾討巧，施午有機層，得到化合物A(皿MA-CI);所述化合物A的結(jié)構(gòu)式為
[0010] (2)將化合物A緩慢滴加至脫胺的二氯甲燒溶液中，冰水浴攬拌反應(yīng)1-化，然后室 溫反應(yīng)過夜;旋干溶劑，加化此P化水溶液溶解，用乙酸萃取，水層用化OH水溶液調(diào)節(jié)抑=9， 用乙酸乙醋萃取，萃取液用化2S化干燥，過濾，旋干得到化合物B化EMA-切St);所述化合物B 的結(jié)構(gòu)式戈
[0011] (3)將化合物B緩慢滴加至N，N'-幾基二咪挫的二氯甲燒溶液中，冰水浴攬拌反應(yīng) 1-3小時，然后室溫反應(yīng)過夜;反應(yīng)完成后，用冰水洗至水層呈中性，有機層用Na2S〇4干燥，旋 干，得至Ij化合物C ( H E M A - C y S t - C I );所述化合物C的結(jié)構(gòu)式為
LOm2」（4)將化合物C、金剛婉胺、對二申氨基化昭1^及立乙胺一同溶于二氯甲燒中，室溫 反應(yīng)12-24h;反應(yīng)液依次用HCl溶液、化肥化水溶液、飽和化Cl水溶液洗涂，有機相用化2S化 干燥，過濾，旋干得到白色固體，用THF/Et2〇重結(jié)晶，得所述的甲基丙締酸醋單體。
[0013] 所述步驟(1)中，N，N'-幾基二咪挫的摩爾量為甲基丙締酸徑乙醋的1.5-3倍。
[0014] 步驟(2)中的脫胺由脫胺二鹽酸鹽脫鹽制得。
[0015] 步驟(3)中N，N 幾基二咪挫的摩爾量是化合物B的1.5-3倍。
[0016] 步驟(4)中的金剛燒胺由金剛燒胺鹽酸鹽脫鹽得到。
[0017] 步驟(4)中的對二甲氨基化晚的摩爾量是化合物C的0.1 -0.5倍。
[0018] 步驟(4)中的S乙胺的摩爾量是化合物C的1.0-1.2倍。
[0019] 上述甲基丙締酸醋單體在化學(xué)合成領(lǐng)域的應(yīng)用。
[0020] 本發(fā)明得到的單體通過常規(guī)的自由基聚合或共聚制備得到側(cè)鏈含有二硫鍵和金 剛燒的（共)聚合物，所得到的（共)聚合物具有還原敏感性，可用于構(gòu)建具有還原敏感或包 含還原敏感的多重敏感藥物載體(例如還原敏感及溫度敏感和(或)抑敏感的膠束、凝膠、納 米粒子等）。金剛燒胺本身是一種抗病毒藥物，同時金剛燒能與環(huán)糊精發(fā)生主客體包夾，利 用運種主客體相互作用既可W將環(huán)糊精衍生物修飾到聚合物側(cè)鏈上，也可W構(gòu)建靠主客體 相互作用力驅(qū)動的原位水凝膠。
【附圖說明】
[0021 ]圖1為含有二硫鍵和金剛燒的甲基丙締酸醋單體的合成路線示意圖。
[0022] 圖2為含有二硫鍵和金剛燒的甲基丙締酸醋單體的核磁共振氨譜(溶劑為CDC13)。
[0023] 圖3為一種利用含二硫鍵和金剛燒的甲基丙締酸醋單體制備有機聚合物的示意 圖。
[0024] 圖4為含本發(fā)明單體的聚合物形成的納米粒子的粒徑（Size)和Derived count rate(DCR)
[0025] 在加入還原劑IOmM DTT后隨時間的變化圖。
【具體實施方式】
[0026] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的描述，本【具體實施方式】并非對其保護范 圍的限制。
[0027] 實施例1
[002引化合物A化EM-CI)的合成:將5.2g(40mmol)甲基丙締酸徑乙醋化EMA)緩慢滴加至 N，N' -幾基二咪挫(CDI) (13g，SOmmo 1)的二氯甲燒溶液(40mL)中，冰水浴攬拌反應(yīng)化后，室 溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完畢后向反應(yīng)液中加入冰水，水洗至水層呈中性，化2S04干燥過夜，旋干有 機層，得到8.55g化合物A，產(chǎn)率為95 %。
[0029] 實施例2
[0030] 化合物B化EMA-切St)的合成：肥MA-CI (8.55g，38. Immol)緩慢滴加至脫胺（5.5g， 36 . Immo 1)的二氯甲燒溶液（50mL)中，冰浴攬拌反應(yīng)化后，室溫反應(yīng)過夜。旋干反應(yīng)液，加 IOOmL 1. OM化此P〇4水溶液進行溶解，然后用乙酸萃取S次（50mLx3)，水層用1. OM化OH水 溶液調(diào)至抑=9，再用乙酸乙醋萃取立次（1 OOmL X 3 )，化2S(k干燥有機層，過濾，旋干得到化 合物B 6.5g，產(chǎn)率為58%。
[0031] 實施例3
[0032] 化合物C(皿MA-Cyst-CI)的合成：HEMA-切St 6.5g(21. Immol)，緩慢滴加至CDI (5g，30mmol)的二氯甲燒溶液(40mL)中，冰水浴攬拌反應(yīng)1小時后，室溫反應(yīng)過夜，冰水洗至 水層呈中性，Na2S〇4干燥，旋干，得到7.16g化合物C，產(chǎn)率為84%。
[0033] 實施例4
[0034] 最終產(chǎn)物皿MA-切St-Ad的合成：化合物C 7.16g( 17. Slmmol)，金剛燒胺（2.69g， 17.Slmmol)，DMAP 1.Og,TEA 2.5mL溶于二氯甲燒（IOOmL)中，室溫反應(yīng)2地。反應(yīng)液依次用 IM HCl溶液洗S次，5wt %化肥〇3水溶液洗S次，飽和化Cl水溶液洗兩次，Na2S〇4干燥，過濾， 旋干得到白色固體，用THF/Et2〇(1:1)重結(jié)晶2次，得最終產(chǎn)物3.6g，產(chǎn)率為41 %。
[0035] 實施例5
[0036] 聚合物的合成：聚合物的合成采用自由基聚合的方法。取大分子引發(fā)劑111口662- ABCPA( 4，4 ' -偶氮-二(4-氯基)戊酸-二甲氧基聚乙二醇醋，自制)0.33g，PEGMA(甲基丙締酸 聚乙二醇醋，購自Sigma-Al化ich(USA))0.9g，肥MA-切st-Ad(本發(fā)明化合物，自制）0.97邑， 溶于7mL DMF，經(jīng)過S次冷凍抽氣除氧后，70°C油浴反應(yīng)2地。液氮巧滅反應(yīng)，乙酸沉淀，得到 的產(chǎn)物溶于二氯甲燒，連續(xù)用乙酸沉淀兩次，得到聚合物。由該聚合物制備得到的納米粒子 在無還原劑條件下為穩(wěn)定的納米粒子，粒徑50nm左右；當有還原劑存在時（IOmM二琉基蘇糖 醇，DTT)，聚合物側(cè)鏈的二硫鍵斷裂引起納米粒子被破壞，粒徑迅速增大。說明本發(fā)明單體 可W用常規(guī)聚合方法制備聚合物，含有本發(fā)明單體的聚合物具有還原敏感性。
【主權(quán)項】
1. 一種含有二硫鍵和金剛烷的甲基丙烯酸酯單體，其特征在于，具有式I所示的結(jié)構(gòu)：2. -種制備權(quán)利要求1所述的甲基丙烯酸酯單體的方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將甲基丙烯酸羥乙酯緩慢滴加至N，N'_羰基二咪唑的二氯甲烷溶液中，冰水浴攪拌 反應(yīng)l-3h，然后室溫反應(yīng)過夜；反應(yīng)完成后加冰水至反應(yīng)液中，水洗至水層呈中性，有機層 經(jīng)N a 2 S 0 4干燥過夜，旋干有機層，得到化合物A ;所述化合物A的結(jié)構(gòu)式為(2) 將化合物A緩慢滴加至胱胺的二氯甲烷溶液中，冰水浴攪拌反應(yīng)l-3h，然后室溫反 應(yīng)過夜;旋干溶劑，加 NaH2P〇4水溶液溶解，用乙醚萃取，水層用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH=9，用乙 酸乙酯萃取，萃取液用Na 2S04干燥，過濾，旋干得到化合物B;所述化合物B的結(jié)構(gòu)式為(3) 將化合物B緩慢滴加至N，N羰基二咪唑的二氯甲烷溶液中，冰水浴攪拌反應(yīng)1-3小 時，然后室溫反應(yīng)過夜;反應(yīng)完成后，用冰水洗至水層呈中性，有機層用Na 2S04干燥，旋干，得 到化合物C;所述化合物C的結(jié)構(gòu)式為(4) 將化合物C、金剛烷胺、對二甲氨基吡啶以及三乙胺一同溶于二氯甲烷中，室溫反應(yīng) 12-24h;反應(yīng)液依次用HC1溶液、NaHC0 3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，有機相用Na2S〇4干燥， 過濾，旋干得到白色固體，用THF/Et 20重結(jié)晶，得權(quán)利要求1所述的甲基丙烯酸酯單體。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:所述步驟（1)中，N，N'_羰基二咪唑的摩爾 量為甲基丙烯酸羥乙酯的1.5-3倍。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：步驟(2)中的胱胺由胱胺二鹽酸鹽脫鹽制 得。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:步驟(3)中N，N'_羰基二咪唑的摩爾量是化 合物B的1.5-3倍。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：步驟(4)中的金剛烷胺由金剛烷胺鹽酸鹽 脫鹽得到。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：步驟(4)中的對二甲氨基吡啶的摩爾量是 化合物C的0.1-0.5倍。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:步驟(4)中的三乙胺的摩爾量是化合物C的 1.0-1.2倍。9.權(quán)利要求1所述的甲基丙烯酸酯單體在化學(xué)合成領(lǐng)域的應(yīng)用。
【文檔編號】C07C323/44GK105924373SQ201610302128
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年5月9日
【發(fā)明人】劉芝蘭, 王磊, 劉佳, 程序, 王若酈, 欒杰, 卓仁禧
【申請人】武漢大學(xué)