一種鹽酸維拉佐酮晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸維拉佐酮的新晶型，該晶型在粉末X-射線衍射圖譜上的2θ角在9.019±0.2°、14.481±0.2°、18.839±0.2°、24.580±0.2°、27.271±0.2°處有特征峰，且2θ角度在24.580±0.2°處特征峰相對強(qiáng)度為100％，2θ角在18.839±0.2°處特征峰相對強(qiáng)度不低于70％，2θ角在14.481±0.2°處特征峰相對強(qiáng)度不低于30％，2θ角在9.019±0.2°處特征峰相對強(qiáng)度不低于20％，2θ角在27.271±0.2°處特征峰相對強(qiáng)度不低于18％。本發(fā)明還涉及所述鹽酸維拉佐酮晶型的制備方法、藥物組合物及在制備治療抑郁癥的藥物。
【專利說明】
一種鹽酸維拉佐酮晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸維拉佐酮新晶型晶型A及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 維拉佐酮（Vilazodone)，商品名Viibryd，美國食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)于2011 年7月上市，化學(xué)名為1-[4-(5_氰基吲哚-3-基）丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋 喃-5-基）_哌嗪，其結(jié)構(gòu)式如式1所示：
[0003]
[0004] 維拉佐酮是一種具有雙重作用的抗抑郁藥物，屬于選擇性5-HT再攝取抑制劑 (SSRIs)和5-HT1A部分激動劑，作用機(jī)制新穎，在激動5-HT1A受體的同時可快速提高5-HT 細(xì)胞外濃度，發(fā)揮快速抗抑郁作用。它是新的吲哚烷基胺類抗抑郁藥中的第一個藥物，也是 第一個利用藥物基因組篩選得到的新型抗抑郁藥。該藥用于治療抑郁癥有效、耐受性好并 且療效迅速。
[0005] 多晶型現(xiàn)象是化合物的重要性質(zhì)，對于多數(shù)化學(xué)藥物，一般都存在多晶型現(xiàn)象，而 同種藥物的不同的晶型對于藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度、安全性和制劑生產(chǎn)等具有 重要的影響。因此，當(dāng)一種藥物存在同質(zhì)多晶現(xiàn)象時，有必要對其晶型進(jìn)行深入研究。
[0006] 專利CN94116585. X實施例4公開了 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基）丁基]-4-(2-氨 基甲?；?苯并呋喃-5-基）-哌嗪鹽酸鹽（鹽酸維拉佐酮）的制備，熔點269-272°C，其為 無定型或結(jié)晶的維拉佐酮鹽酸鹽及游離堿維拉佐酮的混合物，其不是一個單一的確定的晶 型化合物。
[0007] 專利CN02812226. 7(CN1516699A)公開了維拉佐酮鹽酸鹽溶劑化物的結(jié)晶變型： 一丙酮化物的結(jié)晶變型I、與四氫呋喃的一溶劑化物的結(jié)晶變型II、與四氫呋喃的一溶劑 化物的結(jié)晶變型XV、與四氫呋喃的半溶劑化物的結(jié)晶變型X、一甲醇化物的結(jié)晶變型XI、與 正庚烷的一溶劑化物的結(jié)晶變型XIV、一水合物的結(jié)晶變型V、倍半水合物的結(jié)晶變型VI、 半水合物的結(jié)晶變型VIII、二鹽酸鹽的結(jié)晶變型XIII ;以及脫水物的四種結(jié)晶變型：III、 IV、VII、IX 型結(jié)晶。
[0008] 在上述晶型中IV型結(jié)晶較為穩(wěn)定，描述其在溶解度和在藥學(xué)加工成固體制劑方 面有一定優(yōu)勢，其具有以下衍射角度（2 0 )及強(qiáng)度的特征峰：
[0009]
[0010] 但I(xiàn)V結(jié)晶仍存在一定的流動性和裂片方面的問題，因此，仍有必要對鹽酸維拉佐 酮晶型進(jìn)行進(jìn)一步研究，找到一種流動性更好、成片次品率低，同時更加適合工業(yè)化生產(chǎn)的 新晶型，是鹽酸維拉佐酮藥品研究的一項極為重要的工作。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的發(fā)明人在對鹽酸維拉佐酮晶型進(jìn)行嘗試不同成鹽、析晶方法的過程中， 偶然發(fā)現(xiàn)當(dāng)按專利CN1516699A中的制備方法制備鹽酸維拉佐酮晶型IV或XIII過程中，用 四氫呋喃溶解維拉佐酮后，加入鹽酸之前，先在攪拌條件下分批加入一定量的水（水與四 氫呋喃的比例為2:1~3:1)，再加入鹽酸成鹽會得到一種鹽酸維拉佐酮新晶型晶型A，其質(zhì) 量穩(wěn)定性良好，同時具有良好的流動性，更加適合作為制劑的原料藥使用，同時具備制備工 藝簡便、成本低、收率高的優(yōu)勢，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012] 本發(fā)明提供一種鹽酸維拉佐酮新晶型晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka輻射， 以 20 角度表示的粉末 X-射線衍射，在 9.019±0.2°、14.481±0.2°、18.839±0.2°、 24. 580±0. 2°、27. 271±0. 2°處有特征峰，且20角度在24. 580±0. 2°處特征峰 相對強(qiáng)度為1〇〇%，2 0角在18.839±〇.2°處特征峰相對強(qiáng)度不低于7〇%，2 0角在 14. 481±0. 2°處特征峰相對強(qiáng)度不低于3〇%，2 0角在9. 019±0. 2°處特征峰相對強(qiáng)度 不低于20%，2 0角在27. 271±0. 2°處特征峰相對強(qiáng)度不低于18%。
[0013] 優(yōu)選地，所述的鹽酸維拉佐酮晶型A，其特征在于，使用Cu-Kct輻射，以20角 度表示的粉末 X-射線衍射，進(jìn)一步在 12. 763±0. 2°、16. 841±0. 2°、20. 339±0. 2°、 21.642±0.2。、25.039±0.2。、28.120±0.2。、29.559±0.2。、30.457±0.2。處有特征 峰，特征峰相對強(qiáng)度不低于10%。
[0014] 優(yōu)選地，所述的鹽酸維拉佐酮晶型A，其特征在于，使用Cu-Kct輻射，以2 0角度表 示的粉末X-射線衍射，相對強(qiáng)度在10%以上的特征峰有13個，其具有如下特征峰：
[0015]
[0016]
[0017] 其中，2 0角的誤差范圍為±0.2°。
[0018] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的鹽酸維拉佐酮晶型A，使用Cu-K a輻射，以2 0角度表示的 粉末X-射線衍射具有如下特征峰：
[0019]

[0020] 其中，2 0角的誤差范圍為±0. 2°。
[0021] 更加進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的鹽酸維拉佐酮晶型A，其特征在于具有基本上如附圖1 所示的粉末X-射線衍射圖譜。
[0022] 本發(fā)明所述的鹽酸維拉佐酮晶型A，其特征在于，使用KBr壓片分析獲得的紅外吸 收光譜在 3438cm \3163cm \3029cm \3006cm \2216cm \ 1669cm \ 1602cm \ 1577cm 1 處有 吸收峰。
[0023] 本發(fā)明所述的鹽酸維拉佐酮晶型A，其特征在于，用差示掃描量熱法測定，其熔點 為 280°C~283°C，優(yōu)選地，熔點為 280. 7°C、281. 1°C或 282. 9°C。
[0024] 本發(fā)明還提供了本發(fā)明所述的鹽酸維拉佐酮晶型A的制備方法，其特征在于，所 述制備方法包含如下步驟：
[0025] ①將維拉佐酮溶于四氫呋喃中，加入水；
[0026] ②加入鹽酸，降溫，析晶；
[0027] ③分離，干燥，得鹽酸維拉佐酮晶型A。
[0028] 其中：
[0029] 步驟①中水與四氫呋喃的體積比可以為2:1~3:1，優(yōu)選地，體積比為2:1~ 2. 5:1，加入水時需要在攪拌過程中向溶液中分批加入，此處水的加入量對本發(fā)明鹽酸維拉 佐酮晶型A的形成、質(zhì)量和收率影響較大，需要嚴(yán)格控制；
[0030] 步驟①中，維拉佐酮與步驟②中鹽酸的投料摩爾比例為1:1. 5~1:2,優(yōu)選地，摩 爾比例為1:1. 8。
[0031] 步驟②中，鹽酸可以選擇濃鹽酸或任意可用濃度的鹽酸水溶液，優(yōu)選2M、1M，所述 的降溫為降至〇°C~20°C，優(yōu)選為0°C~15°C，進(jìn)一步優(yōu)選為0°C~10°C。
[0032] 步驟③中，分離步驟包括采用過濾、離心等適宜的方法將所得鹽酸維拉佐酮晶型 A分離出來；干燥方法為減壓（真空）干燥，具體的干燥條件為溫度50°C~60°C，真空度 彡0. 09MPa，干燥時間為lh~4h。
[0033] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包含本發(fā)明所述的鹽酸維拉佐酮晶型A與藥學(xué) 上可接受的載體和/或稀釋劑，其中，所述藥物組合物，可以制成臨床上或藥學(xué)上可接受的 任一劑型，包括但不限于口服制劑、注射劑等，優(yōu)選為口服制劑。口服制劑，例如但不限于片 劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等，注射劑，例如但不限于水針 注射液、凍干粉針、無菌粉針及大輸液等。進(jìn)一步優(yōu)選為片劑、膠囊劑、注射液和注射用粉 針。
[0034] 本發(fā)明還提供了本發(fā)明所述的鹽酸維拉佐酮晶型A在制備治療抑郁癥的藥物中 的應(yīng)用。
[0035] 以下闡述本發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明鹽酸 維拉佐酮晶型A僅具有下列有益效果：
[0036] (1)本發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A具有優(yōu)良的穩(wěn)定性：將本發(fā)明所得的結(jié)晶密封于 雙層聚乙烯袋中，在溫度25°C ±2°C、相對濕度為60% ±10%條件下放置12個月，其有關(guān) 物質(zhì)、含量和晶型A均無明顯變化。
[0037] (2)本發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A制備方法簡單，干燥溫度低，節(jié)能環(huán)保，且收率較 高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0038] (3)本發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A具有良好的流動性。
[0039] (4)本發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A成片過程中次品率低、含量較均勻、溶出性良好。
【附圖說明】
[0040] 圖1 :鹽酸維拉佐酮晶型A的粉末X-射線衍射圖譜。
[0041] 圖2 :鹽酸維拉佐酮晶型A的差示掃描量熱（DSC)圖譜。
[0042] 圖3 :鹽酸維拉佐酮晶型A的紅外吸收光譜（IR)圖譜。
[0043] 圖4 :鹽酸維拉佐酮晶型A長期12個月粉末X-射線衍射圖譜。
[0044] 圖5 :鹽酸維拉佐酮晶型A的粒度分布圖譜。
[0045] 圖6 :專利（CN1516699A)方法制備的IV型結(jié)晶的粒度分布圖譜。
【具體實施方式】
[0046] 以下實施例是對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)理解為本發(fā)明上 述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范 圍。
[0047] 以下各實施例中各圖譜的檢測條件分別如下：
[0048] 1、粉末X-射線衍射（XRD):
[0049] 設(shè)備名稱：D8ADVANCE X-射線衍射儀
[0050] 革巴：Cu-Ka輻射
[0051] 階躍角：0.02。
[0052] 掃描范圍：1. 5。60°。
[0053] 2、差示掃描量熱法（DSC):
[0054] 設(shè)備名稱：耐馳STA449F3同步熱分析儀
[0055] 檢測條件：A1203坩堝制樣
[0056] 檢測溫度范圍：50-300°C
[0057] 升、降溫速率：10 °C/min
[0058] 3、紅外吸收光譜（IR):
[0059] 儀器名稱及型號：PerkinElmer SpectrumlOO紅外分光光度儀
[0060] 測定方法：KC1壓片法
[0061] 4、粒度分布圖：
[0062] 設(shè)備名稱：Mastersizer 2000激光粒度儀
[0063] 檢測條件：干法分散系統(tǒng)測定
[0064] 氣流分散壓力：1. 2bar
[0065] 光源：激光光源
[0066] 掃描范圍：0? 100-1000. 000 y m
[0067] 掃描時間：30s。
[0068] 實施例1 :鹽酸維拉佐酮晶型A的制備
[0069] ①室溫條件下，將維拉佐酮粉末（12g，27. 2mmol)溶于THF(四氫呋喃）（240mL) 中，攪拌下向溶液中緩慢加入水（480mL)，加入完畢后，室溫攪拌30min ;
[0070] ②再向溶液體系中加入2M鹽酸水溶液（24. 5mL，49mmol)，降溫至10°C，攪拌2-3h， 析晶；
[0071] ③抽濾，濾餅用水（48mL)淋洗；
[0072] ④所得固體再在50°C -60°C進(jìn)行真空干燥（真空度彡0. 09MPa)，干燥2h，即得本 發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A(11. 5g，收率88. 5%，純度（HPLC檢測）為99. 78% )。
[0073] 對步驟④得到的鹽酸維拉佐酮晶型A，進(jìn)行測定，具體如下：
[0074] (1)粉末X-射線衍射測定結(jié)果
[0075] 表1鹽酸維拉佐酮晶型A的粉末X-射線衍射圖譜

[0078] 備注：鹽酸維拉佐酮晶型A粉末X-射線衍射圖譜見附圖1。
[0079] (2)差示掃描量熱法（DSC)檢測其熔點為280. 7°C，其譜圖見附圖2。
[0080] (3)紅外吸收光譜（IR)的檢測結(jié)果
[0081] 表2鹽酸維拉佐酮晶型A的IR圖譜數(shù)據(jù)
[0083] 備注：鹽酸維拉佐酮晶型A的IR圖譜見附圖3。
[0084] 實施例2-4 :鹽酸維拉佐酮晶型A的制備
[0085] 參照實施例1的制備工藝，分別將步驟②中純化水的用量改為528mL、600mL、 720mL，即改變步驟②中水（H 20)與步驟①中四氫呋喃的體積比（具體請見下表3)，分別得 本發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A。
[0086] 表3水和四氫呋喃體積比考察結(jié)果
[0088] 對比例1-5 :考察水與四氫呋喃不同體積比加入量對晶型的影響試驗
[0089] 參照實施例1的制備工藝，將步驟①中水的用量改為0mL、120mL、180mL、240mL、 360mL，即步驟①中水與四氫呋喃的體積比也隨之改變，得到的鹽酸維拉佐酮的結(jié)晶經(jīng)XRD 確認(rèn)，不是本發(fā)明晶型，而是專利CN1516699A中公開的晶型II和晶型VIII，具體如下表4。
[0090] 表4水和四氫呋喃體積比考察結(jié)果
[0092] 以上結(jié)果表明，步驟①中水與四氫呋喃的比例對鹽酸維拉佐酮晶型的制備至關(guān)重 要，其比例在2. 0-3. 0范圍內(nèi)，制備得到的為本發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A，在0-1. 5范圍內(nèi)， 則會生成其它晶型。
[0093] 實施例5~6 :鹽酸維拉佐酮晶型A的制備
[0094] 參照實施例1的制備工藝，只將步驟②中加入的2M鹽酸的體積分別改為 20. 4mL(40. 8mmol)、27. 2mL(54. 4mmol)，即改變步驟②中鹽酸與步驟①中四氫呋喃的體積 比得到的本發(fā)明鹽酸維拉佐酮收率及純度（HPLC檢測），具體請見下表5。
[0095] 表5鹽酸加入量考察結(jié)果
[0097] 實施例7~9 :鹽酸維拉佐酮晶型A的制備
[0098] 參照實施例1的制備工藝，只將步驟②中降溫至1(TC修改為降溫至0°C、5°C、 15°C、20°C，得到的本發(fā)明鹽酸維拉佐酮收率及純度（HPLC檢測）請見下表6。
[0099] 表6溫度考察結(jié)果
[0101] 以上試驗表明，步驟②中降溫至〇°C -15°c時，收率較高，當(dāng)降至20°C時，產(chǎn)率已有 所下降。
[0102] 實施例10 :鹽酸維拉佐酮晶型長期穩(wěn)定性考察對比試驗
[0103] 按照CN1516699A公開的方法制備鹽酸維拉佐酮IV型結(jié)晶樣品，作為對比例。
[0104] 根據(jù)（中國藥典2010年版二部附錄XIX)相關(guān)規(guī)定，取本發(fā)明的鹽酸維拉佐酮晶 型A(實施例1所得晶型A樣品）和對比例IV型結(jié)晶樣品適量，分別密封于雙層聚乙烯袋 中，在溫度25°C ±2°C、相對濕度為60% ±10%條件下放置，分別于第3、6、9、12個月末取 樣，對其進(jìn)行穩(wěn)定性考察，試驗結(jié)果見下表7。
[0105] 表7本發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型樣品和IV型結(jié)晶樣品長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果
[0107] 試驗結(jié)果表明：本發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A樣品，密封于雙層聚乙烯袋中，在溫度 25°C ±2°C、相對濕度為60% ±10%條件下放置12個月，檢測指標(biāo)均無顯著性變化，說明本 發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A具有良好的穩(wěn)定性，且有關(guān)物質(zhì)增加的量低于鹽酸維拉佐酮IV型 結(jié)晶樣品，說明本發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A穩(wěn)定性優(yōu)于IV型結(jié)晶樣品，其更能保證其在臨 床應(yīng)用中的療效和安全性，且存儲期更長。
[0108] 另外，取本發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A放置的12個月的樣品，進(jìn)行粉末X-射線衍射 檢測，具體測定數(shù)據(jù)請見下表8。
[0109] 表8長期試驗12個月的粉末X-射線衍射圖譜數(shù)據(jù)

[0112] 備注：本發(fā)明所得鹽酸維拉佐酮晶型A長期試驗12個月的粉末X-射線衍射圖譜 見附圖4。
[0113] 以上粉末X-射線衍射圖譜數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A與0天晶型 相比基本相同，穩(wěn)定性良好，其進(jìn)一步表明其在臨床應(yīng)用中的安全性。
[0114] 實施例11 :鹽酸維拉佐酮晶型粒度和流動性對比試驗
[0115] 按照CN1516699A公開的方法制備鹽酸維拉佐酮IV型結(jié)晶樣品，作為對比例。
[0116] 休止角是檢驗粉體流動性好壞的最簡單的方法，休止角越小，說明摩擦力越小，流 動性越好。一般情況下，樣品的粒度會對流動性產(chǎn)生一定影響，相同產(chǎn)品，一般情況粒度越 小，流動性越差。
[0117] 本試驗采用注入法（固定漏斗法）分別取實施例1方法制備的本發(fā)明鹽酸維拉佐 酮晶型A樣品和對比例鹽酸維拉佐酮IV型結(jié)晶樣品適量，分別進(jìn)行粒度和休止角的測定， 測定結(jié)果請見下表9。
[0118] 表9鹽酸維拉佐酮晶型粒度和流動性對比試驗結(jié)果
[0120] 備注：本發(fā)明所得鹽酸維拉佐酮晶型A的粒度分布圖見附圖5 ;對比例IV型結(jié)晶 的粒度分布圖見附圖6。
[0121] 結(jié)果表明，在粒度相近情況下，鹽酸維拉佐酮晶型A粉末流動性比晶型IV粉末流 動性好。
[0122] 實施例12 :鹽酸維拉佐酮晶型產(chǎn)品成片相關(guān)性質(zhì)比較
[0123] 按照CN1516699A公開的方法制備鹽酸維拉佐酮IV型結(jié)晶樣品，作為對比例。
[0124] 分別取實施例1方法制備的本發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A樣品和對比例鹽酸維拉佐 酮IV型結(jié)晶樣品適量，采用相同的處方制成片劑1000片，用相同的檢測方法考察成片相關(guān) 性質(zhì)，并模擬上市包裝，在溫度25°c ±2°C、相對濕度為60% ±10%條件下放置9個月測定 其有關(guān)物質(zhì)，對比結(jié)果請見表10。
[0125] 表10鹽酸維拉佐酮晶型產(chǎn)品成片相關(guān)性質(zhì)比較結(jié)果
[0127] 可見，本發(fā)明鹽酸維拉佐酮晶型A與對比例IV型結(jié)晶采用相同方法制備的片劑相 t匕，在溫度25 °C ±2 °C、相對濕度為60 % ±10 %條件下放置9個月，有關(guān)物質(zhì)增加基本相 同，兩者穩(wěn)定性均較好，但本發(fā)明晶型樣品制備的片劑，裂片等問題較少，次品率較低，含量 較均勻，且溶出具有明顯優(yōu)勢，說明本發(fā)明提供的晶型A更加適宜用于制備口服固體制劑。
【主權(quán)項】
1. 鹽酸維拉佐酮晶型A，其特征在于，使用Cu-κα輻射，以2Θ角度表示的粉 末 X-射線衍射，在 9. 019±0· 2 °、14· 481±0· 2 °、18· 839±0· 2 °、24· 580±0· 2 °、 27. 271±0. 2°處有特征峰，且2Θ角度在24. 580±0. 2°處特征峰相對強(qiáng)度為100%， 2Θ角在18. 839±0. 2°處特征峰相對強(qiáng)度不低于70%，2Θ角在14. 481±0. 2°處特征 峰相對強(qiáng)度不低于30%，2Θ角在9.019±0.2°處特征峰相對強(qiáng)度不低于20%，2Θ角在 27. 271 ±0. 2°處特征峰相對強(qiáng)度不低于18%。2. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸維拉佐酮晶型Α，其特征在于，使用Cu-K α輻射，以2 Θ 角度表示的粉末X-射線衍射，進(jìn)一步在12. 763±0. 2°、16. 841±0. 2°、20. 339±0. 2°、 21.642±0.2。、25.039±0.2。、28.120±0.2。、29.559±0.2。、30.457±0.2。處有特征 峰，特征峰相對強(qiáng)度不低于10%。3. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸維拉佐酮晶型Α，其特征在于，使用Cu-K α輻射，以2 Θ角 度表示的粉末X-射線衍射的特征峰為：4. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸維拉佐酮晶型Α，其特征在于具有基本上如附圖1所示的 粉末X-射線衍射圖譜。5. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸維拉佐酮晶型Α，其特征在于，用差示掃描量熱法測定，其 熔點為280°C~283°C。6. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸維拉佐酮晶型A，其特征在于，使用KBr壓片分析獲得的紅 外吸收光譜在 3438cm \3163cm \3029cm \3006cm \2216cm \ 1669cm \ 1602cm ^1577^111 處有吸收峰。7. 如權(quán)利要求1-6任一項權(quán)利要求所述的鹽酸維拉佐酮晶型A的制備方法，其特征在 于，所述制備方法包含如下步驟： ① 將維拉佐酮溶于四氫呋喃中，加入水； ② 加入鹽酸，降溫，析晶； ③ 分離，干燥，得鹽酸維拉佐酮晶型。8. 如權(quán)利要求7所述的鹽酸維拉佐酮晶型A的制備方法，其特征在于，所述步驟①中水 與四氫呋喃的體積比為2:1~3:1，優(yōu)選地，體積比為2:1~2. 5:1 ;所述步驟①中維拉佐酮 與步驟②中鹽酸的投料摩爾比例為1:1. 5~1:2,優(yōu)選地，摩爾比例為1:1. 8。9. 如權(quán)利要求7所述的鹽酸維拉佐酮晶型的制備方法，其特征在于，所述步驟③中的 干燥條件為溫度50°C~60°C，真空度彡0. 09MPa。10. -種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-6任一項權(quán)利要求所述的鹽酸維拉佐酮晶型 與藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。11. 如權(quán)利要求1-6任一項權(quán)利要求所述的鹽酸維拉佐酮晶型在制備治療抑郁癥的藥 物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P25/24GK105820157SQ201510011281
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2015年1月9日
【發(fā)明人】楊占坤, 郭曉偉, 張琪, 齊珊, 鄭利剛, 張倩如, 郭明東
【申請人】石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司