一種制備美多心安的方法
【專利摘要】本發(fā)明一種制備美多心安的方法，將對(duì)羥基苯乙基甲醚與氫氧化鈉溶液配制成弱堿性溶液，加熱至溫度90～100℃，與環(huán)氧氯丙烷混合后進(jìn)入管道反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)得到含有結(jié)構(gòu)式（Ⅱ）所示的化合物的溶液，反應(yīng)液流出管道反應(yīng)器后，在稍帶負(fù)壓條件下減壓蒸餾，得到結(jié)構(gòu)式（Ⅱ）所示的化合物與水的混合溶液，然后將含結(jié)構(gòu)式（Ⅱ）所示的化合物與水的混合溶液直接與異丙胺在水中進(jìn)行氨解反應(yīng)，得美多心安。本發(fā)明通過調(diào)節(jié)pH值來精確控制堿的用量，來達(dá)到減少環(huán)氧氯丙烷與中間體II的開環(huán)副反應(yīng)。同時(shí)在高溫下進(jìn)行管道化連續(xù)反應(yīng)，大幅度縮短時(shí)間，也相應(yīng)減少了開環(huán)副反應(yīng)，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和收率，且（Ⅱ）直接進(jìn)入下步反應(yīng)，操作簡(jiǎn)易環(huán)保。
【專利說明】
_種制備美多心安的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種美多心安，具體來說是一種制備美多心安的 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 美多心安(Metoprolol，別名美多洛爾、美托洛爾、倍他樂克、甲氧乙心安等）是一 種臨床用于治療各型高血壓(可與利尿藥和血管擴(kuò)張劑合用)及心絞痛的常用藥。它的化學(xué) 名是I -異丙氨基-3_[對(duì)_(2_甲氧乙基）苯氧基]-2-丙醇，l-[4-(2_methoxyethyl) pHenoxy]-3-propan-2-ylamin〇-propan-2-〇l。美多心安是第二代受體阻滯劑，可選擇性 阻滯m受體，削弱心臟腎上腺素能張力的增加而引起的心肌損害;也能降低心跳速度，故它 能治療不規(guī)則的心率過快。美多心安也能降低心肌收縮強(qiáng)度和高血壓。通過減慢心跳速度 和心肌收縮強(qiáng)度，美多心安減少了心肌需氧量。當(dāng)需氧量超過供給時(shí)可能會(huì)引發(fā)咽喉痛，故 美多心安對(duì)于治療咽喉痛也有幫助。
[0003] 目前合成美多心安及中間體的文獻(xiàn)報(bào)道較多，如專利:us2005107635、us5082969、 wo9822426、wo2007141593、cn200810115092.2、cnl02503843、cnl02381995。主要合成路線 為：
[0005] US5082969合成II，在堿性的條件下，對(duì)甲氧基乙基苯酚與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，在低 溫下反應(yīng)15-20小時(shí)得到，反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)，且生產(chǎn)較多的開環(huán)副產(chǎn)物； W〇9822426與 us2005107635在水中反應(yīng)，提高了反應(yīng)溫度，通過蒸餾提純了 II，反應(yīng)時(shí)間為3-5小時(shí)，且生 產(chǎn)反應(yīng)操作不便。
[0006] W〇2007141593中對(duì)甲氧基乙基苯酚與堿成鹽后，再低溫反應(yīng)，時(shí)間較長(zhǎng)。 cnl02381995進(jìn)行改進(jìn)，先高溫成鹽后，再與環(huán)氧氯丙烷低溫反應(yīng)縮短反應(yīng)時(shí)間至4小時(shí)，但 反應(yīng)時(shí)間還顯稍長(zhǎng)。
[0007] cn200810115092.2,使用了相轉(zhuǎn)移催化劑，但也用了大量的二氯甲烷或異丙醇等 有機(jī)溶劑，增加了成本，也增大環(huán)境污染風(fēng)險(xiǎn)。
[0008] 因此，若能提供一種合成美多心安的方法，以克服上述反應(yīng)合成美多心安等的不 足，將具有非常重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種制備美多心安的方法，所述 的這種制備美多心安的方法要解決現(xiàn)有技術(shù)中制備美多心安的方法時(shí)間長(zhǎng)、副產(chǎn)品多，工 藝復(fù)雜的技術(shù)問題。
[0010]本發(fā)明提供了一種制備美多心安的方法，包括以下步驟：
[0011] 1)稱取對(duì)羥基苯乙基甲醚，將對(duì)羥基苯乙基甲醚與氫氧化鈉溶液配制成弱堿性溶 液，所述的弱堿性溶液的pH在8-10之間，加熱至溫度90~100°C，然后與加熱至90~100°C的 環(huán)氧氯丙烷經(jīng)靜態(tài)混合器混合后進(jìn)入管道反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，所述的對(duì)羥基苯乙基甲醚與環(huán) 氧氯丙烷的摩爾配比為1:1.1~1:1.4,在管道反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)的壓力為0.1~0.5MPa，反 應(yīng)溫度為100~120°C，保持10_30min，反應(yīng)得到含有結(jié)構(gòu)式（II)所示的化合物的溶液，
[0013] 2)反應(yīng)液流出管道反應(yīng)器后，在-0.04~-O.OSMPa的壓力下減壓蒸餾回收環(huán)氧氯 丙烷與水的混合物，得到（n)所示的結(jié)構(gòu)式的化合物與水的混合溶液，然后將含（n)所示 的結(jié)構(gòu)式的化合物與水的混合溶液直接與異丙胺在水中進(jìn)行氨解反應(yīng)，得美多心安。
[0014] 進(jìn)一步的，在步驟1)中，按照對(duì)羥基苯乙基甲醚的弱堿性溶液流量為40~60公斤/ 小時(shí)、環(huán)氧氯丙烷流量為7~14公斤/小時(shí)，分別栗入靜態(tài)混合器，以2~3米/秒的速度流過 靜態(tài)混合器充分混合后，進(jìn)入管道反應(yīng)器。
[0015] 進(jìn)一步的，在步驟2)中，將冷卻至室溫的含（n)所示的結(jié)構(gòu)式的化合物與水混合 液體直接輸入到氨化反應(yīng)釜，同時(shí)栗入質(zhì)量百分比濃度為50~80%的異丙胺水溶液，（n) 所示的結(jié)構(gòu)式的化合物和異丙胺的摩爾比1:1.5~1:1.8,按照10~16公斤/小時(shí)的流量輸 入到氨化反應(yīng)釜中，反應(yīng)3~5h，然后溢流到下個(gè)反應(yīng)釜中繼續(xù)反應(yīng)，保持反應(yīng)溫度為10~ 20°C，直至反應(yīng)結(jié)束，用有機(jī)溶劑萃取反應(yīng)液，廢水回收異丙胺，濃縮后，冷卻結(jié)晶得到美多 心安。
[0016] 本發(fā)明通過調(diào)節(jié)pH值來精確控制堿的用量來達(dá)到減少環(huán)氧氯丙烷與中間體II的 開環(huán)副反應(yīng)。同時(shí)，采用在高溫下進(jìn)行管道化連續(xù)反應(yīng)，大幅度縮短時(shí)間，也相應(yīng)減少了開 環(huán)副反應(yīng)，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和收率，且n直接進(jìn)入下步反應(yīng)，操作簡(jiǎn)易環(huán)保。與現(xiàn)有文獻(xiàn) 比，n反應(yīng)時(shí)間短，副產(chǎn)物少，無需提純即可與異丙胺反應(yīng)，且所有反應(yīng)都在水中進(jìn)行，該路 線收率高、成本低、操作簡(jiǎn)易，是一條綠色環(huán)?？晒I(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。
[0017] 本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)合成美多 心安的方法中反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，容易開環(huán)等缺點(diǎn)，提供了一種反應(yīng)時(shí)間短，副產(chǎn)物少，操作簡(jiǎn)易， 綠色環(huán)保可工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明，以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說 明，但這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明的范圍。
[0019] 實(shí)施例1
[0020] 對(duì)羥基苯乙基甲醚與10%的氫氧化鈉溶液配制成pH值為8的弱堿性溶液，加熱至 98~100°C備用；在環(huán)氧氯丙烷的釜中，加入環(huán)氧氯丙烷，加熱至98~100°C備用；對(duì)羥基苯 乙基甲醚的弱堿性溶液流量為50公斤/小時(shí)，環(huán)氧氯丙烷流量為10.1公斤/小時(shí)，兩者按摩 爾配比1:1.2(按對(duì)羥基乙基苯甲醚計(jì)算），分別栗入靜態(tài)混合器，以2米/秒的速度流過靜態(tài) 混合器時(shí)達(dá)到充分混合要求，然后進(jìn)入管道反應(yīng)器，控制反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)液的溫度為115~ 120 °C，壓力控制0.45~0.5MPa，管道中反應(yīng)停留時(shí)間為1 Omin，反應(yīng)結(jié)束后，稍帶負(fù)壓（-0.04~-0.05Mpa)進(jìn)行水蒸汽蒸餾，回收未反應(yīng)的環(huán)氧氯丙烷，得到II與水的混合溶液，7令 卻到室溫的II與水混合液體直接進(jìn)入到氨化反應(yīng)釜，與流量為11.4公斤/小時(shí)的70%的異 丙胺水溶液(物料n與異丙胺按摩爾理論比為1:1.5)同時(shí)進(jìn)入到氨化反應(yīng)釜中反應(yīng)3小時(shí)， 再溢流到下個(gè)反應(yīng)釜中，繼續(xù)反應(yīng)，保持反應(yīng)溫度為室溫，直至反應(yīng)結(jié)束，用甲苯萃取反應(yīng) 液，濃縮部分甲苯后，冷卻結(jié)晶得到純品美多心安20.3公斤/小時(shí)，收率84%。
[0021]熔點(diǎn) 40.0 ~40.5。(：；]\1^:267[]\1] +;111-匪1?(〇)(：13)5:1.08[(1，611，01(013)2]、2.27 (brs，2H，0H，NH)、2.68~2.91(m，5H，CHCH2NH，CH2Ph，NHCH)、3.35(s，3H，0CH3)、3.56(t，2H， CH20CH3)、3.95~3.99(m，2H，0CH2CH)、3.97~4.02(m，lH，CH0H)、6.83(d，2H，J = 8.8Hz，Ar-H)、7.16(d，2H，Ar-H)。
[0022] 實(shí)施例2
[0023]對(duì)羥基苯乙基甲醚與10%的氫氧化鈉溶液配制成pH值為10的弱堿性溶液，加熱至 90~92°C;在環(huán)氧氯丙烷的釜中，加入環(huán)氧氯丙烷，加熱至90~92°C備用；對(duì)羥基苯乙基甲 醚的弱堿性溶液流量為40公斤/小時(shí)，環(huán)氧氯丙烷流量為7.5公斤/小時(shí)，兩者按摩爾配比1: 1.1，分別栗入靜態(tài)混合器，以2.2米/秒的速度流過靜態(tài)混合器時(shí)達(dá)到充分混合要求，然后 進(jìn)入管道反應(yīng)器，控制反應(yīng)器的溫度為100_105°C，壓力控制0.1~0.15MPa，管道中反應(yīng)停 留時(shí)間為25min，反應(yīng)結(jié)束后，稍帶負(fù)壓(-0.04~-O.OSMpa)進(jìn)行水蒸汽蒸餾，回收環(huán)氧氯丙 烷，得到n與水的混合溶液，冷卻至室溫的n與水混合液體直接進(jìn)入到氨化反應(yīng)釜，同時(shí)栗 入50%的異丙胺水溶液，流量為16.0公斤/小時(shí)(物料n與異丙胺按摩爾理論比為1:1.6)， 進(jìn)入到氨化反應(yīng)釜中反應(yīng)2h，溢流到下個(gè)反應(yīng)釜中，繼續(xù)反應(yīng)，保持反應(yīng)溫度為15 °C，直至 反應(yīng)結(jié)束，用甲苯萃取反應(yīng)液，廢水回收異丙胺，濃縮部分甲苯后，冷卻結(jié)晶得到純品美多 心安19.1公斤/小時(shí)，收率79%。
[0024] 實(shí)施例3
[0025]對(duì)羥基苯乙基甲醚與10%的氫氧化鈉溶液配制成pH值為9的弱堿性溶液，加熱至 98~100°C;在環(huán)氧氯丙烷的釜中，加入環(huán)氧氯丙烷，加熱至90~92°C備用;對(duì)羥基苯乙基甲 醚的弱堿性溶液流量為60公斤/小時(shí)，環(huán)氧氯丙烷流量為13.9公斤/小時(shí)，兩者按摩爾配比 1:1.4，分別栗入靜態(tài)混合器，以3米/秒的速度流過靜態(tài)混合器時(shí)達(dá)到充分混合要求，然后 進(jìn)入管道反應(yīng)器，控制反應(yīng)器的溫度為110~115 °C，壓力控制0.2~0.3MPa，管道中反應(yīng)停 留時(shí)間為15min，反應(yīng)結(jié)束后，稍帶負(fù)壓(-0.04~-O.OSMpa)進(jìn)行水蒸汽蒸餾，回收環(huán)氧氯丙 烷，得到n水的混合溶液，冷卻的n與水混合液體直接進(jìn)入到氨化反應(yīng)釜，同時(shí)栗入80%的 異丙胺水溶液，流量為11.3公斤/小時(shí)(物料n與異丙胺按摩爾理論比為1:1.8)，進(jìn)入到氨 化反應(yīng)釜中反應(yīng)5h，溢流到下個(gè)反應(yīng)釜中，繼續(xù)反應(yīng)，保持反應(yīng)溫度為10°C，直至反應(yīng)結(jié)束， 用甲苯萃取反應(yīng)液，廢水回收異丙胺，濃縮部分甲苯后，冷卻結(jié)晶得到純品美多心安20.5公 斤/小時(shí)，收率85 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備美多心安的方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 稱取對(duì)羥基苯乙基甲醚，將對(duì)羥基苯乙基甲醚與氫氧化鈉溶液配制成弱堿性溶液， 所述的弱堿性溶液的pH在8-10之間，加熱至溫度90~100°C，然后與加熱至90~100°C的環(huán) 氧氯丙烷經(jīng)靜態(tài)混合器混合后進(jìn)入管道反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，所述的對(duì)羥基苯乙基甲醚與環(huán)氧 氯丙烷的摩爾配比為1:1.1~1:1.4,在管道反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)的壓力為0.1~0.5MPa，反應(yīng) 溫度為100~120°C，保持10-30min，反應(yīng)得到含有結(jié)構(gòu)式（Π )所示的化合物的溶液，2) 反應(yīng)液流出管道反應(yīng)器混后，在-0.04MPa~-0.08Mpa的壓力下減壓蒸餾回收環(huán)氧氯 丙烷與水的合物，得到（Π )所示的結(jié)構(gòu)式的化合物與水的混合溶液，然后將含（Π )所示的 結(jié)構(gòu)式的化合物與水的混合溶液直接與異丙胺在水中進(jìn)行氨解反應(yīng)，得美多心安。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備美多心安的方法，其特征在于:在步驟1)中，按照對(duì) 羥基苯乙基甲醚的弱堿性溶液流量為40~60公斤/小時(shí)、環(huán)氧氯丙烷流量為7~14公斤/小 時(shí)，分別栗入靜態(tài)混合器，以2~3米/秒的速度流過靜態(tài)混合器充分混合后，進(jìn)入管道反應(yīng) 器。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備美多心安的方法，其特征在于:在步驟2)中，將冷卻 至室溫的含（Π )所示的結(jié)構(gòu)式的化合物與水混合液體直接輸入到氨化反應(yīng)釜，同時(shí)栗入質(zhì) 量百分比濃度為50~80%的異丙胺水溶液，（Π )所示的結(jié)構(gòu)式的化合物和異丙胺的摩爾比 1:1.5~1:1.8,按照10~16公斤/小時(shí)的流量輸入到氨化反應(yīng)釜中，反應(yīng)3~5h，然后溢流到 下個(gè)反應(yīng)釜中繼續(xù)反應(yīng)，保持反應(yīng)溫度為10~20°C，直至反應(yīng)結(jié)束，用有機(jī)溶劑萃取反應(yīng) 液，廢水回收異丙胺，濃縮后，冷卻結(jié)晶得到美多心安。
【文檔編號(hào)】C07D303/24GK105820057SQ201610255204
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2016年4月22日
【發(fā)明人】王朝陽, 毛海舫, 譚龍泉, 唐小年, 姚躍良, 申屠有德
【申請(qǐng)人】上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院