三氟甲硫基試劑及其制備方法與在不對(duì)稱三氟甲硫基化反應(yīng)中的應(yīng)用
【專利說(shuō)明】H氣甲硫基試劑及其制備方法與在不對(duì)稱H氣甲硫基化反應(yīng) 中的應(yīng)用 技術(shù)領(lǐng)域： 本發(fā)明設(shè)及有機(jī)氣化學(xué)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，設(shè)及一種=氣甲硫基試劑及其制備方法及其 在不對(duì)稱=氣甲硫基醋化反應(yīng)中的應(yīng)用。 【背景技術(shù)】： 氣是面族中的第一個(gè)元素，由于氣原子和氨原子的原子半徑相近，大小相似，當(dāng)分子中 的氨原子被氣原子取代后，并不會(huì)引起該分子立體構(gòu)型的顯著變化。但是，由于氣原子具有 很大的電負(fù)性，當(dāng)氣原子取代氨原子后，往往會(huì)使原來(lái)分子的電子性質(zhì)發(fā)生很大的改變。從 分子學(xué)的水平來(lái)看，運(yùn)樣的改變通常會(huì)引起分子親脂性的變化，和目標(biāo)結(jié)構(gòu)靜電作用的變 化及對(duì)一些代謝途徑的抑制作用。從生理學(xué)的水平來(lái)看，含氣藥物和一般的藥物相比，具有 更好的生物穿透性，有更好的與目標(biāo)器官作用的選擇性，通常會(huì)使使用的劑量大大降低。因 此，含氣藥物的應(yīng)用研究越來(lái)越深入。近年來(lái)，含氣藥物不斷問(wèn)世，如氧氣沙星、諾氣沙星、 氣贓酸等。在醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，向有機(jī)分子中引入氣原子是開(kāi)發(fā)新的抗癌藥物、抗腫瘤藥物、 抗病毒藥物、消炎藥物等的重要方向（（a) Jeschke，P.ChemBioChem2004,5,570. (b) Hagmann'W.K.J.Med.Chem.2008,51,4359.(C)Purser,S.;Moore，P.R.;Swallow's.; Gouverneur，V. Qiem?Soc.Rev.2008,37,320.(d)Manteau，B.;Pazenok，S.;Vors，J.-P.; Leroux，F(xiàn).民.J.Fluorine Chem.2010，131，140.(e)Isanbor，C.;0IHagan，D. J.Fluorine 化em. 2006,127,303.) D在現(xiàn)代農(nóng)作物保護(hù)方面，含氣農(nóng)用化學(xué)品已廣泛用作除草劑、殺蟲 劑W及殺園劑等。 在有機(jī)氣化學(xué)的大家族中，蘭氣甲硫基基團(tuán)則是眾多含氣基團(tuán)中性質(zhì)最特殊的一個(gè)， 因?yàn)樗暮玫姆€(wěn)定性、強(qiáng)的吸電性W及良好的膜滲透性，使得含蘭氣甲硫基基團(tuán)的化合物 成為好的藥物候選。因此，如何快速向有機(jī)小分子中引入蘭氣甲硫基基團(tuán)成為人們研究的 焦點(diǎn)。據(jù)目前的文獻(xiàn)報(bào)道，向有機(jī)小分子中引入蘭氣甲硫基基團(tuán)有兩種方法。其一為直接形 成碳-蘭氣甲硫基鍵，其二為通過(guò)因素交換等方式的間接法。當(dāng)然由于直接法反應(yīng)效率更 高、底物適應(yīng)范圍更廣而更受到人們的青睞。為了避免使用高毒性的蘭氣甲硫基試劑，一些 化毒、穩(wěn)定、不同活性的親電蘭氣甲硫基試劑被相繼開(kāi)發(fā)出來(lái)，并成功應(yīng)用于各類反應(yīng)中 ((a)Ferry，A.;Billard，T.;Langlois,B.R.;Bacque，E.J.0:rg. Qiem.2008,73,9362-9365. (b)Ferry，A.;Billard，T.;Langlois，B.民.；Bac-que，E.Angew.Chem.，Int.Ed.2009,48， 8551.(C)Shao，X.;Wang，X.;Yang，T.;Lu，L.;Shen,Q.Angew.Chem.，Int.Ed.2013，52，3457 (d)Xu，C.;Ma，B.;Shen,Q.Angew.Qiem.，Int.Ed.2014,53,9316.(e)Kang，K.;Xu，C.;Shen， Q.Org.Chem.Front.2014,1,294.(f)Yang,Y.-D.;Azuma，A.;Tokunaga，E.;Yamasaki，M.; Shiro，M.;Shibata，N.J. Am.Chem.Soc.2013，135，8782.(g)Tran，L.D.;Popov，I.; Daugulis，0? J.Am.Chem. Soc .2012,134,18237.) D為了滿足不同底物W及不同反應(yīng)條件的 需求，開(kāi)發(fā)出新的、穩(wěn)定的、更高活性的蘭氣甲硫基試劑成為研究的重點(diǎn)問(wèn)題。
【發(fā)明內(nèi)容】
： 本發(fā)明的目的是提供一種新型=氣甲硫基試劑。 本發(fā)明的另一目的是提供一種=氣甲硫基試劑的制備方法。 本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供=氣甲硫基試劑在不對(duì)稱=氣甲硫基醋化反應(yīng)中的應(yīng)用。 本發(fā)明的=氣甲硫基試劑，其表達(dá)式為：
=氣甲硫基試劑的制備方法，包括W下步驟： (1) 在手套箱中將氣化銀裝入烘干的反應(yīng)瓶中，蓋好瓶塞拿出手套箱;在氮?dú)鈿夥罩屑?入重蒸的乙臘和二硫化碳，快速裝好回流冷凝管于80°C回流過(guò)夜;然后將二硫化碳蒸出，再 把剩下的乙臘用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干得到黑色固體;接著用乙酸乙醋溶解洗涂黑色固體并用娃 藻±過(guò)濾，并多次洗涂;在避光條件下將濾液旋干得到粘稠固體，用乙臘溶解粘稠固體后， 把乙酸沿著瓶壁緩慢加入瓶中；將此混合液于室溫下靜止12小時(shí)后，置于-20°C靜置24小 時(shí);倒去乙酸并繼續(xù)旋干得到有金屬光澤的灰白色固體氣化銀，該步驟合成式為：
(2) 將二苯橫酷亞胺置于反應(yīng)瓶中，抽真空充氮?dú)?，如此反?fù)=次;然后加入1，2-二氯 乙燒于反應(yīng)瓶中，再將次氯酸叔下醋快速加入溶劑中并室溫下攬拌30分鐘，將此混合液旋 干得到白色固體產(chǎn)物，該步驟合成式為：
(3) 將（1)中合成的=氣甲硫基化銀和(2)中合成的2置于反應(yīng)瓶中，抽真空充氮?dú)?，?此反復(fù)=次;然后在避光條件下將溶劑加于反應(yīng)瓶中并反應(yīng)，將此渾濁液用娃藻±抽濾并 用溶劑多次洗涂;將濾液避光條件下旋干并置于冰箱中得到白色固體產(chǎn)物，即為=氣甲硫 基試劑1，該巧驟合成式為：
作為優(yōu)選，在上述S氣甲硫基試劑的制備方法中，步驟(2)或(3)中的溶劑選自于1,2- 二氯乙燒、二氯甲燒。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果:本發(fā)明制備的=氣甲硫基試劑由商業(yè)可 得的氣化銀、二苯橫酷亞胺、次氯酸叔下醋等基礎(chǔ)原料合成得到。反應(yīng)步驟簡(jiǎn)短、操作簡(jiǎn)單， 產(chǎn)率高。通過(guò)該方法合成的新型=氣甲硫基試劑化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)環(huán)境友好，便于儲(chǔ)存。并 且該試劑在締控的不對(duì)稱=氣甲硫基醋化反應(yīng)中展現(xiàn)了很高的活性，并在許多有機(jī)反應(yīng)中 具有廣闊的應(yīng)用前景。 【具體實(shí)施方式】： W下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。 實(shí)施例1: (1) 在手套箱中將7.5g氣化銀裝入烘干的反應(yīng)瓶中，蓋好瓶塞拿出手套箱。在氮?dú)鈿夥?中加入40mL重蒸的乙臘和12mL的二硫化碳，快速裝好回流冷凝管于80°C回流過(guò)夜。然后將 二硫化碳蒸出，再把剩下的乙臘用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干得到黑色固體。接著用乙酸乙醋溶解洗 涂黑色固體并用娃藻±過(guò)濾，并多次洗涂。在避光條件下將濾液旋干得到粘稠固體，用30滴 乙臘溶解粘稠固體后，把90mL乙酸沿著瓶壁緩慢加入瓶中。將此混合液于室溫下靜止12小 時(shí)后，置于-20°C靜置24小時(shí)。倒去乙酸并繼續(xù)旋干得到有金屬光澤的灰白色固體氣化銀 4g。該步驟合成式為：
(2) 將4. Sg二苯橫酷亞胺置于反應(yīng)瓶中，抽真空充氮?dú)?，如此反?fù)S次。然后加入45mL 1，2-二氯乙燒于反應(yīng)瓶中，再將2.5mL次氯酸叔下醋快速加入溶劑中并室溫下攬拌30分鐘。 將此混合液旋干得到白色固體產(chǎn)物。該步驟合成式為：
(3) 將（1)中合成的S氣甲硫基化銀4g和(2)中合成的25.29g置于反應(yīng)瓶中，抽真空充 氮?dú)猓绱朔磸?fù)S次。然后在避光條件下將60mL 1,2-二氯乙燒加于反應(yīng)瓶中并反應(yīng)1小時(shí)， 將此渾濁液用娃藻±抽濾并用1,2-二氯乙燒多次洗涂。將濾液避光條件下旋干并置于冰箱 中一段時(shí)間得到白色固體產(chǎn)物。即為=氣甲硫基試劑1，該步驟合成式為：
Ih 醒R(400MHz，CDCl3)S8.04(d，J = 8.0Hz，4H)，7.70(t，J = 7.3Hz，2H)，7.56(t，J = 7.7Hz，4H). UCNMR(101MHz，CDCl3)Sl37.94，135.07，132.30(q，J = 317.Wz)，129.31，129.20， 129.11,125.99,122.83. "F NMR(377MHz，CDCl3)S-48.17. HR-EI-MS m/z calcd.for Cl抽i〇F3N〇4S3[M] + :396.9724，found:396.9715. 實(shí)施例2: (I)在手套箱中將15g氣化銀裝入烘干的反應(yīng)瓶中，蓋好瓶塞拿出手套箱。在氮?dú)鈿夥?中加入SOmL重蒸的乙臘和25mL的二硫化碳，快速裝好回流冷凝管于80°C回流過(guò)夜。然后將 二硫化碳蒸出，再把剩下的乙臘用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干得到黑色固體。接著用乙酸乙醋溶解洗 涂黑色固體并用娃藻±過(guò)濾，并多次洗涂。在避光條件下將濾液旋干得到粘稠固體，用60滴 乙臘溶解粘稠固體后，把ISOmL乙酸沿著瓶壁緩慢加入瓶中。將此混合液于室溫下靜止12小 時(shí)后，置于-20°C靜置24小時(shí)。倒去乙酸并繼續(xù)旋干得到有金屬光澤的灰白色固體氣化銀 8g。該步驟合成式為：
(2) 將9.6g二苯橫酷亞胺置于反應(yīng)瓶中，抽真空充氮?dú)?，如此反?fù)S次。然后加入IOOmL 1,2-二氯乙燒于反應(yīng)瓶中，再將5mL次氯酸叔下醋快速加入溶劑中并室溫下攬拌30分鐘。將 此混合液旋干得到白色固體產(chǎn)物。該步驟合成式為：
(3) 將（1)中合成的=氣甲硫基化銀Sg和(2)中合成的210.5g置于反應(yīng)瓶中，抽真空充 氮?dú)?，如此反?fù)S次。然后在避光條件下將IOOmL 1,2-二氯乙燒加于反應(yīng)瓶中并反應(yīng)1小 時(shí)，將此渾濁液用娃藻±抽濾并用1,2-二氯乙燒多次洗涂。將濾液避光條件下旋干并置于 冰箱中一段時(shí)間得到白色固體產(chǎn)物