一種2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物及其制備方法，以及該2-羰 基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 有機錫是一類含有Sn-c鍵的金屬有機化合物。科研工作者在很早之前就注意到了 有機錫化合物的體外抗癌活性。1972年，Brown首次發(fā)現(xiàn)Ph 3SnOOCCH3對小鼠癌細胞的生長具 有抑制作用。1980年，Crowe等化學家的研究表明，許多有機錫化合物具有體外抗腫瘤活性。 1989年，美國國家抗癌研究所(National Cancer Institute)對兩千多種有機錫化合物進 行了抗腫瘤活性篩選，結(jié)果表明一些有機錫化合物對P388淋巴細胞性白血病有抑制作用。 2002年，Gielen等人在對有機錫羧酸酯化合物的活性做了全面總結(jié)，研究后認為許多有機 錫化合物的確具有較好的體外抗癌活性。
[0003] 研究表明，有機錫原子上連接的有機基團及參與配位的配體決定著有機錫化合物 的生物活性，選擇一些本身具有良好生物活性的有機配體與有機錫中的錫原子配位引起了 人們的極大興趣。酰腙類化合物是由酰肼類化合物改性而成的一類Schiff堿化合物，它 們由醛或酮和酰肼縮合而成，具有良好的生物活性、較強的配位能力和多樣的配位形式，并 且在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料和分析試劑等方面有著廣泛的應(yīng)用。近年來，國內(nèi)外許多研究人員對 其在生物活性方面進行了比較深入地研究，研究發(fā)現(xiàn)酰腙類化合物具有抗癌、殺菌、消炎等 多種活性。因此，將酰腙類Schiff堿配體與有機錫結(jié)合，試圖得到生物活性更強的新化合 物，成為人們感興趣的一個研究方向。
[0004] 中國專利CN 102718794A公開了一種雙酰腙類Schiff堿二苯基錫配合物及其在 制備抗肺腺癌、結(jié)腸癌、白血病細胞的藥物中的應(yīng)用。
[0005] 中國專利CN 101851251A公開了一種酰腙類Schiff堿配體的二丁基錫配合物及 其在制備治療肝癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌或早幼粒白血病的藥物中的應(yīng)用。
[0006] 文獻（Journal of Organometallic Chemistry, 2014,75: 83-91)報道，有機錫 酰腙類Schiff堿配合物對人結(jié)腸癌細胞(HCT-116)、人肺腺癌細胞(A549)、人臍靜脈內(nèi)皮 細胞(HUVEC)具有較強生物活性，并且優(yōu)于卡鉑。
[0007] 文獻（Journal of Organometallic Chemistry, 2013,724: 23-31)報道，系列有 機錫酰腙類Schiff堿配合物、有機錫化合物以及酰腙類Schiff堿配體分別對人肺腺癌 細胞(A549)、人結(jié)腸癌細胞(HCT-8)、人早幼粒白血病細胞(hl-60)等癌細胞的抑制作用。
[0008] 文獻（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2015，25: 4461- 4463) 報道，多種酰腙類Schiff喊配體對人肝癌細胞(HuH_7)和人肺腺癌細胞(A549)的抗癌活 性。
[0009] 基于酰腙類Schiff堿有機錫配合物是經(jīng)實驗證明具有抗癌活性的物質(zhì)，本發(fā)明 選擇水楊酰肼、丙酮酸鈉與三環(huán)己基氫氧化錫、二環(huán)己基氧化錫在一定條件下反應(yīng)，合成得 到了對人結(jié)腸癌細胞(C〇1〇205)、人肝癌細胞(HepG2)、乳腺癌細胞(MCF7)、子宮頸癌細胞 (Hela)和人肺癌細胞(NCI-H460)具有一定抑制活性的配合物，為開發(fā)抗癌藥物提供了新的 途徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的第一目的是提供了一種2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物。
[0011] 本發(fā)明的第二目的是提供上述2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物制備方法。
[0012] 本發(fā)明的第三目的是提供上述2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物在制備抗癌 藥物中的應(yīng)用。
[0013] 作為本發(fā)明的第一方面的一種2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物，為結(jié)構(gòu)式 (I)的配合物 位構(gòu)型不同的錫原子，分別為四配位四面體構(gòu)型、五配位畸變?nèi)请p錐構(gòu)型以及六配位畸 變八面體構(gòu)型。
[0021]作為本發(fā)明的第二方面的一種2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物的制備方法， 在有氮氣保護的反應(yīng)容器中加入三環(huán)己基氫氧化錫、二環(huán)己基氧化錫、水楊酰肼、丙酮酸鈉 及溶劑無水甲醇，在溫度為45~65°C的條件下反應(yīng)5~24 h，冷卻，過濾，在20~35°C的條件下 控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物。
[0022]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述三環(huán)己基氫氧化錫、二環(huán)己基氧化錫、水楊酰 肼、丙酮酸鈉四者的物質(zhì)的量比為1:0.5: (1~1.05) :(1.05~1.15)。
[0023]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述溶劑無水甲醇用量為每毫摩爾三環(huán)己基氫氧 化錫加15~35毫升。
[0024]本發(fā)明的2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物制備方法為一鍋法，即將全部原料 一起加入反應(yīng)器中直接反應(yīng)，不經(jīng)中間體的分離，直接制備得到2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己 基錫配合物。而本領(lǐng)域的常規(guī)制備方法為先制備得到配體，再將配體與含金屬的原料化合 物反應(yīng)制備得到配合物，本發(fā)明的2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物制備方法相比本領(lǐng) 域常規(guī)制備方法，具有節(jié)省了中間步驟的后處理過程，節(jié)省了大量的人力、物力、財力等優(yōu) 點。
[0025]作為本發(fā)明的第三方面的一種2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物在制備抗癌 藥物中的應(yīng)用。
[0026]申請人對上述2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物進行了體外抗腫瘤活性確定 研究，確認了 2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物具有一定的抗癌生物活性，也就是說上 述配合物的用途是在制備抗癌藥物中的應(yīng)用，具體的說就是在制備抗人結(jié)腸癌、人肝癌、人 乳腺癌、人子宮頸癌、人肺癌藥物中的應(yīng)用。
[0027]本發(fā)明的2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物對人結(jié)腸癌細胞、人肝癌細胞、人 乳腺癌細胞、人子宮頸癌細胞、人肺癌細胞等顯示出良好的抗癌活性，本發(fā)明的2-羰基丙酸 水楊酰腙環(huán)己基錫配合物抗癌活性高、成本低、制備方法簡單等特點，為開發(fā)新的抗癌藥物 提供了新途徑。
【附圖說明】
[0028]圖1為2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物的IR譜圖。
[0029]圖2為2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物的UV-Vis譜圖。
[0030]圖3為2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物的1H NMR譜圖。
[0031]圖4為2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物的13C NMR譜圖。
[0032]圖5為2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物的晶體結(jié)構(gòu)圖。
[0033]圖6為2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物的TG-DTG曲線。
【具體實施方式】
[0034]通過以下實施例進一步詳細說明本發(fā)明，但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實施 例的任何限制。
[0035] 實施例1: 2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物的制備： 在有氮氣保護的l〇〇mL三口燒瓶中加入0.385g (l.Ommol)三環(huán)己基氫氧化錫、0.150g (0.5mmol)二環(huán)己基氧化錫、0.152g (1. Ommol)水楊酰肼、0.121g (1. lmmol)丙酮酸鈉及 25mL溶劑無水甲醇，在溫度為45~65°C的條件下反應(yīng)8 h，冷卻，過濾，在20~35°C的條件下控 制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為2-羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物。產(chǎn)率： 68 · 3%。熔點：75~76Γ (dec) 〇
[0036] 元素分析（(：68!11(^4〇83113):計算值 ：〇 55.87，!17.17 4 3.83;實測值：〇 55.84，!1 7·24，Ν 3.89〇
[0037] FT-IR (KBr, v/cm_1): 3194, 2918, 2845, 1631, 1597, 1472, 1350, 1250, 603, 490, 453〇
[0038] UV-vis (DMSO), Amax (nm): 314〇
[0039] h MMR (400 MHz, CDC13) δ(ρρπ〇: 12.16 (s, 1H)，7.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H,), 2.30 (s, 6H), 1.97-1.36 (m, 88H)〇
[0040] 13C NMR (100 MHz, CDCb) 5(ppm): 172.57, 162.54, 152.19, 134.70, 125.73, 119.98, 118.86, 118.71, 113.36, 31.07, 28.83, 26.85, 21.82〇
[00411 晶體學數(shù)據(jù)：單斜晶系，空間群P2(l)/c，a = 2.33088(4) nm，b = 1.50812(2) nm，c = 1.99141(3) nm，a = γ = 90。，β = 97.2530(10)。，Z=4，V= 6.94428(18) nm3，Dc= 1.397 Mg · m_3,m(MoKa)= 1.124 mm_1,F(000) = 30120
[0042] 實施例2: 2_羰基丙酸水楊酰腙環(huán)己基錫配合物的制備： 在有氮氣保護的l〇〇mL三口燒瓶中加入0.385g