一種氨茶堿的藥物組合物及其醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，設(shè)及氨茶堿的新用途，具體設(shè)及一種氨茶堿的藥物組 合物及其對黑色素瘤的治療作用。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨茶堿為茶堿與乙二胺復(fù)鹽，其藥理作用主要來自茶堿，乙二胺使其水溶性增強。 不溶于甲醇、乙醇、乙酸。本品對呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用機理比較復(fù)雜，過去 認為通過抑制憐酸二醋酶，使細胞內(nèi)cAMP含量提高所致。近來實驗認為茶堿的支氣管擴張 作用部分是由于內(nèi)源性腎上腺素與去甲腎上腺素釋放的結(jié)果，此外，茶堿是嚷嶺受體阻滯 劑，能對抗腺嚷嶺等對呼吸道的收縮作用。茶堿能增強隔肌收縮力，尤其在隔肌收縮無力時 作用更顯著，因此有益于改善呼吸功能。本品尚有微弱舒張冠狀動脈，外周血管和膽管平滑 肌作用。有輕微增加收縮力和輕微利尿作用。
[0003] 臨床應(yīng)用主要有：
[0004] ①松弛支氣管平滑肌，也能松弛腸道、膽道等多種平滑肌，對支氣管粘膜的充血、 水腫也有緩解作用；
[000引②增加屯、排出量，擴張輸出和輸入腎小動脈，增加腎小球濾過率和腎血流量，抑制 遠端腎小管重吸收鋼和氯離子；
[0006] ③增加離體骨骼肌的收縮力;在慢性阻塞性肺疾患情況下，改善肌收縮力。
[0007] 黑色素瘤，又稱惡性黑色素瘤，是來源于黑色素細胞的一類惡性腫瘤，常見于皮 膚，亦見于黏膜、眼脈絡(luò)膜等部位。黑色素瘤是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，容易出現(xiàn) 遠處轉(zhuǎn)移。早期診斷和治療因而顯得尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明的目的在于提供一種氨茶堿的藥物組合物，該藥物組合物中含有氨茶堿和 一種從草本中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，氨茶堿和該天然產(chǎn)物可W協(xié)同治療黑色素 瘤。
[0009] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得W實現(xiàn)的：
[0010] -種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(I)，
[0011]
[0012] -種氨茶堿的藥物組合物，包括氨茶堿、如上所述的化合物（I)和藥學(xué)上可W接受 的載體。
[0013] 如上所述的化合物（I)的制備方法，包含W下操作步驟：（a)將山植的干燥果實粉 碎，用75~85%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水 飽和的正下醇萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步驟(a) 中正下醇取物用大孔樹脂除雜，先用15 %乙醇洗脫8個柱體積，再用70 %乙醇洗脫12個柱體 積，收集70 %洗脫液，減壓濃縮得70 %乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中70 %乙醇洗脫濃縮物 用正相硅膠分離，依次用體積比為70:1、35:1、15:1和5:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到4 個組分；（d)步驟k)中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為8:1、5:1和2:1的二氯 甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分 離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集9~15個柱體積洗脫液，洗脫液減 壓濃縮得到化合物(I)。
[0014] 進一步地，步驟(a)中，用80%乙醇熱回流提取，合并提取液。
[0015] 進一步地，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。
[0016] 如上所述的化合物(I)在制備治療黑色素瘤的藥物中的應(yīng)用。
[0017] 如上所述的氨茶堿的藥物組合物在制備治療黑色素瘤的藥物中的應(yīng)用。
[001引本發(fā)明的優(yōu)點：
[0019] 本發(fā)明提供的氨茶堿的藥物組合物中含有氨茶堿和一種從山植中分離得到的結(jié) 構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，氨茶堿和該天然產(chǎn)物單獨作用時，對黑色素瘤的治療效果較弱;二者聯(lián) 合作用時，對黑色素瘤的治療效果顯著提高，可W開發(fā)成治療黑色素瘤的藥物。本發(fā)明與現(xiàn) 有技術(shù)相比具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步。
【具體實施方式】
[0020] 下面結(jié)合實施例進一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不W此限定本發(fā)明保護范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解，可W對 本發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。
[0021 ]實施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0022] 試劑來源：乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲燒為分析純，購自上海凌峰化 學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[0023] 分離方法：（a)將山植的干燥果實(5kg)粉碎，用80%乙醇熱回流提取(2化X3次）， 合并提取液，濃縮至無醇味(化），依次用石油酸(化X3次）、乙酸乙醋(化X3次)和水飽和的 正下醇(化X3次)萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步驟 (a)中乙酸乙醋萃取物用D101型大孔樹脂除雜，先用15%乙醇洗脫8個柱體積，再用70%乙 醇洗脫12個柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中70% 乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為70 :1 (8個柱體積）、35 :1 (8個柱體積）、 15:1(8個柱體積)和5:1(10個柱體積)的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟(C) 中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為8:1 (8個柱體積）、5:1 (10個柱體積)和2:1 (5個柱體積)的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷 鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集9~15個柱體積 洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物（I) (295mg，HPLC歸一化純度大于98 % )。
[0024] 結(jié)構(gòu)確證:黃色固體;皿斗51-15顯示^+扣+為111八509.3259，結(jié)合核磁特征可得 分子式為C32H44O日，不飽和度為。。核磁共振氨譜數(shù)據(jù)SH(ppm，DMSO-ds，500MHz):H-1 (6.06， d，J=12.9Hz)，H-2(5.88，d，J=12.9Hz)，H-4(4.44，m)，H-5(2.23，m)，H-6(0.78，m)，H-6 (1.84，m)，H-7(1.14，m)，H-7(1.41，m)，H-8(1.78，dd，J=10.5,6.7Hz)，H-ll(1.50，m)，H-ll (2.10，m)，H-12(1.63，m)，H-12(1.71，m)，H-15(1.28，m)，H-15(2.34，dd，J=14.9,7.3Hz)， H-16(5.32，m)，H-16b(2.05，s)，H-17(2.51，m)，H-18(1.08，s)，H-19(0.89，d，J=4.3Hz)，H- 19(0.98，d，J=4.3Hz)，H-21(1.81，s)，H-22(6.61，s)，H-24aa(6.04，s)，H-24ab(5.85，s)， H-25(2.88，m)，H-26(1.03，d，J = 6.6Hz)，H-27(l.ll，d，J = 6.6Hz)，H-28(1.27，d，J = 6.7Hz)，H-30 (0.99，s);核磁共振碳譜數(shù)據(jù)如(ppm，DMSO-ds，125MHz): 150.2 (CH，1 -C)，119.6 (CH，2-C)，168.5(C，3-C)，79.3(CH，4-C)，44.8(CH，5-C)，23.4(Ol2,6-C)，24.8(ai2,7-C)， 46.2(CH，8-C)，30.2(C，9-C)，37.0(C，10-C)，28.5(CH2，ll-C)，32.6(Ol2，12-C)，45.2(C，13- C)，47.3(C，14-C)，46.9(Ol2，15-C)，77.1(CH，16-C)，170.2(C，16a-C)，22.3(ai3，l^-C)， 59.5(CH，17-C)，18.5(CH3，18-C)，32.5(CH2，19-C)，162.4(C，20-C)，16.8(CH3,21-C)，126.6 (CH，22-C)，194.8(C，23-C)，154.3(C，24-C)，119.8(CH2,24a-C)，29.5(CH，25-C)，22.1(CH3， 26-〇,21.8(邸3,27-〇，18.8(邸3,28-〇,20.1((：出，30-〇。1財普圖中的1715畑1-1與1694畑1-1 吸收帶表明該化合物結(jié)構(gòu)中存在幾基與共輛幾基;UV譜圖中的最大吸收207nm與245nm說明 結(jié)構(gòu)中存在共輛雙鍵。氨譜核磁數(shù)據(jù)表明：該結(jié)構(gòu)中不飽和度是由3個C-C雙鍵結(jié)構(gòu)，3個幾 基結(jié)構(gòu)W及5個環(huán)狀骨架組成。δκΟ. 89與δκΟ. 98的偶合常數(shù)為4.3Hz，表明該化合物存在環(huán)丙 燒結(jié)構(gòu)。碳譜核磁數(shù)據(jù)與DEPT譜數(shù)據(jù)表明：該化合物結(jié)構(gòu)中含有32個碳，其中有屯個甲基 (5。22.3、18.5、16.8、22.1、21.8、18.8與20.1)，屯個亞甲基（5。23.4、24.8、28.5、32.6、46.9、 32.5與119.8)，九個次甲基（5。150.2、119.6、79.3、44.8、46.2、77.1、59.5、126.6與29.5)， 九個叔碳（8。168.5、30.2、37.0、45.2、47.3、170.2、162.4、194.8與154.3)，一個酬基（5 [194.8)，兩個醋幾基(6[168.5與170.2)，兩個連氧碳晰79.3與77.1)，六個締碳(6[150.2與 119.6、162.4與126.6;154.3與119.8)。通過歷齡解析可知5。170.2的幾基碳與5拉.05的護 16b甲基組成乙酷基，同時δκ5.32的H-16與Scl70.2幾基碳也存在相關(guān)性，表明C-16位連有一 個乙酷氧基。通過N0ESY譜數(shù)據(jù)解析δκ4.44的Η-4、δκ1.27的H-28與δκ2.23的H-5及δκ?. 84的 Η-6關(guān)系可W說明28-甲基相對立體構(gòu)型。綜合氨譜、碳譜、ΗΜΒ幻普和Ν犯SY譜，W及文獻關(guān)于 相關(guān)類型核磁數(shù)據(jù)，可