一種西地那非類似物及其合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化合物合成工藝改進，特別涉及一種西地那非類似物及其合成方 法。
【背景技術】
[0002] 西地那非（sidenafil，商品名viagra，中文名：偉哥、萬艾可)化學名為5_【2_乙氧 基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)】苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-吡唑并【4,3-d】嘧啶- 7-酮，為一磷酸二酯酶抑制劑，是由美國Pfizer(輝瑞)公司研制生產(chǎn)的，臨床上第一個專門 用于治療男性勃起功能障礙(ED)的口服藥，對于勃起功能減退與早泄有非常顯著的改善， 2000年7月在中國上市。西地那非的上市，開創(chuàng)了對男性陽痿治療的一個全新領域。目前上 市的治療男性勃起功能障礙藥物還有德國Bayer和Glaxo smithkline公司共同開發(fā)的伐地 那非(vardenaf il)以及美國lily公司和Lcosilis公司合作開的他達拉非。據(jù)文獻報道，此 類化合物具有較強的選擇性抑制磷酸二酯酶的作用，其研究已經(jīng)引起廣泛關注，成為新的 研究熱點?；瘜W家們對這類化合物進行大量的結構修飾，以期能提高其活性和對磷酸二酯 酶5的選擇性，特別是減少對磷酸二酯酶1、磷酸二酯酶6的活性，以減少視力障礙、潮紅及發(fā) 熱的發(fā)病率，并減少體內(nèi)與含硝基、亞硝基化合物之間的反應。
[0003] 西地那非類似物成為目前研究的熱點，以期找到活性更高、選擇性更強、耐受性更 好、效果更佳、副作用更小的用于治療男性勃起功能障礙的最佳藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對上述現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供一種西地那非類似物及其合成方法，該方 法生產(chǎn)成本低，處理方便，最終產(chǎn)品雜質少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明的技術方案是這樣實現(xiàn)的：
[0006] 本發(fā)明提供一種西地那非類似物，其結構式如下所示：
[0007]
[0008] 其化學名稱為:5_【2_乙氧基-5-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基硫羰基）】苯基-1-甲基- 3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-7-硫酮
[0009] 化學式:C25H34〇N6S2
[0010] MP = 160.2-162.8°C
[0011] -種西地那非類似物的合成方法，包括以下步驟：于裝有冷凝回流器的干燥反應 瓶中，投入吡啶，五硫化二磷以及化合物A，投畢，升溫至90-110°C保溫反應，反應完畢，降溫 至50°C以下，減壓回收吡啶至類干，剩余物中緩慢加入蒸餾水攪拌析出結晶，過濾，干燥，即 得西地那非類似物；
[0012] 所述化合物A為5-【2_乙氧基-5-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基羰基）】苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-7-酮。
[0013] 其中，優(yōu)選地，所述五硫化二磷和所述化合物A的摩爾比為1:1~1:1.5。
[0014] 其中，優(yōu)選地，所述析出結晶步驟后，還有用10%碳酸鈉調(diào)pH值至中性的步驟。
[0015] 上述西地那非類似物的合成方法的反應方程式如下：
[0016]
[0017]本發(fā)明的有益效果：
[0018] 1.本發(fā)明的西地那非類似物可用于治療男性勃起功能障礙，與西地那非相比，具 有活性更高、選擇性更強、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的優(yōu)點。
[0019] 2.在發(fā)明合成中所涉及到的大部分原料試劑均價格便宜，從而降低了總成本。
[0020] 3.本發(fā)明合成步驟操作簡單、經(jīng)濟環(huán)保、收率在90%以上，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0021] 下面對本發(fā)明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例 僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領域普通技 術人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其它實施例，都屬于本發(fā)明保護的范 圍。
[0022] 本發(fā)明提供一種西地那非類似物，其結構式如下所示：
[0023]
[0024] -種西地那非類似物的合成方法，包括以下步驟：于裝有冷凝回流器的干燥反應 瓶中，投入吡啶，五硫化二磷以及化合物A，投畢，升溫至90-110°C保溫反應，反應完畢，降溫 至50°C以下，減壓回收吡啶至類干，剩余物中緩慢加入蒸餾水攪拌析出結晶，過濾，干燥，即 得西地那非類似物。
[0025] 實施例1
[0026] 本實施例提供一種西地那非類似物，其結構式如下所示：
[0027]
[0028] 上述西地那非類似物的合成方法，包括以下步驟：
[0029] 于裝有冷凝回流器的干燥的500ml反應瓶中，投入162 . 2g吡啶，23.95g (0.1079mol)五硫化二磷以及64.98(0.1393!11〇1)化合物4，投畢，升溫至90-110°(：保溫反應 8h，反應完畢，稍降溫至50°C以下，開始減壓回收吡啶至類干，剩余物中緩慢加入200g蒸餾 水充分浸泡，析出大量結晶，用10%碳酸鈉調(diào)pH值至中性，過濾，干燥，得黃色固體料63.6g。 即為西地那非類似物，收率:91.7% (以化合物A計算）iSI (M/Z): 498.
[0030] 實施例2
[0031] 本實施例提供一種西地那非類似物，其結構式如下所示：
[0032]
[0033 ]上述西地那非類似物的合成方法，包括以下步驟：
[0034] 于裝有冷凝回流器的干燥的500ml反應瓶中，投入165.0g吡啶，24. llg (0.1084mol)五硫化二磷以及50.5g(0.1084mol)化合物A，投畢，升溫至90-110°C保溫反應 7h，反應完畢，稍降溫至50°C以下，開始減壓回收吡啶至類干，剩余物中緩慢加入200g蒸餾 水充分浸泡，析出大量結晶，用10%碳酸鈉調(diào)pH值至中性，過濾，干燥，得黃色固體料49.7g。 即為西地那非類似物，收率:92.1 % (以化合物A計算）』SI (M/Z): 498.
[0035] 實施例3
[0036] 本實施例提供一種西地那非類似物，其結構式如下所示：
[0037]
[0038] 上述西地那非類似物的合成方法，包括以下步驟：
[0039] 于裝有冷凝回流器的干燥的500ml反應瓶中，投入163.0g吡啶，23 . 57g (0 · 1062mol)五硫化二磷以及74 · 2g(0 · 1593mol)化合物A，投畢，升溫至90-110°C保溫反應 8h，反應完畢，稍降溫至50°C以下，開始減壓回收吡啶至類干，剩余物中緩慢加入200g蒸餾 水充分浸泡，析出大量結晶，用10%碳酸鈉調(diào)pH值至中性，過濾，干燥，得黃色固體料72.3g。 即為西地那非類似物，收率:91.2% (以化合物A計算）iSI (M/Z): 498.
[0040] 實施例4
[0041] 本實施例提供一種西地那非類似物，其結構式如下所示：
[0042]
[0043 ]上述西地那非類似物的合成方法，包括以下步驟：
[0044] 于裝有冷凝回流器的干燥的500ml反應瓶中，投入163.8g吡啶，23.66g (0.1066mol)五硫化二磷以及64.67g(0.1388mol)化合物A，投畢，升溫至90-110°C保溫反應 8h，反應完畢，稍降溫至50°C以下，開始減壓回收吡啶至類干，剩余物中緩慢加入200g蒸餾 水充分浸泡，析出大量結晶，用10%碳酸鈉調(diào)pH值至中性，過濾，干燥，得黃色固體料63.4g。 即為西地那非類似物，收率:91.7% (以化合物A計算）iSI (M/Z): 498.
[0045] 上述實施例制得的西地那非類似物核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、紅外圖譜、質譜 概括如下：
[0046] 1H 匪R(600MHz，DMS0) :δ = 12.600(brs，lH)，8.420(brs，lH)，7.569((1，1H，J = 7 · 2Hz)，7.070((1,1H，J = 8 ·4Ηζ)，4· 525(s，3H)，5.469,3.018,3.898，3.085(m，4H)，4.353 (m，2H)，2.933(m，2H)，2.471，2.339(brs，2H)，2.339(s，3H)，1.850(m，2H)，1.701(t，3H，J= 6.8)a.263,1.023(d,6H),1.017(t,3H J = 7.2Hz).
[0047] 13C 匪R(600MHz，DMS0) :δ = 197.976,171.702,156.902,147.038,146.176， 136.022,134.107,132.253,131.842,128.134,118.354,112.976,65.936,58.552,57.468， 58.239,55.805,39.327,37.481,27.548,22.292,17.837,17.608,14.778,14.061.
[0048] IR(KBr):3254,2957,2869,2933,1629,1605,1495,1467,1390,1192,1031,815cm _1
[0049] HRMS:m/z 498.71([M+H]+)
[0050] 本發(fā)明的西地那非類似物(即化合物B)的藥效學試驗：
[00511 1.實驗材料:成年健康SD大鼠，雄性，80只（體重210-230g);雌性，4只（體重190_ 210g);化合物B;特制玻璃大鼠籠；鼠籠架子
[0052] 2.實驗方法:80只雄性SD大鼠隨機分為4組(η = 20):對照A組，對照B組，模型A組， 模型B組。每組20只，分別置于特制的玻璃鼠籠中，自由飲水和攝食，適應性飼養(yǎng)3天后，開始 給藥。模型組大鼠均灌胃給予化合物B 8mg/kg，對照組大鼠給予相同容量的生理鹽水灌胃， 每天1次，連續(xù)灌胃給藥14天。每次給藥后連續(xù)記錄3h內(nèi)動物陰莖勃起、陰部理毛、爬背次數(shù) 和每種性行為活動參與的動物數(shù)。
[0053]其中，對照A組和模型A組每次給藥后于安靜無人環(huán)境下采用攝像頭觀察大鼠性行 為活動;對照B組和模型B組每次給藥后將2只雌鼠于給藥后30-180min置于鼠籠籠蓋上對雄 鼠進行性誘導，并于安靜無人環(huán)境下采用攝像頭觀察雄性大鼠性行為活動。
[0054] 3.實驗觀察數(shù)據(jù)：
[0055]記錄各組大鼠給藥lh后動物陰莖勃起、陰部理毛、爬背次數(shù)與動物數(shù)。
[0056] 4.實驗結果分析：
[0057]與對照A組，對照B組相比，模型A組和模型B組給藥后lh大鼠相關性行為反應總次 數(shù)明顯偏高。
[0058]各組大鼠給藥lh后行為比較如下：
[0059]
[0061 ] 實驗結果顯示：
[0062] 在給予雌鼠誘導性刺激的情況下，大鼠出現(xiàn)較為頻繁的性行為活動。給予化合物B 模型組大鼠性行為活動更為明顯，同對應的對照組大鼠性行為活動相比有顯著性差異。
[0063] 5.實驗結論:針對實驗的觀察與數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，可驗證化合物B具有壯陽藥效。
[0064] 以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權項】
1. 一種西地那非類似物，其特征在于，其結構式如下所示：2. 根據(jù)權利要求1所述的一種西地那非類似物的合成方法，其特征在于包括W下步驟： 于裝有冷凝回流器的干燥反應瓶中，投入化晚，五硫化二憐W及化合物A，投畢，升溫至90- ll〇°C保溫反應，反應完畢，降溫至50°CW下，減壓回收化晚至類干，剩余物中緩慢加入蒸饋 水攬拌析出結晶，過濾，干燥，即得西地那非類似物； 所述化合物A為5-【2-乙氧基-5-(3,4,5-Ξ甲基贓嗦-1-基幾基）】苯基-1-甲基-3-正丙 基-1，6-二氨-7Η-化挫并【4，3-d】喀晚-7-酬。3. 根據(jù)權利要求2所述的一種西地那非類似物的合成方法，其特征在于，所述五硫化二 憐和所述化合物A的摩爾比為1:1~1:1.5。4. 根據(jù)權利要求2所述的一種西地那非類似物的合成方法，其特征在于:所述析出結晶 步驟后，還有用10%碳酸鋼調(diào)pH值至中性的步驟。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種西地那非類似物及其合成方法，該西地那非類似物以5-【2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基羰基)】苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-7-酮為原料，和五硫化二磷經(jīng)一步合成反應制得。本發(fā)明提供西地那非類似物可用于治療男性勃起功能障礙，與西地那非相比，具有活性更高、選擇性更強、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的優(yōu)點。本發(fā)明合成步驟操作簡單、經(jīng)濟環(huán)保、收率在90％以上，總收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN105566330
【申請?zhí)枴緾N201610005389
【發(fā)明人】王靖林
【申請人】王靖林
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2016年1月6日