魯索替尼中間體(r)-3-（4-溴-1h-吡唑-1-基）-3-環(huán)戊基丙腈的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及魯索替尼中間體(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的合成 方法，它屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，也屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] (R)-3-(4-溴-1H-B比唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈是合成魯索替尼(ruxolitinib)重要 中間體。2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)魯索替尼用于患有中或高風(fēng)險(xiǎn)骨髓纖維化患者的治療，2014年， FDA批準(zhǔn)魯索替尼用于治療真性紅細(xì)胞增多癥。目前國(guó)外報(bào)道該藥也可用于治療斑禿，在這 方面的研究工作在進(jìn)一步開展中，因此，該藥的研究具有重要意義。
[0003] (R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基）-3-環(huán)戊基丙腈的制備方法，文獻(xiàn)報(bào)道（Organic Syntheses,Coll.Vol.5，p.989( 1973) ;Vol.44，p.86( 1964) ·)以3-環(huán)戊基丙烯醛為原料在 手性脯氨醇硅醚催化下，與4-溴-1H-吡唑經(jīng)不對(duì)稱michael加成反應(yīng)得到(R)-3-環(huán)戊基-4-溴-1H-吡唑基丙醛，所得手性醛與羥氨反應(yīng)，再用碘氧化得到（R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈，路線中采用手性催化劑制備條件苛刻，操作不便;路線也用了價(jià)昂的 碘，制備成本相對(duì)較高，而且得到的手性產(chǎn)物的對(duì)映選擇性不高，只有78%左右，不能用于 工業(yè)化生產(chǎn)中。
[0005]文獻(xiàn)(US2010\0190981A1)報(bào)道了魯索替尼的方法，先制備混旋的魯索替尼，然后 通過(guò)制備色譜分離得到魯索替尼，該方法不能用于工業(yè)化生產(chǎn)；文獻(xiàn)(US2010\0190981A1) 也報(bào)道了不對(duì)稱氫化的方法制備(R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈，路線如下：
[0006]
[0007]該路線長(zhǎng)，不對(duì)稱催化劑制備困難，條件要求苛刻，催化劑成本高。所以，人們一直 在尋找簡(jiǎn)單、安全、成本低的生產(chǎn)方法，從而降低生產(chǎn)成本，造福人類。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的是提供一種方法簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、成本低的（R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3_環(huán)戊基丙腈的合成方法。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：（R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3_環(huán)戊 基丙腈的合成方法，是以3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯為原料，在手性方酰胺催化劑存在 下與4-溴-1H-吡唑經(jīng)Michael加成、水解、脫羧得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙 腈。本發(fā)明的方法可用下述反應(yīng)式表示：
[0011] (R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的合成方法，通過(guò)下述步驟實(shí)現(xiàn)：
[0012] 1)手性方酰胺催化劑（m)催化下，4-溴-1H-B比唑（Π)與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸 烷基酯（I)在第一溶劑中進(jìn)行不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)- 2-氰基-3-環(huán)戊基丙酸烷基酯(IV)，反應(yīng)式為：
[0014]結(jié)構(gòu)式（I)和(IV)中的R是C1-C3的烷基；
[0015] 在一 70-50°C溫度下反應(yīng)6-10h，反應(yīng)完畢蒸干溶劑得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2_氰基-3-環(huán)戊基丙酸烷基酯殘留物，其可直接用于下步反應(yīng)；
[0016] 其中，4-溴-1H-吡唑（Π)與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的摩爾比為1-3:1， 手性方酰胺催化劑(ΙΠ)與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的摩爾比為0.05-1:1，第一溶 劑與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的摩爾比為1-5:1;
[0017] 2)堿催化下，步驟1)中的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-環(huán)戊基丙酸烷 基酯（IV)殘留物在第二溶劑中發(fā)生水解反應(yīng)，于25°C_100°C溫度下反應(yīng)至TLC跟蹤水解反 應(yīng)完成，將反應(yīng)液用酸調(diào)PH至2-4,升溫至80-120°C，持續(xù)反應(yīng)至TLC跟蹤脫羧完全，得到含 (R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈（V)的溶液，反應(yīng)式為：
[0019] 反應(yīng)完成后，溶液經(jīng)萃取、干燥、濃縮得粗品(R)-3-(4_溴-1H-P比唑-1-基)_3_環(huán)戊 基丙臆（V)，粗品（R)-3_(4_漠-1H-P比唑-1-基)_3_環(huán)戊基丙臆（V)在重結(jié)晶溶劑中經(jīng)重結(jié) 晶得到高光學(xué)含量的(R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈（V);
[0020] 其中，（R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2_氰基-3-環(huán)戊基丙酸烷基酯（IV)與堿的摩 爾比是1:1.05-1.5，酸與堿的摩爾比是1-2.5:1;重結(jié)晶溶劑與（1〇-3-(4-溴-1!1-吡唑-1-基)_3_環(huán)戊基丙臆（V)的摩爾比是1-10:1。
[0021]具體的，所述手性方酰胺催化劑（m)為化合物ma、mb或mc中的任一種，化合物ma、mb及me的結(jié)構(gòu)式如下：
[0023] 其中，最優(yōu)的手性方酰胺催化劑為化合物me。
[0024] 具體的，步驟1)中所述第一溶劑是極性溶劑或非極性溶劑，所述極性溶劑為乙腈、 THF、DMF、丙酮和二氧六環(huán)中的任一種或多種的混合，非極性溶劑為苯、甲苯、1，2-二氯乙 烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的任一種或多種的混合，步驟2)中所述第二溶劑是乙腈、THF、 DMF、丙酮、甲醇、乙醇、二氧六環(huán)和水中的任一種或任兩種的混合。所述第一溶劑最佳為苯 或甲苯，所述第二溶劑最佳為水。
[0025] 步驟1)的反應(yīng)最佳反應(yīng)溫度為-20_20°C，最佳反應(yīng)時(shí)間是7-9小時(shí)。
[0026] 步驟1)中4-溴-1H-吡唑（Π)與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的最佳摩爾比 為1-1.5:1，手性方酰胺催化劑（ΙΠ)與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)的最佳摩爾比為 0.1-0.5:1，溶劑與3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯的最佳摩爾比為3-5:1。
[0027] 步驟2)中最佳水解反應(yīng)溫度為50_80°C，最佳反應(yīng)時(shí)間為8-10小時(shí)。
[0028]步驟2)中最佳脫羧反應(yīng)溫度為90-110°C，最佳反應(yīng)時(shí)間為4-6小時(shí)。
[0029] 步驟2)中所述的酸為有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，所述有機(jī)酸為甲酸、冰乙酸、對(duì)甲苯磺酸和 甲磺酸中的任一種或多種的混合，所述無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸和磷酸中的任一種或多種的混 合，所述酸最佳為無(wú)機(jī)酸中的鹽酸或硫酸。
[0030] 步驟2)中所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸銨、氫氧化鈉、氫氧 化鉀和氫氧化鈣中的任一種或多種的混合，最佳堿為氫氧化鈉。
[0031] 步驟2)中所述的重結(jié)晶溶劑為正己烷、石油醚、環(huán)己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿和二 氯甲烷中的任一種，最佳重結(jié)晶溶劑為正己烷。
[0032] 采用本發(fā)明的方法可以分步從化合物3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)合成 (R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3_環(huán)戊基丙腈（V)，也可以采用連續(xù)的一鍋法直接合成化合 物(R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈（V)，方法簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、成本低，是一種從 3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯（I)合成(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈（V) 的有效簡(jiǎn)易方法，具有工業(yè)實(shí)用價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 為了更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的 內(nèi)容不僅僅局限于下面的實(shí)施例。
[0034] 本發(fā)明中所使用的方法，如無(wú)特殊規(guī)定，均為常規(guī)方法，本發(fā)明所使用的試劑，如 無(wú)特殊規(guī)定，均為市售產(chǎn)品。
[0035] 實(shí)施例1:
[0036] (R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的合成方法，通過(guò)下述步驟實(shí)現(xiàn)：
[0037] l)(R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2_氰基-3-環(huán)戊基丙酸乙酯的制備
[0038]向25ml單口瓶中加入3-環(huán)戊基-2-氰基丙烯酸乙酯1.93g(0.Olmol)，手性方酰胺 催化劑化合物Hla0.458(0.001111〇1)，4-溴-1!1-吡唑1.598(0.0108111〇1)，1511^干燥甲苯，-20 °C下反應(yīng)10小時(shí)左右，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮移除溶劑，殘留物直接用于下步反 應(yīng)。
[0039] 2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的制備
[0040]向步驟1)的殘留物中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的氫氧化鈉溶液2.lg(0.013mol NaOH)，升溫至65°C回流8小時(shí)左右至TLC跟蹤反應(yīng)至水解完全，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%的鹽酸調(diào) pH至3左右，升溫至100°C回流，至TLC跟蹤反應(yīng)脫羧完全，冷卻至室溫，加入10mL甲苯，靜止 分層，水層用甲苯(3*10mL)萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減 壓回收甲苯得到（R)-3_(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈粗產(chǎn)品2.35g，對(duì)映體超量 91 %ee。粗產(chǎn)品用10mL正己烷重結(jié)晶得到白色針狀結(jié)晶2.14g，產(chǎn)率為80 %，對(duì)映體超量 98%ee〇
[0041] 目標(biāo)產(chǎn)物的氫譜、碳譜及高壓液相色譜的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：<