一種阿米卡星的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及阿米卡星的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿米卡星為半合成氨基糖苷類抗生素，其抗菌譜較廣，對(duì)多種細(xì)菌具有較強(qiáng)的抗 菌力；其硫酸鹽已成為世界上臨床常用的一線抗感染藥，并在不斷開發(fā)新的劑型和用途。
[0003] 硫酸阿米卡星適用于銅綠假單胞菌及其他假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌屬、克 雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、不動(dòng)桿菌屬等敏感革蘭陰性桿菌與葡萄球菌屬（甲氧西林 敏感株）所致嚴(yán)重感染，如菌血癥或敗血癥、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、下呼吸道感染、骨關(guān)節(jié)感染、 膽道感染、腹腔感染、復(fù)雜性尿路感染、皮膚軟組織感染等。由于其對(duì)多數(shù)氨基糖苷類鈍化 酶穩(wěn)定，故尤其適用于治療革蘭陰性桿菌對(duì)卡那霉素、慶大霉素或妥布霉素耐藥菌株所致 的嚴(yán)重感染。
[0004] 阿米卡星，又名丁胺卡那霉素，分子量585。目前最常用的合成路線是硅烷基保 護(hù)路線，如文獻(xiàn)"丁胺卡那霉素的新合成方法"（作者：蔣忠良、王宇；精細(xì)與專用化學(xué)品， 2004, 12 (10)，26-28)記載的主要工藝為：（1)以卡那霉素A(KMA)為原料經(jīng)硅烷化對(duì)卡那 霉素的11個(gè)氨基和羥基進(jìn)行保護(hù)得到甲基硅烷基卡那霉素；（2)以Y-N-鄰苯二甲酰亞胺 基-α-羥基丁酸（PHBA)和N-羥基-鄰苯二甲酰亞胺（Ν0Ρ)為原料在二環(huán)已基碳化二亞 胺（DCC)存在下制得活性酯化合物；（3)以甲基硅烷基卡那霉素與活性酯進(jìn)行?；ソ?換反應(yīng)），再經(jīng)酸解、肼解反應(yīng)得到阿米卡星。如下路線所示：
[0005] 1、硅烷化保護(hù)反應(yīng)：
[0006]
[0007] 2、制備活丨王? :
[0008]
[0009] 3、?；磻?yīng)：
[0010] u
[0011] 4、酸解反應(yīng)：
[0012]
[0013] 5、肼解反應(yīng)：
[0014]
[0015] 上述路線中的?；磻?yīng)采用硅烷基保護(hù)反應(yīng)物與獨(dú)立制備的活性酯進(jìn)行的酯交 換反應(yīng)。由于采用活性酯交換反應(yīng)，為提高反應(yīng)收率需用較大過量的反應(yīng)物活性酯，且存在 一個(gè)獨(dú)立的制備活性酯的單元反應(yīng)，并使用了原料N-羥基-鄰苯二甲酰亞胺（Ν0Ρ)，增加了 反應(yīng)溶劑的使用量，工藝中的溶劑易揮發(fā)，損失較大，影響環(huán)境，增加生產(chǎn)成本。
[0016] 如何尋求一種將硅烷基保護(hù)物與Y-N-鄰苯二甲酰亞胺基-α-羥基丁酸（PHBA) 進(jìn)行直接一步?；磻?yīng)，既能保證合成收率，又能減少合成步驟且方便操作，同時(shí)不再使用 制備活性酯的原材料N-羥基-鄰苯二甲酰亞胺（NOP)，減少溶劑消耗的?；磻?yīng)條件，是一 種十分有益的合成工藝線路。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明的目的在于尋求一種理想的直接?；磻?yīng)條件，利用卡那霉素A的烷基保 護(hù)反應(yīng)產(chǎn)物與Y-N-鄰苯二甲酰亞胺基-ct-羥基丁酸（PHBA)在一個(gè)反應(yīng)容器內(nèi)，進(jìn)行直 接?；磻?yīng)得酰化產(chǎn)物，然后經(jīng)酸解、肼解得到阿米卡星。
[0018] 我們發(fā)現(xiàn)，在酰化反應(yīng)中只加入反應(yīng)物：卡那霉素的烷基保護(hù)反應(yīng)產(chǎn)物與 Y-N-鄰苯二甲酰亞胺基-Ct-羥基丁酸（PHBA)，反應(yīng)需進(jìn)行加熱且反應(yīng)收率極低，副產(chǎn)物 多；如果在?；磻?yīng)中加入縮合劑：二環(huán)已基碳化二亞胺（DCC)，反應(yīng)能在室溫下進(jìn)行，但 需大量過量加入Y-N-鄰苯二甲酰亞胺基-a-羥基丁酸（PHBA)和二環(huán)已基碳化二亞胺 (DCC)，且收率仍不夠理想，副產(chǎn)物雜質(zhì)仍較多，給后階段阿米卡星的純化帶來困難；經(jīng)過大 量的?；囼?yàn)，我們發(fā)現(xiàn)在?；磻?yīng)物中先加入4-N，N-二甲基吡啶（DMAP)或1-羥基苯并 三氮唑（Η0ΒΤ)作催化劑，并降低反應(yīng)溫度，同時(shí)將縮合劑二環(huán)已基碳化二亞胺（DCC)進(jìn)行 流加，控制速度，提高了?；磻?yīng)的選擇性，可實(shí)現(xiàn)一步法直接?；瑫r(shí)保證了阿米卡星 的合成收率。
[0019] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種阿米卡星的合成方法，包括如下步驟：
[0020] (1)通過硅烷化反應(yīng)對(duì)卡那霉素A的羥基和氨基進(jìn)行保護(hù)，得到甲硅烷基卡那霉 素A;
[0021] (2)以甲硅烷基卡那霉素六和Y-鄰苯二甲酰亞氨基-a-羥基丁酸為原料， 4-N，N-二甲基吡啶（DMAP)或1-羥基苯并三氮唑（Η0ΒΤ)作催化劑，以N，N-二環(huán)已基碳化 二亞胺為縮合劑，直接?；磻?yīng)，得到酰化產(chǎn)物；
[0022] (3)將?；a(chǎn)物依次經(jīng)過酸解和肼解反應(yīng)得到阿米卡星。
[0023] 上述步驟（1)的硅烷化反應(yīng)，以六甲基二硅胺烷（HMDS)為硅烷化試劑，具體方法 是：以乙腈為反應(yīng)溶劑，加入卡那霉素A(KMA)和六甲基二硅胺烷（HMDS)，升溫至回流，在 75~80°C回流反應(yīng)。反應(yīng)完畢，降溫至40°C以下，靜置，自然分層，分離收集下層，得硅烷基 保護(hù)產(chǎn)物。
[0024] 步驟（2)為直接?；磻?yīng)，溶劑優(yōu)選為丙酮，先在硅烷基保護(hù)產(chǎn)物中加入丙酮，開 啟攪拌，加入Y-N-鄰苯二甲酰亞胺基-a-羥基丁酸（PHBA)，加入催化劑4-N，N-二甲基吡 啶（DMAP)或1-羥基苯并三氮唑（Η0ΒΤ)，待物料溶解完后，降溫至-15~-10°C;用丙酮溶 解N，N-二環(huán)已基碳化二亞胺（DCC)，將其流加入上述物料中，控制流量4~6ml/分鐘，控制 反應(yīng)溫度-15~-10°C;流加完畢繼續(xù)反應(yīng)1~1. 5小時(shí)。
[0025] 步驟（2)中，催化劑4-N，N-二甲基吡啶（DMAP)或1-羥基苯并三氮唑（Η0ΒΤ)的 用量為所投卡那霉素A重量的2%~3%;所用反應(yīng)原料鄰苯二甲酰亞氨基-a-羥基 丁酸與所投卡那霉素A的摩爾比為1:1. 05~1:1. 25 ;縮合劑N，N-二環(huán)已基碳化二亞胺與 所投卡那霉素A的摩爾比為1:1. 3~1:1. 6。
[0026]步驟（3)的酸解反應(yīng)過程具體是：?；磻?yīng)完畢后將物料轉(zhuǎn)移至酸解瓶中，開啟 攪拌，加入鹽酸酸解，使料液pH2~3,酸解完畢，靜置。分層后，取下層酸解液通過抽濾，用 去離子水多次洗滌濾餅，洗水并入酸解液中。
[0027] 步驟（3)的肼解反應(yīng)過程具體是：將酸解液移入蒸餾瓶中，開啟真空，蒸餾溫度控 制在40~68°C除有機(jī)溶劑（丙酮）；蒸餾完畢，將蒸餾瓶中的PKS濃縮液移入肼解瓶中，加 入氨水，使料液pH達(dá)到8. 0~8. 5 ;加入水合肼，升溫，溫度在85~95°C，肼解。
[0028] 肼解結(jié)束，降溫至40~45°C，向肼解瓶中加入鹽酸調(diào)pH為3~4,開啟真空過濾， 用去離子水頂洗濾渣，得阿米卡星合成液；其物料可直接用于進(jìn)一步分離純化，制備純阿米 卡星。
[0029] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0030] (1)、將Y-N-鄰苯二甲酰亞胺基-a-羥基丁酸（PHBA)直接進(jìn)行酰化反應(yīng)，同時(shí) 不再使用用于制備活性酯的大量的N-羥基-鄰苯二甲酰亞胺（Ν0Ρ)，降低了生產(chǎn)成本。
[0031] (2)、不再進(jìn)行單獨(dú)制備?；没钚怎サ膯卧a(chǎn)操作，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)操作步驟，簡(jiǎn) 化了生產(chǎn)設(shè)備。
[0032] (3)、在酰化反應(yīng)中使用少量催化劑，同時(shí)控制縮合劑的加料速度，提高了?；?應(yīng)的選擇性，保證了合成收率，降低了雜質(zhì)含量，為后續(xù)阿米卡星的精制、純化提供了有利 條件。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 實(shí)驗(yàn)原材料和設(shè)備：
[0034] 卡那霉素A:藥用級(jí)效價(jià)彡850u/mg
[0035] 乙腈：工業(yè)級(jí)折光率（2〇°C) 1. 339〇~1. 348〇
[0036] 丙酮：工業(yè)級(jí)含量彡98. 5%
[0037] 六甲基二硅胺烷（HMDS):工業(yè)級(jí)含量彡95%
[0038] γ-N-鄰苯二甲酰亞胺基-a-羥基丁酸（PHBA):工業(yè)級(jí)含量彡92%
[0039] 水合肼：工業(yè)級(jí)含量彡80%
[0040] 二環(huán)已基碳化二亞胺（DCC):工業(yè)級(jí)含量彡97%
[0041] 4-N，N-二甲基吡啶（DMAP):分析級(jí)含量彡99%<