一種提高制備阿米卡星收率的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種提高制備阿米卡星收率的方法。該方法以丙酮為溶劑，γ-氨基-α-羥基丁酸與芴甲氧羰酰氯加熱回流反應，生成含γ-芴甲氧羰酰胺基-α-羥基丁酸的反應液；上述反應液直接加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和N,N-二環(huán)已基碳化二亞胺，反應生成含活性酯的反應液；上述反應液直接加入卡那霉素A硅烷化物進行?；磻?，反應完全后加入HBr水溶液調pH至2-3，抽濾除去固體雜質；然后減壓蒸除溶劑，濃縮液調pH為7-8，經CD180大孔樹脂柱純化、濃縮及凍干工序，得固體阿米卡星。本發(fā)明的活性酯由于保護基團的變大，使得酰化反應的選擇性大幅提高，后面處理步驟也大大簡化，從而提高了合成阿米卡星的收率。
【專利說明】一種提高制備阿米卡星收率的方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種阿米卡星制備方法，屬于醫(yī)藥領域。

【背景技術】
[0002] 硫酸阿米卡星為半合成氨基糖苷類抗生素，其抗菌譜較廣，對多種細菌均有較強 的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上個世紀70年代上市后，憑借其療效確切很快被廣泛應用， 已成為世界上臨床常用的一線抗感染藥。在我國硫酸阿米卡星已被列入國家基本藥物目 錄，也被收入到《國家基本醫(yī)療保險和工傷保險藥品目錄》甲類藥物中。
[0003] 阿米卡星，又稱丁胺卡那霉素。目前常采用的阿米卡星合成路線為硅烷基化保護 路線，該路線包括= (I)AHBA保護：Y-氨基-a-羥基丁酸（簡稱AHBA)與鄰苯二甲酸酐反 應生成Y -鄰苯二甲酰亞胺基-a -羥基丁酸（PHBA) ; (2)酯化反應：以PHBA和N-羥基鄰 苯二甲酰亞胺（NOP)為原料，在N，N-二環(huán)已基碳化二亞胺（DCC)作用下脫水反應制得活性 酯；(3)酰化反應：卡那霉素A的硅烷化物與活性酯進行?；磻甚；a物；(4)水解 反應：?；a物以稀硫酸脫除硅烷化保護得到水解產物；(5)肼解反應：水解產物在水合肼 及稀硫酸存在下進行肼解反應，得到阿米卡星。具體反應方程式如下所示：
[0004] (I)AHBA 保護

【權利要求】
1. 一種提高制備阿米卡星收率的方法，其特征是， (1) 以丙酮為溶劑，氨基-a-羥基丁酸與芴甲氧羰酰氯加熱回流反應至反應完全， 生成含Y _芴甲氧羰酰胺基_ a _羥基丁酸的反應液； (2) 步驟⑴的反應液直接加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和N，N_二環(huán)已基碳化二亞胺， 反應至反應完全，生成含活性酯的反應液； (3) 步驟（2)的反應液直接加入卡那霉素 A硅烷化物進行?；磻?；反應完全后加入 35-45wt %的HBr水溶液調pH至2-3,抽濾除去固體雜質，然后經后處理得到固體阿米卡星。
2. 如權利要求1所述的一種提高制備阿米卡星收率的方法，其特征是，所述氨 基-a -羥基丁酸、芴甲氧羰酰氯、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、N，N-二環(huán)已基碳化二亞胺及卡 那霉素 A 硅烷化物的摩爾比為 1 :1. 0-1. 1 :1. 0-1. 1 :1. 0-1. 1 :0. 95-1. 05。
3. 如權利要求2所述的一種提高制備阿米卡星收率的方法，其特征是，所述氨 基-a -羥基丁酸、芴甲氧羰酰氯、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、N，N-二環(huán)已基碳化二亞胺及卡 那霉素 A 硅烷化物的摩爾比為 1 :1. 0-1. 05 :1. 0-1. 05 :1. 0-1. 05 :0. 98-1. 02。
4. 如權利要求1所述的一種提高制備阿米卡星收率的方法，其特征是，每1克氨 基-a -羥基丁酸加入l〇-l〇〇ml的丙酮。
5. 如權利要求4所述的一種提高制備阿米卡星收率的方法，其特征是，每1克氨 基-a -羥基丁酸加入30_60ml的丙酮。
6. 如權利要求1所述的一種提高制備阿米卡星收率的方法，其特征是，所述步驟（2)反 應溫度為20-30°C。
7. 如權利要求1所述的一種提高制備阿米卡星收率的方法，其特征是，所述步驟（3)酰 化反應溫度為10_20°C。
8. 如權利要求1-7中任意一項所述的一種提高制備阿米卡星收率的方法，其特征是， 所述卡那霉素 A硅烷化物為采用六甲基二硅氮烷對卡那霉素 A的羥基和氨基全部進行保護 得到的產物。
9. 如權利要求1-7中任意一項所述的一種提高制備阿米卡星收率的方法，其特征是， 所述步驟（3)的后處理為：減壓蒸除溶劑，濃縮液調pH為7-8,經CD180大孔樹脂柱純化、 濃縮及凍干工序，得到固體阿米卡星。
【文檔編號】C07H15/234GK104356182SQ201410629780
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月11日 優(yōu)先權日:2014年11月11日
【發(fā)明者】蔡成偉, 褚杰, 孫政軍, 王仕川, 顧宗帥, 李保勇, 吳柯, 樊長瑩, 張兆珍, 董廷華 申請人:齊魯天和惠世制藥有限公司