枸櫞酸托法替布的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種枸櫞酸托法替布的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 托法替布是輝瑞公司研發(fā)的一種新型口服JAK通路抑制劑。與當(dāng)前多數(shù)其他RA治 療藥物主要作用于細(xì)胞外靶點(diǎn)不同的是，托法替尼以細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)，作用于 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心部分。托法替布對(duì)JAK3的抑制強(qiáng)度是對(duì)JAK1及JAK2的5~100倍。托法 替布是開發(fā)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的首創(chuàng)藥物，F(xiàn)DA于2012年11月6日批準(zhǔn)了JAK抑制劑 用于治療成人活動(dòng)期及對(duì)甲氨蝶呤反應(yīng)不佳的中至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。托法替尼可單 用，也可與甲氨蝶呤及其他特定的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物合用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種枸櫞酸托法替布的合成方法，采 用一鍋法制備成品，產(chǎn)率高，純度高。
[0004]本發(fā)明所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，將TFTB-3鹽酸鹽、三乙胺和乙酸乙酯 混合，再加入DCC和DMAP，升溫?cái)嚢?，加入氰乙酸反?yīng);再加一水合枸櫞酸和正丁醇，升溫反 應(yīng)，精制后得到枸櫞酸托法替布，TFTB-3為N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡 咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺。
[0005] 其中：
[0006] DCC為二環(huán)己基碳二亞胺，DMAP為4-二甲氨基吡啶。
[0007]TFTB-3鹽酸鹽、三乙胺、乙酸乙酯、DCC、DMAP、氰乙酸、一水合枸櫞酸的質(zhì)量比為1: 0 · 8-0 · 9:11 · 0-12 · 0 :1 · 7-1 · 8 :0 · 009-0 · 011:0 · 40-0 · 42: 2 · 9-3 · 0，優(yōu)選1:0 · 88:11 · 28 : 1.75:0.01:0.41:2.96〇
[0008] 其中：反應(yīng)溫度為25-30°C，發(fā)明人分別以20-25°C，25-30°C，30-35°C為反應(yīng)溫度 進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果顯示：20-25°C時(shí)，反應(yīng)較慢，時(shí)間較長(zhǎng)，雜質(zhì)未明顯減少；25-30°C，雜質(zhì)較 少。30-35°C時(shí)，雜質(zhì)明顯增多，優(yōu)選反應(yīng)溫度為25-30°C。
[0009] DCC與TFTB-3鹽酸鹽的質(zhì)量比優(yōu)選為1.75:1，即摩爾比為3:1。大量研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DCC與TFTB-3鹽酸鹽的摩爾比為2.5倍，原料剩余較多，3.5倍以上，5h反應(yīng)完全，產(chǎn)品的純度 相同，優(yōu)選摩爾比為3:1。
[0010] 所用的氰乙酸與TFTB-3鹽酸鹽的質(zhì)量比優(yōu)選為0.41:1，即摩爾比為1.7:1。大量研 究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)氰乙酸與TFTB-3鹽酸鹽的摩爾比為1.5倍時(shí)，原料剩余較多；1.7倍以上，5h反應(yīng) 完全，產(chǎn)品的純度相同，優(yōu)選摩爾比為1.7:1。
[0011]反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為5小時(shí)，為考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響，檢測(cè)反應(yīng)完后，繼續(xù)延長(zhǎng) 反應(yīng)0.5h和lh，考察雜質(zhì)的變化情況。結(jié)果顯示:反應(yīng)0.5和lh后，對(duì)反應(yīng)沒有影響，沒有新 雜質(zhì)產(chǎn)生，說(shuō)明反應(yīng)的時(shí)間耐受性較強(qiáng)。因此優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為5h。
[0012]經(jīng)過優(yōu)化工藝，最優(yōu)反應(yīng)條件為：以乙酸乙酯為反應(yīng)溶媒，DCC為脫水劑，DMAP為催 化劑，反應(yīng)溫度25-30°C，反應(yīng)時(shí)間5h，得到產(chǎn)品的收率、純度穩(wěn)定。
[0013] 作為一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，包括以下步驟:將 TFTB-3鹽酸鹽、三乙胺和乙酸乙酯，加入反應(yīng)瓶中攪拌，再加入DCC和DMAP，升溫至25~30 °C，攪拌;每5min加入氰乙酸，控溫25~30°C;加料完畢后繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加入部分一 水合枸櫞酸、水，攪拌后過濾，將濾餅轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中，加入水、正丁醇，升溫回流，然后熱過 濾，將濾液冰浴降溫，再加入剩余的一水合枸櫞酸，攪拌后過濾，將濾餅干燥得產(chǎn)品。
[0014] 反應(yīng)方程式如下：
[0015]
[0016]TFTB-3鹽酸鹽的制備方法為：將TFTB-2、乙酸銨和乙醇在Pd(0H)2/C催化劑和H2條 件下反應(yīng)，得產(chǎn)品，TFTB-2為(3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-胺。
[0017] TFTB-2、乙酸銨、乙醇、Pd(0H)2/C的質(zhì)量比為1:0.9-1.1:5-6:0.18-0.22,優(yōu)選為 1:1:5.5:0.2〇
[0018] 反應(yīng)溫度為60-65°C，分別以55°C，60°C，65°C為反應(yīng)溫度進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果顯示：55 °(3時(shí)，反應(yīng)較慢，幾乎不反應(yīng);60和65°C時(shí)，反應(yīng)情況較好，因此優(yōu)選反應(yīng)溫度為60-65°C。
[0019] Pd(0H)2/C與TFTB-2的質(zhì)量比優(yōu)選為0.2,大量實(shí)驗(yàn)說(shuō)明當(dāng)質(zhì)量比為0.15倍時(shí)，5h 反應(yīng)不完全;質(zhì)量比為0.2倍和0.25倍時(shí)，5h反應(yīng)完全，產(chǎn)品的純度相同。因此，優(yōu)選氫氧化 鈀碳的用量為0.2倍。
[0020] 反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，為考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響，檢測(cè)反應(yīng)完后，繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng) 0.5h和lh，考察雜質(zhì)的變化情況。結(jié)果顯示:反應(yīng)0.5和lh后，對(duì)反應(yīng)沒有影響，沒有新雜質(zhì) 產(chǎn)生，說(shuō)明反應(yīng)的時(shí)間耐受性較強(qiáng)。因此優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為5h。
[0021 ]過優(yōu)化工藝，確定的最優(yōu)反應(yīng)條件為：以乙醇為反應(yīng)溶媒，乙酸銨為穩(wěn)定劑，氫氧 化鈀碳為催化劑，反應(yīng)溫度為60-65°C，反應(yīng)時(shí)間為5h，得到產(chǎn)品的收率、純度穩(wěn)定。
[0022] 作為一種優(yōu)選方案，TFTB-3鹽酸鹽的制備方法為:將TFTB-2、乙酸銨和乙醇加入反 應(yīng)瓶中，攪拌，通N2保護(hù)，加入Pd(OH) 2/C，停止通N2，通入H2，升溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后抽濾，將 濾液在75~80°C減壓蒸餾，蒸至無(wú)液體流出后加入二氯甲烷和活性炭回流，降至室溫，抽 濾，將濾液再減壓蒸餾，蒸至無(wú)液體流出，加入乙醇攪拌，再滴加鹽酸、乙醇，保溫結(jié)晶，抽 濾，將固體干燥，得產(chǎn)品。
[0023] 反應(yīng)方程式如下：
[0024]
[0025]TFTB-2的制備方法為：將TFTB-1、氫氧化鈉、乙醇和水加熱反應(yīng)，制備TFTB-2 ; TFTB-1為N-甲基-N- ((3R，4R) -4-甲基-1 -芐基-3-哌啶基)-7- ((4-甲基苯基)磺?；?7H-吡 咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺。
[0026]TFTB-1、氫氧化鈉、乙醇和水的質(zhì)量比為1:0.4-0.5:8-12:8-12,優(yōu)選為1:0.46:10：10〇
[0027] 反應(yīng)時(shí)間為70-85°C，分別以60°C，70°C，85°C為反應(yīng)溫度進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果顯示:60 °(3時(shí)，不反應(yīng);70°C和85°C時(shí)，反應(yīng)情況相同，因此優(yōu)選反應(yīng)溫度為70-85°C。
[0028]經(jīng)優(yōu)化工藝，確定的最優(yōu)反應(yīng)條件為:在80~85°C以下，以乙醇和水反應(yīng)溶媒，氫 氧化鈉為縛酸劑，反應(yīng)3h，得到產(chǎn)品的收率、純度穩(wěn)定。
[0029]作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，TFTB-2的制備方法為:將TFTB-1、氫氧化鈉、乙醇和水 加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后80~90°C減壓蒸餾至無(wú)液體流出，加入純化水，繼續(xù)攪拌，冷卻至室 溫后加入二氯甲烷萃取將有機(jī)相蒸干，加入丙酮回流，降溫至10-20°C，過濾，濾餅干燥得 TFTB-2。
[0030] 反應(yīng)方程式如下：
[0031]
[0032]精制為：將枸櫞酸托法替布、水、正丁醇，加入反應(yīng)瓶中，攪拌，升溫回流，趁熱過 濾，濾液冰浴降溫至10_20°C，保溫?cái)嚢韬蟪闉V，濾餅干燥，得到類白色粉末狀枸櫞酸托法替 布2548，收率85%。
[0033]枸櫞酸托法替布、水、正丁醇的質(zhì)量比為1:18-22:1.5-1.8，優(yōu)選為1:20:1.6。
[0034]作為一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案，本發(fā)明所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，包括以下 步驟：
[0035] (1)TFTB_2 的制備
[0036]將TFTB-1、氫氧化鈉、乙醇、水，加入反應(yīng)瓶中，加熱至70_85°C，保溫反應(yīng)3小時(shí);反 應(yīng)結(jié)束，80~90°C減壓蒸餾至無(wú)液體流出，加入純化水，繼續(xù)攪拌，冷卻至室溫，加入二氯甲 烷萃取一次，水層再用二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)層，用純化水洗滌有機(jī)層一次，有機(jī)層 用無(wú)水硫酸鈉攪拌干燥2h。過濾，濾液蒸干，加入丙酮，回流30min，降溫至10-20°C，過濾，濾