間苯二酚衍生物及其化妝應(yīng)用
【專利說明】間苯二酚衍生物及其化妝應(yīng)用
[0001] 本發(fā)明涉及從間苯二酚衍生的新化合物和化妝處理方法，尤其是施用此化合物使 皮膚脫色及/或變白的方法。
[0002] -些人發(fā)現(xiàn)在其生活不同階段其皮膚，并且尤其是手和臉的皮膚變黑和/或有更 多的有色斑點，使皮膚外觀呈異質(zhì)性。具體地說這些斑點是因為位于皮膚表面的角質(zhì)形成 細胞內(nèi)高濃度黑色素所致。
[0003] 本發(fā)明從治療色素斑點的角度獨特地尋求高效的無害局部脫色物質(zhì)的使用。
[0004] 皮膚色素形成機制也就是黑色素的形成特別復(fù)雜，大致涉及下列主要步驟：
[0005] 酪氨酸一一 > 多巴一一 > 多巴醌一一 > 多巴色素一一 > 黑色素
[0006] 酪氨酸酶（單酚二羥基苯丙氨酸：氧原子氧化還原酶EC 1. 14. 18. 1)是參與這一 系列發(fā)應(yīng)的必需酶。具體地說，它利用自身羥化酶的活性催化酪氨酸生成多巴（二羥基苯 丙氨酸）的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，利用自身氧化酶的活性催化多巴生成多巴醌的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。該酪氨酸 酶只有在一定生物因子作用下處于成熟狀態(tài)才起作用。
[0007] -種物質(zhì)如果有下列作用即可認為具有脫色素作用：直接作用于黑色素生成之處 的表皮黑素細胞的活力處，和/或通過抑制參與黑色素生成的酶之一或插入作為黑色素合 成順序中化合物之一的結(jié)構(gòu)類似物，從而干擾黑色素生物合成的階段之一，使黑色素合成 順序受阻而脫色。
[0008] 熊果苷和曲酸是已知用于皮膚的脫色劑。
[0009] 現(xiàn)已探求可有效脫色尤其是優(yōu)于熊果苷和曲酸的物質(zhì)。
[0010] 在這方面申請人公司意外發(fā)現(xiàn)一些衍生自間苯二酚的化合物即使在低濃度下也 表現(xiàn)出良好的脫色活性。
[0011] 本發(fā)明主題之一為下文所述分子式（I)所示新化合物。
[0012] 本發(fā)明另一主題為在生理學(xué)可接受介質(zhì)中、包含至少一種下文所述分子式（I)所 示化合物的組合物。
[0013] 本發(fā)明另一主題為使角質(zhì)性物質(zhì)尤其是皮膚脫色、變亮及/或變白的非治療性化 妝方法，其包括施用上述組合物。
[0014] 更優(yōu)選地是使皮膚脫色、變亮及/或變白的方法。
[0015] 本發(fā)明也涉及分子式（I)所示化合物作為用于角質(zhì)性物質(zhì)尤其是皮膚的變白、變 亮和/或脫色的試劑的非治療性化妝用途。
[0016] 本發(fā)明所述化合物可能有效地使人類皮膚脫色和/或變亮甚至變白。具體地說它 們應(yīng)用于有褐色色斑或因衰老而出現(xiàn)斑點的個休皮膚，或者想要應(yīng)用于防止因黑色素生成 所致褐色的個體皮膚。
[0017] 它們也可能使非頭皮毛發(fā)、睫毛或頭發(fā)以及嘴唇及/或指甲脫色和/或變亮。
[0018] 因此本發(fā)明主題之一為下列分子式（I)所示的新化合物：
[0019]
[0020] 其中：
[0021] R為氫原子或乙酰基，
[0022] Y為選自0R'或NAR"的自由基；
[0023] R'選自下列自由基：
[0024] a) -H ；
[0025] b)飽和直鏈（C「C2。）烷基，不飽和（C2-CJ烷基，支鏈（C3-CJ烷基或（C 3-C8)環(huán) 烷基，所述基團可能可選地被一至三個選自N、0、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC (O)NH-的雜原 子或基團所中斷，所述基團可能可選地由一至三個選自下列基團的相同或不同基團取代：
[0026] i)-0R5，
[0027] ii)-SR5，
[0028] iii)-NR6R7，
[0029] iv) -C (0)NHR6,
[0030] v) -C (0) NR6R7,
[0031] vi)-C (0) 0R6,
[0032] vii)-NHC (0)NHR6,
[0033] viii)-C(O) (C1-C4)烷烴基，
[0034] ix)芳香基或雜芳基，其可選地可由一個至三個選自羥基和（C1-C8)烷氧基的基團 進行取代，以及
[0035] X)飽和或不飽和非芳香族（C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其可選地可由一個至三個選 自羥基、（C 1-C8)烷氧基及（C1-C4)烷基的基團進行取代；
[0036] c)芳香基或雜芳基，其可選地可由一個至三個選自羥基、（C1-C8)烷氧基及（C1-C 8) 烷基的基團進行取代；
[0037] R5 選自：
[0038] · H，以及
[0039] ?飽和直鏈（C1-Cw)烷基、不飽和（C2-C w)烷基、支鏈（C3-C1J烷基或（C3-C8)環(huán)烷 基，
[0040] R6和R7可以相同也可以不同，其選自：
[0041] · H，
[0042] ?乙酰自由基，以及
[0043] ?飽和直鏈（C1-Ciq)烷基或不飽和（C2-C iq)烷基、支鏈（C3-Ciq)烷基或（C3-C 8)環(huán) 烷基，以及苯基（C1-C4)烷基如芐基或吡啶基（C1-C 4)烷基；
[0044] R6和R7可以與攜帶它們的氮形成飽和或不飽和非芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)可選由 (C1-CltJ)烷基進行取代；
[0045] A選自下列自由基：
[0046] a) -H ；
[0047] b)飽和直鏈（C「C2。）烷基、不飽和（C2-CJ烷基、支鏈（C3-CJ烷基或（C 3-C8)環(huán) 烷基，所述基團可能可選地被一至三個選自N、0、-C (0) -、-NHC (0)-及-NHC (0) NH-的雜原子 或基團所中斷，所述基團也可能可選地由一至三個選自下列基團的相同或不同基團取代：
[0048] i)-0R15，
[0049] ii)-SR15，
[0050] iii)-NR16R17，
[0051] iv) -C (0)NHR16,
[0052] v) -C (0) NR16R17,
[0053] vi)-C (0) 0R16,
[0054] vii)-NHC (0)NHR16,
[0055] viii)-C(O) (C1-C4)烷基，
[0056] ix)芳香基或雜芳基，其可選地可由一個至三個選自羥基和（C1-C8)烷氧基的基團 進行取代，以及
[0057] X)飽和或不飽和非芳香族（C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其可選地可由一個至三個選 自羥基、（C 1-C8)烷氧基及（C1-C4)烷烴基的基團進行取代；
[0058] xi) -NH-C = NH(NH2)(胍基）；
[0059] c)芳香基或雜芳基，其可選地可由一個至三個選自羥基、（C1-C8)烷氧基及（C1-C 8) 烷烴基的基團進行取代；
[0060] d)-NR12R13 ；
[0061] e)-0R14 ；
[0062] f)-C(0)NHR14 ;以及
[0063] g)-C(O) (C1-C10)烷基；
[0064] R12和R13可以相同也可以不同，選自下列自由基：
[0065] · -H，
[0066] ?飽和直鏈（C1-Cw)烷基、不飽和（C2-C w)烷基、支鏈（C3-C1J烷基或（C3-C8)環(huán)烷 基，所述基團可能可選地被一至三個選自N、0、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC (O)NH-的雜原子 或基團所中斷，所述基團也可能由一至三個相同或不同的-0R15基團取代，以及
[0067] ?芳香基或雜芳基，其可選地可由一個至三個選自羥基和（C1-C8)烷氧基的基團進 行取代，
[0068] R12和R13可與攜帶它們的氮形成飽和或不飽和非芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)可選由 (C1-C10)烷基進行取代;該（C 1-C10)烷基可選地可由一至三個選自羥基和（C1-C4)烷氧基的 基團進行取代；
[0069] R14選自下列自由基：
[0070] · -H，
[0071] ?飽和直鏈（C1-Cw)烷基、不飽和（C2-C w)烷基、支鏈（C3-C1J烷基或（C3-C8)環(huán)烷 基，所述基團可能可選地被一至三個選自下列基團的相同或不同基團取代：
[0072] vi)-C(0)0R16,以及
[0073] ix)芳香基或雜芳基，其可選地可由一個至三個選自羥基和（C1-C8)烷氧基的基團 進行取代，以及
[0074] ?芳香基或雜芳基，其可選地可由一個至三個選自羥基和（C1-C8)烷氧基的基團進 行取代；
[0075] R15選自H、飽和直鏈（C1-C1J烷基、不飽和（C2-Cw)烷基、支鏈（C 3-Cw)烷基或 (C3-C8)環(huán)烷基；
[0076] R16和R17可以相同也可以不同，其選自H、乙酰自由基、飽和直鏈（C1-Ciq)烷基、 不飽和（C 2-Cw)烷基、支鏈（C3-Cw)烷基或（C3-C 8)環(huán)烷基，以及苯基（C「C4)烷基，如芐基 或吡啶基（C1-C 4)烷基；
[0077] R16和R17可以與攜帶它們的氮形成飽和或不飽和非芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)可選 地由（C1-Cw)烷基進行取代；
[0078] R"指選自下列的自由基：
[0079] a) -H ；
[0080] b)飽和直鏈（C「C2。）烷基、不飽和（C2-C2q)烷基、支鏈（C 3-C2q)烷基或（C3-C8)環(huán) 烷基，所述基團可能可選地被一至三個選自N、0、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC (O)NH-的雜原 子或基團中斷，所述基團可能由一至三個選自下列基團的相同或不同基團取代：
[0081] i)-0R25，
[0082] ii)-SR25，
[0083] iii)-NR26R27，
[0084] iv) -C (0)NHR26,
[0085] v) -C (0) NR26R27,
[0086] vi)-C (0) 0R26,
[0087] vii)-NHC (0)NHR26,
[0088] viii)-C(O) (C1-C4)烷基，
[0089] ix)芳香基或雜芳基，其可選地可由一個至三個選自羥基和（C1-C8)烷氧基的基團 進行取代，以及
[0090] X)飽和或不飽和非芳香族（C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其可選地可由一個至三個選 自羥基、（C 1-C8)烷氧基及（C1-C4)烷基的基團進行取代；
[0091] C)芳香基或雜芳基，其可選地可由一個至三個選自羥基、（C1-C8)烷氧基及（C1-C 8) 烷烴基的基團進行取代；
[0092] R25選自H、飽和直鏈（C1-C1J烷基、不飽和（C2-Cw)烷基、支鏈（C 3-Cw)烷基或 (C3-C8)環(huán)烷基；
[0093] R26和R27可以相同也可以不同，其選自H、飽和直鏈（C1-Ciq)烷基、不飽和（C 2-Ciq) 烷基、支鏈（C3-C1J烷基或（C 3-C8)環(huán)烷基，以及苯基（C1-C4)烷基，如芐基或吡啶基（C 1-C4) 烷烴基；
[0094] R26和R27可以與攜帶它們的氮形成飽和或不飽和非芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)可能 可選地由（C1-C w)烷基進行取代；
[0095] 要理解A和R"可與攜帶它們的氮形成飽和或不飽和非芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)可能 可選地由選自（C1-C1J烷基、羥基（C1-Cw)烷基和C(O)OT的基團進行取代，其中T為選自 H、飽和直鏈（C1-C1J烷基和支鏈（C3-Cw)烷烴基的基團；
[0096] 以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們的光學(xué)異構(gòu)體、它們的外消旋鹽，單獨的或 作為混合物。
[0097] 分子式（I)所示化合物的鹽包含所述化合物的常規(guī)無毒鹽，如由酸或堿形成的 鹽。
[0098] 分子式（I)所示化合物的鹽（當(dāng)其含有可季銨化氮原子時）可以提到的包括：
[0099] a)將化合物（I)加入無機酸中獲得的鹽，具體地說無機酸選自鹽酸、硼酸、氫溴 酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸或四氟硼酸；
[0100] b)或者將化合物（I)加入有機酸中獲得的鹽，具體地說有機酸選自乙酸、丙酸、琥 珀酸、富馬酸、乳酸、羥乙酸、檸檬酸、葡萄糖酸、水楊酸、酒石酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乙磺 酸、苯磺酸、甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
[0101] 還可以提到鹽包括將分子式（I)所示化合物（當(dāng)其含有酸根時）加入無機堿而 得，所述無機堿例如是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銨、氫氧化鎂、氫氧化鋰以及 鈉、鉀或鈣的碳酸鹽或碳酸氫鹽；
[0102] 或加入有機堿，如伯、仲或叔烷基銨，例如三乙胺或丁胺而獲得。該伯、仲或叔烷 基銨可包含一個或多個氮原子及/或氧原子，因而可以包含諸如一個或多個醇