一種截短側(cè)耳素類化合物、制備方法、多晶型及多晶型的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種截短側(cè)耳素類化合物、制備方法、多晶型及多晶型的制備方法，屬 于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗生素的發(fā)現(xiàn)在人類歷史上起了重要的作用。但是，抗生素的濫用導(dǎo)致許多細菌 產(chǎn)生了嚴重的耐藥性。耐藥菌尤其是葡萄球菌、肺炎鏈球菌、結(jié)核分枝桿菌等，每年引起 二百多萬人的死亡，嚴重威脅了人類的健康。因此，研制新的抗耐藥菌類藥物顯得尤為重 要。
[0003] 截短側(cè)耳素(化學結(jié)構(gòu)見式i)是上世紀50年代首次從高等真菌狀 multilus (Fr. ) Sacc.你 Pleurotus Passecke- rianusPilat^^^^萬飛一種具有抗菌活性 的雙萜類化合物。該化合物由一個含有8個手性中心的5-6-8三元環(huán)骨架和一個乙醇酸酯 的側(cè)鏈組成。研究表明，截短側(cè)耳素及其衍生物是在核糖體水平上抑制細菌蛋白質(zhì)的合成， 該類化合物作用于細菌核糖體50S亞基的23SRNA上，結(jié)合位點在肽基轉(zhuǎn)移酶（PTC)的V結(jié) 構(gòu)域。其三元母核結(jié)合于A位點的活性口袋中，而側(cè)鏈部分覆蓋了 tRNA與核糖體結(jié)合的P 位點，通過抑制細菌蛋白質(zhì)的合成而達到抑菌目的。正是由于這種特殊的作用機制，截短側(cè) 耳素及其衍生物在體內(nèi)和體外均有著良好的抗陽性耐藥菌的活性，以及較好的藥代動力學 性質(zhì)和較低的耐藥性。
式i截短側(cè)耳素分子結(jié)構(gòu)式。
[0005] 截短側(cè)耳素 C14的酯基結(jié)構(gòu)側(cè)鏈是進行化學修飾的主要位點，國內(nèi)外對截短側(cè)耳 素 C14的側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)修飾研究一般是在保留酯基結(jié)構(gòu)的前提下，在C22位進行改造，這樣能 夠大大提高其抑菌活性和生物利用度。構(gòu)效關(guān)系表明，C-14位側(cè)鏈連接一個堿性中心的硫 醚基側(cè)鏈，其衍生物活性就會發(fā)生決定性的改進。最近的研究表明，除了硫醚基外，側(cè)鏈中 含有雜環(huán)也能極大的提高該類化合物的抑菌活性。
[0006] 截短側(cè)耳素及其衍生物主要是通過抑制肽基轉(zhuǎn)移酶的活性而使蛋白質(zhì)合成受阻， 從而達到抑菌作用。由于該類化合物與目前市場上普遍使用的抗菌藥物作用靶點不同，因 此，這類藥物和其他藥物之間不會出現(xiàn)交叉耐藥性，尤其對耐藥的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈 球菌和結(jié)核分枝桿菌等有良好的抑制作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有的缺陷，提供了一種截短側(cè)耳素類化合物、 制備方法、多晶型及多晶型的制備方法。
[0008] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案： 本發(fā)明的一個目的是提供一種截短側(cè)耳素類化合物，包括結(jié)構(gòu)式（i)所示的 14-0-[ (4-氨基-6-羥基-嘧啶-2-基）巰乙?；鵠姆體林，和/或其另一構(gòu)象即結(jié)構(gòu)式 (ii )所示的14-0-[ (4-氨基-6-酮-嘧啶-2-基）巰乙?；鵠姆體林
[0009] 經(jīng)體外抑菌活性研究表明，該化合物具有顯著的抑制耐甲氧西林的金黃色葡萄 球菌（methicillin-resistant ayrei/AMRSA)、耐甲氧西林的表皮球菌 (methici 11 in-resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE) IMI {Bacillus cereiAs, B. cereiA?)、大腸桿菌（E. coli)、支原體、以及臨床中分離的肺炎鏈球菌等。在體 內(nèi)能有效保護感染了 MRSA的小白鼠，ED5QS 2. 35mg/kg，而泰妙菌素在該模型下的ED5QS 5. 95mg/kg。另外，該化合物的急性毒性較低，LD5。達到3320. 3 mg/kg。以上研究表明，該化 合物極有可能開發(fā)成一種新的抗耐藥菌藥物。
[0010] 本發(fā)明的另一個目的是提供所述的截短側(cè)耳素類化合物的制備方法，將截短側(cè) 耳素的C-22羥基經(jīng)對甲苯磺酰氯活化，生成磺化截短側(cè)耳素，不需要分離直接與4-氨 基-6-羥基-2-巰基嘧啶的鈉鹽在堿性條件下經(jīng)親核反應(yīng)制得所述截短側(cè)耳素類化合物， 具體的反應(yīng)路線如下：
[0011] 在上述方案中優(yōu)選的是，經(jīng)對甲苯磺酰氯活化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50-65°C，反應(yīng)時 間為 0. 5-1. 5 h。
[0012] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，親核反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50_65°C，反應(yīng)時間為5-6 h。
[0013] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，4-氨基-6-羥基-2-巰基嘧啶的鈉鹽的制備方法為 將NaOH溶解到甲醇中，滴加4-氨基-6-羥基-2-巰基嘧啶，攪拌即得，攪拌的時間優(yōu)選為 30min。采用此方法制備的4-氨基-6-羥基-2-巰基嘧啶的鈉鹽，可使產(chǎn)物的收率更高。
[0014] 本發(fā)明制備該化合物工藝有以下幾個優(yōu)點：1)合成工藝簡單：采用一鍋法，從原 來的兩步反應(yīng)在一個反應(yīng)器中反應(yīng)，中間不需要更換反應(yīng)溶劑。只需要加入反應(yīng)原料和另 一種溶劑；2)后處理方法簡單：反應(yīng)后，僅僅蒸干反應(yīng)溶劑，加入一定量的水和有機溶劑洗 滌掉雜質(zhì)，經(jīng)布式漏斗過濾、干燥、粉碎即可；3)反應(yīng)條件溫和：親核反應(yīng)溫度為50_65°C， 反應(yīng)時間為5-6 h，不需要高壓和無氧條件；4)反應(yīng)收率高：反應(yīng)收率達90%以上，獲得的 14-0-[ (4-氨基-6-羥基-嘧啶-2-基）巰乙?；鵠姆體林含量達到98%以上。
[0015] 本發(fā)明的再一個目的是提供所述的截短側(cè)耳素類化合物的多種晶型，和各晶型的 制備方法。
[0016] 本發(fā)明提供的所述截短側(cè)耳素類化合物的第一種晶型，該晶型命名為I晶型， 所述I晶型使用Cu-κα的X-射線衍射方法，以度表示的2 Θ角在約8. 3526、9. 7560、 13. 1360、13. 4535、19. 522U25. 1412 處有明顯的特征吸收峰。
[0017] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，所述I晶型的X射線衍射圖如圖1所示。
[0018] 本發(fā)明提供的所述截短側(cè)耳素類化合物的I晶型的制備方法：取lg上述的截短 側(cè)耳素類化合物（14-0-[(4_氨基-6-羥基-嘧啶-2-基）巰乙?；鵠姆體林及其另一 構(gòu)象)，加入20-30 ml乙酸乙酯中，過濾，濾液加入相同體積的飽和碳酸氫鈉，攪拌混勻，靜 置2-3 h后，在兩相之間出現(xiàn)白色針狀晶體，過濾即得。
[0019] 本發(fā)明提供的所述截短側(cè)耳素類化合物的第二種晶型，該晶型命名為II晶型， 所述II晶型使用Cu-Ka的X-射線衍射方法，以度表示的2Θ角在約4.9419、8. 7925、 10. 1075、13· 2779、14· 3767、15· 8227、16· 5973、17· 5199、20· 2718、21· 8264、26· 5106 處有明 顯的特征吸收峰。
[0020] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，所述II晶型的X射線衍射圖如圖2所示。
[0021] 本發(fā)明提供的所述截短側(cè)耳素類化合物的II晶型的制備方法：取lg上述的截短 側(cè)耳素類化合物（14-0-[(4_氨基-6-羥基-嘧啶-2-基）巰乙?；鵠姆體林及其另一 構(gòu)象)，加入20 -30ml二氯甲烷中，過濾，溶劑自然揮發(fā)，即獲得晶II型的白色粉末。
[0022] 本發(fā)明提供的所述截短側(cè)耳素類化合物的第三種晶型，該晶型命名為III晶型， 所述III晶型使用Cu-Ka的X-射線衍射方法，以度表示的2 Θ角在約6. 6028、8. 3183、 10. 0373、12. 1114、13. 0598、13. 2175、13. 5046、16. 5052、21· 8365 處有明顯的特征吸收峰。
[0023] 在上述任一方案中優(yōu)選的是，所述III晶型的X射線衍射圖如圖3所示。
[0024] 本發(fā)明提供的所述截短側(cè)耳素類化合物的III晶型的制備方法：取lg上述的截短 側(cè)耳素類化合物（14-0-[(4_氨基-6-羥基-嘧啶-2-基）巰乙酰基]姆體林及其另一 構(gòu)象)，加入20-30 ml乙酸乙酯中，過濾，自然揮發(fā)，即獲得III晶型的白色粉末。
[0025] 本發(fā)明提供的所述截短側(cè)耳素類化合物的無定型態(tài)，所述無定型態(tài)的X射線衍射 圖如圖4所示。
[0026] 本發(fā)明提供的所述截短側(cè)耳素類化合物的無定型態(tài)的制備方法：取lg上述的截 短側(cè)耳素類化合物（14-0-[(4_氨基-6-羥基-嘧啶-2-基）巰乙?；鵠姆體林及其另 一構(gòu)象)，加入10 -25ml乙醇中，過濾，自然揮發(fā)，即獲得無定型的白色粉末。
[0027] 本發(fā)明的截短側(cè)耳素化合物對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和表皮球菌，以及大 腸桿菌和無乳鏈球菌有抑制作用。
[0028] 本發(fā)明的截短側(cè)耳素化合物在制備抗菌藥物，尤其是抗耐藥菌藥物中應(yīng)用。
[0029] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的新型截短側(cè)耳素化合物對多種耐藥菌如耐甲氧西林 的金黃色葡萄球菌和表皮球菌，以及獸醫(yī)臨床中常見的致病菌如