中和，分離有機 相，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到產(chǎn)物。（9. 5g，收率：95%)。m/z 225 (M+1)步驟4 :3-氯-4-氟-6-氧代-1，6-二氫吡啶-2-羧酸的合成：
[0161] 將化合物3, 6-二氯-4-氟吡啶甲酸甲酯（9. 5g，42. 41mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入 乙醇（50ml)，然后加入Na0H(lM，84.82ml，84.82mm〇l)，加熱回流反應(yīng)過夜，反應(yīng)完畢后，冷 卻至室溫，用濃鹽酸調(diào)至PH為3,析出固體，過濾，真空干燥得到產(chǎn)物。（6. lg，75%)。m/z 192. 5 (M+1)步驟5 :3-氯-4-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-2-羧酸甲酯的合成：
[0163] 將化合物3-氯-4-氟-6-氧代-1，6-二氫吡啶-2-羧酸（6. Ig, 31. 85mmol)加入 反應(yīng)瓶中，加入DMF (30ml)，在冰浴下分批加入NaH(60 %，2. 8g，70. 06mmol)，在室溫反應(yīng) 30分鐘后，加入碘甲烷（9. 49g，66. 88mmol)，然后繼續(xù)反應(yīng)2個小時，反應(yīng)完畢后用飽和氯 化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析 分離得到產(chǎn)物。（5. 5g，收率：76% )
[0164] 步驟6 :7-氟-3-羥基-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫呋喃并[3, 2-b]吡啶-2-羧 酸乙酯的合成：
[0166] 將化合物3-氯-4-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-2-羧酸甲酯 (1.88,8.20臟〇1)和乙醇酸乙酯（0.888,8.41111]1〇1)加入反應(yīng)瓶中，加入010 7(251111)，在冰水 浴條件下加入氫化鈉（60%，0. 66g, 0. 39mmol),然后升至室溫反應(yīng)2個小時，用乙酸淬滅反 應(yīng)，加入水，析出固體，過濾，真空干燥得到目標產(chǎn)物。（2.0g，收率：95%)m/z 256. 2(M+1)。
[0168] 步驟7 :3-氯-7-氟-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫呋喃并[3, 2-b]吡啶-2-羧酸 乙酯的合成：
[0169] 將化合物7-氟-3-羥基-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫呋喃并[3, 2-b]吡啶-2-羧 酸乙酯（2. 0g, 7. 84mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入二氯亞砜（5ml),加熱至78°C反應(yīng)2個小時， 濃縮除去二氯亞砜，得到產(chǎn)物。（2. Ig,收率：98% )m/z 274. 6 (M+1)。
[0170] 步驟8 :7_氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-4_甲基-5-氧代-4, 5-二氫咲喃并 [3, 2-b]吡啶-2-羧酸乙酯的合成：
[0172] 將化合物2-氟-4-碘苯胺（208mg，0. 88mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入無水 1'冊(1.51111)，在-78°(：氮氣氛圍下向反應(yīng)液中滴加1^腿05(1]\1，2.191111，2.19臟〇1)，在-78 1€ 反應(yīng)30分鐘后，加入化合物3-氯-7-氟-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫呋喃并[3, 2-b]吡 啶-2-羧酸乙酯（200mg，0. 73mmol)，在-78°C至室溫反應(yīng)2個小時。反應(yīng)完畢后，用飽和 氯化銨淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析分離得到產(chǎn)物。 (280mg，收率：80% )m/z 475. 2(M+1)
[0173] 步驟9 :7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫呋喃并 [3, 2-b]吡啶-2-羧酸的合成
[0175] 將化合物7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-4_甲基-5-氧代-4, 5-二氫呋喃并 [3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯（280mg，0. 59mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入乙醇（10ml)，然后加入 IM NaOH(l. 2ml，I. 2mmol)，加熱至60°C反應(yīng)2個小時，冷卻至室溫，加入乙酸調(diào)PH至4,析 出固體，過濾，真空干燥得到目標化合物。（260mg，98%)m/z 447. 1(M+1)
[0176] 步驟10 :7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-4-甲基-5-氧代-N-(2-(乙烯氧基） 乙氧基）-4, 5-二氫呋喃并[3, 2-b]吡啶-2-甲酰胺的合成：
[0178] 將化合物7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-4_甲基-5-氧代-4, 5-二 氫呋喃并[3, 2-b]吡啶-2-羧酸（60mg，0· 13mmol)和0-(2-(乙烯基氧基）乙 基）輕胺（21mg，0. 20mmol)加入反應(yīng)瓶中，然后加入H0Bt(27mg，0. 20mmol)和 EDCI (38mg，0. 20mmol)，在室溫下反應(yīng)3個小時，反應(yīng)完畢后，加入水稀釋反應(yīng)液，用乙酸 乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物直接用于下一步。 (70mg，收率：100% )。
[0179] 步驟11 :7_氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-N-(2-羥基乙氧基）-4_甲基-5-氧 代-4, 5-二氫呋喃并[3, 2-b]吡啶-2-甲酰胺的合成：
[0181] 將化合物7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-4_甲基-5-氧代-N-(2_(乙烯氧 基）乙氧基）-4, 5-二氫呋喃并[3, 2-b]吡啶-2-甲酰胺（70mg，0. 13mmol)加入反應(yīng)瓶中， 加入甲醇（2ml)，然后加入IM鹽酸（0.26ml，0.26mmol)，在室溫下反應(yīng)一個小時，反應(yīng)完 畢后，濃縮除去甲醇，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，柱層析分 離得到產(chǎn)物。（35mg,收率：52% )。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ 7. 63(dd, 1H), 7. 38(d, 1H) ,6. 52 (m, 1H), 6. 23 (d, 1H), 4. 91-4. 35 (bs, 1H), 3. 74 (m, 2H), 3. 51 (m, 2H), 3. 25 (s, 3H). m/z 506. 2(M+1)
[0182] 實施例2 :(S)-7_氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-N_(2-羥基丙氧基）-4-甲 基-5-氧代_4, 5-二氫呋喃并[3, 2-b]吡啶-2-甲酰胺的合成：
[0184] 步驟I : (S)-N-(2_ (叔丁基二甲基娃氧基）丙氧基）_7_氣_3_(2_氣_4_鵬苯基 氨基）-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫呋喃并[3, 2-b]吡啶-2-甲酰胺的合成：
[0186] 將化合物7-氟-3- (2-氟-4-碘苯基氨基）-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫呋 喃并[3, 2-b]吡啶-2-羧酸（60mg，0· 13mmol)和（S) -0- (2-(叔丁基二甲基硅氧基） 丙氧基）輕胺（41mg, 0. 20mmol)加入反應(yīng)瓶中，然后加入HOBt (27mg, 0. 20mmol)和 EDCI (38mg, 0. 20mmol)，在室溫下反應(yīng)3個小時，反應(yīng)完畢后，加入水稀釋反應(yīng)液，用乙 酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物直接用于下一 步。（85mg，收率：100%)。m/z 634.5 (M+1)步驟 2: (S)-7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨 基）-N-(2-羥基丙氧基）-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫呋喃并[3, 2-b]吡啶-2-甲酰胺的 合成：
[0188] 將化合物（S)-N-(2-(叔丁基二甲基娃氧基）丙氧基）-7_氣-3-(2-氣-4-鵬苯 基氨基）-4_甲基-5-氧代-4, 5-二氫呋喃并[3, 2-b]吡啶-2-甲酰胺（85mg，0. 13mmol) 加入反應(yīng)瓶中，加入THF (2ml)，然后加入IM四丁基氟化銨（0. 26ml，0.26mmol)，在室溫下 反應(yīng)一個小時，反應(yīng)完畢后，濃縮除去甲醇，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取，無水 硫酸鈉干燥，柱層析分離得到產(chǎn)物。 1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 7. 63 (dd，1H)，7. 55 (s，1H) ,7. 38 (d, 1H), 6. 52 (m, 1H), 4. 64 (bs, 1H), 3. 81-3. 56 (m, 2H), 3. 48 (m, 1H), I. 21 (d, 2H). m/z 520. 2(M+1)
[0189] 實施例3 :N_(環(huán)丙基甲基氧）-7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-4-甲基-5-氧 代-4, 5-二氫呋喃并[3, 2-b]吡啶-2-甲酰胺的合成：
[0191] 將化合物7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-4_甲基-5-氧代-4, 5-二氫呋喃并 [3, 2-b] P比啶-2-羧酸（60mg, 0· 13mmol)和 0-(環(huán)丙基甲基）輕胺（17mg, 0· 20mmol)加入 反應(yīng)瓶中，然后加入HOBt (27mg, 0. 20mmol)和EDCI (38mg, 0. 20mmol)，在室溫下反應(yīng)3個小 時，反應(yīng)完畢后，加入水稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉 干燥，濃縮，柱層析分離得到產(chǎn)物。（38mg，收率：55%)。S7.65(dd，lH)，7.36(d，lH)，6.5 3 (m, 1H), 6. 23 (d, 1H), 3. 87 (d, 2H), 0. 65 (m, 2H), 0. 41 (m, 1H), 0. 35 (m, 2H). m/z 516. 2 (M+l)
[0192] 實施例4 :7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-N-(2-羥基乙氧基）-4-甲基-5-氧 代-4, 5-二氫噻吩并[3, 2-b]吡啶-2-甲酰胺的合成：
[0194] 步驟1 :7_氟-3-羥基-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫噻吩并[3, 2-b]吡啶-2-羧 酸乙酯的合成：
[0195]
[0196] 將化合物3-氯-4-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-2-羧酸甲酯 (1.8 8,8.20臟〇1)和巰基酸乙酯（1.0(^，8.4臟〇1)加入反應(yīng)瓶中，加入01^(251111)，在冰水 浴條件下加入氫化鈉（60%，0. 66g, 0. 39mmol),然后升至室溫反應(yīng)2個小時，用乙酸淬滅反 應(yīng)，加入水，析出固體，過濾，真空干燥得到目標產(chǎn)物。（2. Og,收率：94%). m/z 272. 2 (M+1)
[0197] 步驟2 :3-氯-7-氟-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫噻吩并[3, 2-b]吡啶-2-羧酸 乙酯的合成：
[0199] 將化合物7-氟-3-羥基-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫噻吩并[3, 2-b]吡啶-2-羧 酸乙酯（2. Ig, 7. 74 mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入二氯亞砜（5ml),加熱至78°C反應(yīng)2個小時， 濃縮除去二氯亞砜，得到產(chǎn)物。（2. 2g，收率：98%)
[0200] 步驟3 :7_氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫噻吩并 [3, 2-b]吡啶-2-羧酸乙酯的合成：
[0202] 將化合物2-氟-4-碘苯胺（196mg，0. 83mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入無水 1'冊(1.51111)，在-78°(：氮氣氛圍下向反應(yīng)液中滴加1^腿05(1]\1，2.191111，2.18臟〇1)，在-78 1€ 反應(yīng)30分鐘后，加入化合物3-氯-7-氟-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫噻吩并[3, 2-b]吡 啶-2-羧酸乙酯（200mg，0. 69mmol)，在-78°C至室溫反應(yīng)2個小時。反應(yīng)完畢后，用飽和 氯化銨淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析分離得到產(chǎn)物。 (275mg，收率：81%)。m/z491.2(M+l).
[0203] 步驟4 :7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫噻吩并 [3, 2-b]吡啶-2-羧酸的合成：
[0204]
[0205] 將化合物7-氟-3- (2-氟-4-碘苯基氨基）-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯（275mg，0. 56mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入乙醇（10ml)，然后加入 IM NaOH(l. 2ml，I. 2mmol)，加熱至60°C反應(yīng)2個小時，冷卻至室溫，加入乙酸調(diào)PH至4,析 出固體，過濾，真空干燥得到目標化合物。（260mg, 100% )
[0206] 步驟5 :7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-4-甲基-5-氧代-N-(2-(乙烯氧基） 乙氧基）-4, 5-二氫噻吩并[3, 2-b]吡啶-2-甲酰胺的合成：
[0208] 將化合物7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-4_甲基-5-氧代-4, 5-二 氫噻吩并[3, 2-b]吡啶-2-羧酸（60mg，0· 13mmol)和0-(2-(乙烯基氧基）乙 基）輕胺（21mg，0. 20mmol)加入反應(yīng)瓶中，然后加入H0Bt(27mg，0. 20mmol)和 EDCI (38mg，0. 20mmol)，在室溫下反應(yīng)3個小時，反應(yīng)完畢后，加入水稀釋反應(yīng)液，用乙酸 乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物直接用于下一步。 (71mg，收率：100%) 〇 m/z 548.3 (M+1).
[0209] 步驟6 :7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-N-(2-羥基乙氧基）-4-甲基-5-氧 代-4, 5-二氫噻吩并[3, 2-b]吡啶-2-甲酰胺的合成：
[0211] 將化合物7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-4_甲基-5-氧代-N-(2_(乙烯氧 基）乙氧基）-4, 5-二氫噻吩并[3, 2-b]吡啶-2-甲酰胺（71mg，0. 13mmol)加入反應(yīng)瓶中， 加入甲醇（2ml)，然后加入IM鹽酸（0.26ml，0.26mmol)，在室溫下反應(yīng)一個小時，反應(yīng)完 畢后，濃縮除去甲醇，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，柱層析分 離得到產(chǎn)物。（37mg,收率：55% )。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ 7. 64(dd, 1H), 7. 37(d, 1H) ,6. 53 (m, 1H), 6. 23 (d, 1H), 4. 92-4. 35 (bs, 1H), 3. 75 (m, 2H), 3. 52 (m, 2H), 3. 25 (s, 3H). m/z 522. 3(M+1)
[0212] 實施例5 :(S)-7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基）-N_(2-羥基丙氧基）-4-甲 基-5-氧代_4, 5-二氫噻吩并[3, 2-b]吡啶-2-甲酰胺的合成：
[0214] 步驟I : (S)-N-(2_ (叔丁基二甲基娃氧基）丙氧基）_7_氣-3-(2-氣_4_鵬苯基 氨基）-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫噻吩并[3, 2-b]吡啶-2-甲酰胺的合成：
[0216] 將化合物7-氟-3- (2-氟-4-碘苯基氨基）-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫噻 吩并[3, 2-b]吡啶-2-羧酸（60mg，0· 13mmol)和（S) -0- (2-(叔丁基二甲基硅氧基） 丙氧基）輕胺（41mg, 0. 20mmol)加入反應(yīng)瓶中，然后加入HOBt (27mg, 0. 20mmol)和 EDCI (38mg, 0. 20mmol)，在室溫下反應(yīng)3個小時，反應(yīng)完畢后，加入水稀釋反應(yīng)液，用乙 酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物直接用于下一 步。（8411^，收率 ：100%)。111/2 650.6(]\1+1)步驟2:(3)-7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨 基）-N-(2-羥基丙氧基）-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫噻吩并[3,