三重再攝取抑制劑及其應(yīng)用方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年12月15日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980156733. 1，發(fā)明名稱(chēng)為"三 重再攝取抑制劑及其應(yīng)用方法"的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 本申請(qǐng)要求享有2008年12月16日提出的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/138, 062的優(yōu)先權(quán)， 其全部?jī)?nèi)容并入本發(fā)明作為參考。 1、
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明提供用作三重再攝取抑制劑的化合物，包含所述化合物的組合物，和應(yīng)用 它們的方法。 2、
【背景技術(shù)】
[0004] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)機(jī)體對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)障礙例如疼痛和抑郁的反應(yīng)中涉及單胺神經(jīng)遞質(zhì)。去甲 腎上腺素（NE)和5-羥色胺（5-HT)是產(chǎn)生于大腦并擴(kuò)散到整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺神經(jīng) 遞質(zhì)。據(jù)報(bào)道5-HT和NE涉及調(diào)節(jié)疼痛從脊髓到大腦的傳輸，并且控制機(jī)體的情緒和對(duì)應(yīng) 激的反應(yīng)。
[0005] 抑郁是指一種異常情緒或者構(gòu)成精神障礙的癥狀集合。抑郁的癥狀包括情緒和感 情異常（抑郁情緒，對(duì)活動(dòng)的興趣和愉快感減少）、身體功能異常（體重和胃口變化，精神運(yùn) 動(dòng)性紊亂，睡眠障礙，疲勞和精力喪失）、以及認(rèn)知過(guò)程異常（無(wú)價(jià)值感和罪惡感，精力集中 困難，優(yōu)柔寡斷，有死或者自殺傾向，和可能產(chǎn)生妄想/幻覺(jué)）。這些癥狀在強(qiáng)度、時(shí)間長(zhǎng)短 和頻率方面各不相同，并且允許將抑郁歸為不同的類(lèi)別。重度抑郁發(fā)作的其他癥狀包括哭 訴、自卑、絕望、易怒、沉思、自尊減弱、性欲減退、虛無(wú)主義、脫離社會(huì)、記憶障礙、感情淡漠、 和悲觀。
[0006] 據(jù)報(bào)道電刺激某些大腦區(qū)域釋放5-HT和NE，5-HT和NE被認(rèn)為在動(dòng)物和人中產(chǎn)生 鎮(zhèn)痛作用。相反，據(jù)報(bào)道在大鼠中5-羥色胺耗盡導(dǎo)致對(duì)疼痛的增強(qiáng)反應(yīng)。在調(diào)節(jié)痛覺(jué)方面 似乎在NE和5-HT之間存在協(xié)同作用。大鼠研究表明，給予外源性5-HT產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用可 以被脊髓中NE的耗盡所阻斷。
[0007] 普通抗抑郁藥通過(guò)阻斷生物胺的主要生理失活方式來(lái)增加其突觸利用度，包括生 物胺的運(yùn)輸或者再攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢。實(shí)例包括抑制NE和5-HT再攝取的雙重作用劑（例 如文拉法辛和米那普侖（milnacipram))、選擇性5-輕色胺再攝取抑制劑（SSRI)(例如氟西 汀和舍曲林）和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（例如瑞波西?。?。所有這些藥劑的主要缺點(diǎn) 是治療作用滯后于它們的施用一一患者必須服藥達(dá)3周以上才能獲得具有臨床意義的癥狀 減輕。而且，非常多的患者對(duì)現(xiàn)有的治療根本沒(méi)有反應(yīng)。例如，目前據(jù)估計(jì)多達(dá)百分之三十 (30%)的抑郁癥臨床診斷病例耐受目前所有形式的藥物治療。因此，迫切需要對(duì)各種神經(jīng) 系統(tǒng)障礙的有效治療方法。 3、

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供式（I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：
[0010] 其中X，Y，Z，m和η在本發(fā)明其它地方進(jìn)行定義。該化合物用作"三重再攝取抑制 劑"。
[0011] 本發(fā)明還提供包含本發(fā)明提供的化合物的組合物和劑型。本發(fā)明提供的組合物和 劑型可以包含一種或多種其他活性成分。
[0012] 本發(fā)明還提供使用本發(fā)明提供的化合物和組合物治療、預(yù)防和/或控制各種神經(jīng) 系統(tǒng)障礙的方法。可被治療、預(yù)防和/或控制的神經(jīng)系統(tǒng)障礙包括但不限于抑郁癥（例如 重度抑郁癥，雙相障礙），纖維肌痛，疼痛（例如神經(jīng)痛），睡眠呼吸暫停，注意力缺陷障礙 (ADD)，注意缺陷多動(dòng)癥（ADHD)，不寧腿綜合癥，精神分裂癥，焦慮，強(qiáng)迫癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障 礙，季節(jié)性情感障礙（SAD)，月經(jīng)前煩躁不安，神經(jīng)退行性疾病（例如帕金森氏病，阿爾茨海 默氏?。┮约霸诒景l(fā)明其它地方所述任何其他神經(jīng)系統(tǒng)障礙。另外，本發(fā)明也提供治療、預(yù) 防和/或控制肥胖癥或者治療藥物濫用、依賴(lài)性或成癮的方法，包括但不限于尼古丁和可 卡因?yàn)E用、依賴(lài)性或者成癮。
[0013] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供抑制單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白配體與單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合的 方法，所述單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為例如5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白。該方法包括使單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與本發(fā)明的一種化合物接觸。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中， 單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白配體是單胺，例如5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素。
[0014] 本發(fā)明還提供一種抑制至少一種單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性的方法，所述單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 為例如5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。該方法包括使單胺 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與本發(fā)明提供的一種化合物接觸。
[0015] 本發(fā)明還提供一種抑制細(xì)胞再攝取至少一種單胺的方法，所述單胺為例如5-羥 色胺、多巴胺和去甲腎上腺素。該方法包括使所述細(xì)胞與一種本發(fā)明的化合物接觸。在一 個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述細(xì)胞是腦細(xì)胞，例如神經(jīng)細(xì)胞或者膠質(zhì)細(xì)胞。 4、
【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1表示以10mg/kg劑量口服給藥后測(cè)試化合物在大腦中的水平。
[0017] 圖2表示以10mg/kg劑量口服給藥后測(cè)試化合物的大腦和血清中水平的比率。
[0018] 圖3表示（3aR，6aS)-3a_(3, 4-二氯苯基）八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯（"測(cè)試化合物"） 對(duì)退縮反射的作用（V :載體；3 :3mg/kg測(cè)試化合物；10 :10mg/kg測(cè)試化合物；30 :30mg/kg 測(cè)試化合物；和G :加巴噴丁（100mg/kg))。 5、
【具體實(shí)施方式】
[0019] 5. 1 宙義
[0020] 除非另有說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指直鏈或者支鏈的飽和一價(jià)烴基，其 中烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。術(shù)語(yǔ)"烷基"也包括直鏈和支鏈烷基，除非另 作說(shuō)明。在某些實(shí)施方式中，烷基是具有1到20(C 12Q)、1到15沁15)、1到12沁12)、1到 10 (C1 1(：)、或者1到6 (C1 6)個(gè)碳原子的直鏈飽和的一價(jià)烴基，或者具有3到20 (C3 2。)、3到 15 (C3 15)、3到12 (C3 12)、3到10 (C3 1Q)、或者3到6 (C3 6)個(gè)碳原子的支鏈的飽和一價(jià)烴基。 本發(fā)明使用的直鏈C1 6和支鏈C 3 6烷基也被稱(chēng)為"低級(jí)烷基"。烷基的實(shí)施方式包括但不限 于甲基、乙基、丙基（包括所有同分異構(gòu)形式）、正丙基、異丙基、丁基（包括所有同分異構(gòu)形 式）、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基（包括所有同分異構(gòu)形式）、和己基（包括所有同分異構(gòu) 形式）。例如，C 1 6烷基指具有1到6個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴基或者具有3到6個(gè)碳原 子的支鏈飽和一價(jià)烴基。
[0021] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"烯基"是指包含一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵（在一個(gè) 實(shí)施方式中1至5個(gè)）的直鏈或者支鏈一價(jià)烴基。烯基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基 取代。術(shù)語(yǔ)"烯基"也包括"順式（cis) "和"反式（trans)"結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，或者本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員所理解的"E"和"Z"式結(jié)構(gòu)。除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"烯基"包括直鏈 和支鏈烯基。例如，C 2 6烯基是指2到6個(gè)碳原子的直鏈不飽和一價(jià)烴基或者3到6個(gè)碳 原子的支鏈不飽和一價(jià)烴基。在某些實(shí)施方式中，烯基是2到20 (C2 2。)、2到15 (C2 15)、2到 12 (C2 12)、2到10 (C2 1(])、或者2到6 (C2 6)個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基，或者3到20 (C3 2。)、3到 15 (C3 15)、3到12 (C3 12)、3到10 (C3 1(])、或者3到6 (C3 6)個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基。烯基的 實(shí)施方式包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基、以及4-甲基丁烯 基。
[0022] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"炔基"是指包含一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵（在一個(gè) 實(shí)施方式中1到5個(gè)）的直鏈或者支鏈一價(jià)烴基。炔基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基 取代。除非另作說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"炔基"也包括直鏈和支鏈炔基。在某些實(shí)施方式中，炔基是2 到 20 (C2 2。)、2 到 15 (C2 15)、2 到 12 (C2 12)、2 到 10 (C2 1(])、或者 2 到 6 (C2 6)個(gè)碳原子的直鏈 一價(jià)烴基，或者 3 到 20 (C3 2。)、3 到 15 (C3 15)、3 到 12 (C3 12)、3 到 10 (C3 10)、或者 3 到 6 (C3 6) 個(gè)碳原子的支鏈的一價(jià)烴基。炔基的實(shí)施方式包括但不限于乙炔基（-C = CH)和炔丙基 (-CH2C = CH)。例如，C2 6炔基指2到6個(gè)碳原子的直鏈不飽和一價(jià)烴基或者3到6個(gè)碳原 子的支鏈不飽和一價(jià)烴基。
[0023] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指環(huán)狀飽和橋和/或非橋的一價(jià)烴 基，其可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述取代基取代。在某些實(shí)施方式中，環(huán)烷基具有從 3 到 20 (C3 2。）、從 3 到 15 (C3 15)、從 3 到 12 (C3 12)、從 3 到 10 (C3 1Q)、或者從 3 到 7 (C3 7)個(gè)碳 原子。環(huán)烷烴基的實(shí)施方式包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、十氫萘 基和金剛烷基。
[0024] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"雜烷基"、"雜烯基"和"雜炔基"分別是指一個(gè) 或多個(gè)碳原子被雜原子替換的烷基、鏈烯基和炔基。
[0025] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"雜原子"是指除了碳或者氫以外的其他任何原 子。在某些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"雜原子"是指N、0、S、Si或P。在其他實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"雜 原子"是指N、0或者S。
[0026] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指單環(huán)芳基和/或包含至少一個(gè)芳 香烴環(huán)的多環(huán)單價(jià)芳基。在某些實(shí)施方式中，芳基具有從6到20 (C6 2。)、從6到15 (C6 15)、 或者從6到10(C61。）個(gè)環(huán)原子。芳基的實(shí)施方式包括但不限于苯基、萘基、芴基、奧基 (azulenyl)、蒽基、菲基、花基、聯(lián)苯基和三聯(lián)苯基。芳基也指其中一個(gè)環(huán)是芳香族的和其他 環(huán)可以是飽和的，部分不飽和的或者芳香族的二環(huán)或者三環(huán)的碳環(huán)，例如二氫萘基、茚基、 二氫茚基或者四氫萘基（萘滿基（tetralinyl))。在某些實(shí)施方式中，芳基也可以任選地被 一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0027] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"或者"芳烷基"是指用芳基取代的 單價(jià)烷基。在某些實(shí)施方式中，烷基和芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0028] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由藥學(xué)上可接受的無(wú) 毒的酸制備而成的鹽，包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸。合適的無(wú)毒酸包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸，但不限于， 例如乙酸、海藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙烯基磺酸、甲酸、延 胡索酸、呋喃甲酸、葡糖酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸（glucorenic)、半乳糖醛酸、環(huán)氧丙酸、氫溴 酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、帕莫酸 (pamoic)、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水楊酸、硬脂酸、琥?自酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、p-甲基 苯磺酸等。在某些實(shí)施方式中，該鹽由鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸形成。在一個(gè)實(shí)施方式中， 該鹽由鹽酸鹽形成。
[0029] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是指本發(fā)明提供的化合物或其鹽還 包括與化學(xué)計(jì)量或者非化學(xué)計(jì)量量的溶劑以非共價(jià)的分子間力結(jié)合。當(dāng)該溶劑是水時(shí)該溶 劑化物是水合物。
[0030] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"包括所有對(duì)映異構(gòu)/立體異構(gòu)純 的和對(duì)映異構(gòu)/立體異構(gòu)富集的本發(fā)明化合物。
[0031] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)純"表示包含一種化合物的一個(gè)立體 異構(gòu)體并且基本上不含該化合物的其他立體異構(gòu)體的成分。例如，一種具有一個(gè)手性中心 的化合物的立體異構(gòu)純的成分將基本上不含該化合物相反的對(duì)映體。一種具有兩個(gè)手性中 心的化合物的立體異構(gòu)純的成分將基本上不含該化合物的其他非對(duì)映體。一種典型的立 體異構(gòu)純化合物包含超過(guò)大約80%重量百分比的該化合物的一個(gè)立體異構(gòu)體和少于大約 20 %重量百分比的該化合物的其他立體異構(gòu)體，超過(guò)大約90 %重量百分比的該化合物的一 個(gè)立體異構(gòu)體和少于大約10%重量百分比的該化合物的其他立體異構(gòu)體，超過(guò)大約95% 重量百分比的該化合物的一個(gè)立體異構(gòu)體和少于大約5%重量百分比的該化合物的其他立 體異構(gòu)體，或者超過(guò)大約97%重量百分比的該化合物的一個(gè)立體異構(gòu)體和少于大約3%重 量百分比的該化合物的其他立體異構(gòu)體。
[0032] 除非另有說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)富集"表示包含超過(guò)大約55%重量百 分比一種化合物的一個(gè)立體異構(gòu)體的成分，超過(guò)大約60 %重量百分比的一種化合物的一個(gè) 立體異構(gòu)體，超過(guò)大約70%重量百分比，或者超過(guò)大約80%重量百分比的一種化合物的一 個(gè)立體異構(gòu)體。
[0033] 除非另有說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"對(duì)映體純"表示具有一個(gè)手性中心的化合物的 立體異構(gòu)純的成分。與此類(lèi)似，術(shù)語(yǔ)"對(duì)映體富集"表示具有一個(gè)手性中心的化合物的立體 異構(gòu)富集的成分。
[0034] 除非另有說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"治療"（"treat"、"treating"和"treatment"） 是指根除或者改善疾病或者障礙，或者與疾病或障礙相關(guān)的一種或多種癥狀。在某些實(shí)施 方式中，該術(shù)語(yǔ)是指由于向患有該疾病或者障礙的個(gè)體施用一種或多種預(yù)防或者治療藥 劑，將該疾病或者障礙的擴(kuò)散和惡化減到最小。在某些實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指在特定疾病 的癥狀出現(xiàn)之后施用本發(fā)明提供的化合物，有或沒(méi)有其他附加的活性劑。
[0035] 除非另有說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"（"preVent"、"preventing"和 "prevention"）是指防止疾病或者障礙，或者與疾病或障礙相關(guān)的一種或多種癥狀的出現(xiàn)、 復(fù)發(fā)或者擴(kuò)散。在某些實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指在癥狀出現(xiàn)之前，尤其是對(duì)本發(fā)明所述疾病 或者障礙具有患病風(fēng)險(xiǎn)的患者用本發(fā)明提供的化合物治療或者給藥，有或沒(méi)有其他附加的 活性化合物。該術(shù)語(yǔ)包括抑制或者減少特定疾病的癥狀。在某些實(shí)施方式中具有疾病家族 史的患者特別作為預(yù)防治療方案的候選人。另外，有復(fù)發(fā)癥狀史的患者也是預(yù)防的潛在候 選人。在這一點(diǎn)上，術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"可以與術(shù)語(yǔ)"預(yù)防性治療"互換使用。
[0036] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"控制"（"manage"、"managing"和 "management"）是指預(yù)防或者減緩疾病或者障礙，或者其一種或多種癥狀的進(jìn)展，擴(kuò)散或者 惡化。通常，個(gè)體從預(yù)防和/或治療劑獲得的有益效果不會(huì)導(dǎo)致治愈該疾病或者障礙。在 這點(diǎn)上，術(shù)語(yǔ)"控制"包括治療已經(jīng)患有特定疾病的患者，目的是預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)或者將疾 病的復(fù)發(fā)減到最小。
[0037] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的化合物的"治療有效量"是指在治療或控制疾病或者 障礙過(guò)程中足以提供治療益處，或者延遲或使與疾病或者障礙相關(guān)的一種或多種癥狀減到 最小的量。治療有效量的化合物表示單獨(dú)或者與其他治療相結(jié)合，在治療或者控制疾病或 障礙的過(guò)程中提供治療益處的治療劑的數(shù)量。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"可包括提高總的治療、降 低或者避免疾病或者障礙的癥狀或者病因的效果，或者提高另一種治療劑的療效的數(shù)量。
[0038] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的化合物的"預(yù)防有效量"是足以預(yù)防疾病或者障礙， 或者防止它復(fù)發(fā)的數(shù)量。預(yù)防有效量的化合物表示在預(yù)防疾病過(guò)程中提供預(yù)防益處的治療 劑的數(shù)量，單獨(dú)或者與其他藥劑相結(jié)合。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防有效量"可包括提高總的預(yù)防效果或者 增強(qiáng)另一種預(yù)防劑的預(yù)防效力的量。
[0039] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"在此定義為包括動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物，包 括但不限于靈長(zhǎng)類(lèi)（例如人）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在具體的實(shí)施方 式中，個(gè)體是人。
[0040] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白配體"是指任何結(jié)合單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白的化合物。配體包括內(nèi)源性單胺（其是給定單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的天然配體）以及藥物分子和 其他化合物，例如已知結(jié)合特定單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成分子。在一個(gè)實(shí)施方式中，該配體包括 放射性同位素例如氚或者其他標(biāo)記（例如熒光）。為給定的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白選擇一個(gè)合適的 配體在所屬領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。例如，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的已知配體包括多巴 胺和WIN35428, 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的已知配體包括5-羥色胺和西酞普蘭，以及去甲腎上腺 素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的配體包括去甲腎上腺素和尼索西汀。
[0041] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"神經(jīng)系統(tǒng)障礙"是指哺乳動(dòng)物的中樞或外周神 經(jīng)系統(tǒng)的任何狀況。術(shù)語(yǔ)"神經(jīng)系統(tǒng)障礙"包括但不限于神經(jīng)退行性疾?。ɡ纾柎暮?默氏病，帕金森氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化），神經(jīng)精神疾?。ɡ缇穹至寻Y和焦慮，例如 普通的焦慮癥），以及情感障礙（例如抑郁癥和注意力缺陷障礙）。神經(jīng)系統(tǒng)障礙的實(shí)例包 括但不限于MLS (小腦共濟(jì)失調(diào)），亨廷頓氏病、唐氏綜合癥、血管性癡呆、癲癇持續(xù)狀態(tài)、外 傷（例如脊髓損傷和頭部創(chuàng)傷）、病毒感染引起的退行性神經(jīng)（例如AIDS、腦病）、癲癇、良 性健忘、封閉式頭部創(chuàng)傷、睡眠障礙、抑郁癥（例如雙相障礙）、癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、酒 精中毒、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等等。"神經(jīng)系統(tǒng)障礙"還包括與該障礙相關(guān)的任何狀況。例如，一 種治療神經(jīng)退行性障礙的方法包括治療與神經(jīng)退行性障礙相關(guān)的記憶喪失和/或認(rèn)知喪 失的方法。一種示例性的方法也包括治療或者預(yù)防神經(jīng)退行性障礙的神經(jīng)元功能特性的喪 失。"神經(jīng)系統(tǒng)障礙"還包括至少部分涉及單胺（例如去甲腎上腺素）信號(hào)途徑（例如心血 管?。┑娜魏渭膊』蛘郀顩r。
[0042] 除非另作說(shuō)明，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"情感障礙"包括抑郁癥，注意力缺陷障礙，高反 應(yīng)性注意力缺陷障礙，雙極