/多動(dòng)癥（ADHD ;ADD)，注意力和警覺(jué)、執(zhí)行功能和記憶中的缺陷和 異常，運(yùn)動(dòng)障礙（包括帕金森病、左旋多巴誘發(fā)的異動(dòng)癥、圖雷特綜合征、亨廷頓病、肌張力 障礙、下肢不寧綜合征、單純抽搐、復(fù)雜抽搐以及癥狀性抽搐、周期性肢動(dòng)綜合征），肌萎縮 性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS)，多發(fā)性硬化，精神分裂癥，癌癥（包括黑色素瘤、鱗狀細(xì)胞癌以及 星形細(xì)胞瘤），情緒障礙（包括重性抑郁障礙、心境惡劣、難治性抑郁癥和雙相型障礙I和 II)，包括遺傳病和發(fā)育障礙的罕見(jiàn)神經(jīng)疾病（包括自閉癥譜系障礙[阿斯伯格綜合征、瑞 特綜合征、未另外指定的廣泛性發(fā)育障礙、兒童期崩解癥]和唐氏綜合征），脆性X綜合征 以及智力遲鈍的其他領(lǐng)域，胃腸道障礙（包括胃食管返流疾病、功能性消化不良、功能性燒 心、腸道易激綜合征、功能性腹脹、功能性腹瀉、慢性便秘、術(shù)后腸梗阻），癲癇，視剛膜病變， 神經(jīng)保護(hù)（包括阿爾茨海默病、中風(fēng)、癲癇持續(xù)狀態(tài)和頭部損傷），缺血（包括腦缺血，尤其 急性缺血，眼睛的缺血性疾?。∪獐d攣（例如局部或全身痙攣狀態(tài)），包括副腫瘤綜合征 的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性障礙，脊肌萎縮癥，嘔吐，皮膚病以及與谷氨酸能信號(hào)傳遞的不規(guī)律 性相關(guān)的任何其他障礙。治療方法將典型地涉及向有需要的受試者（例如，哺乳動(dòng)物受試 者例如人類(lèi)）給予治療有效量（優(yōu)選地?zé)o毒量）的化合物。
[0099] 本發(fā)明的某些新穎的化合物顯示出作為mGlu5負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的特別高的活性； 例如
[0100] 3-氯-4-氟-5-[6-(吡啶-2-基）嘧啶-4-基]苯甲腈
[0101] 3-氯-5-[6-(吡啶-2-基）嘧啶-4-基]苯甲腈
[0102] 6-[6-(3-氯-5-氰基苯基）嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈
[0103] 3-甲基-5-[6-(吡啶-2-基）嘧啶-4-基]苯甲腈
[0104] 3-氯-5-[6-(噠嗪-3-基）嘧啶-4-基]苯甲腈
[0105] 3-(4, 4'-二嘧啶-6-基）-5-氯苯甲腈
[0106] 3-甲基-5-[6-(1H-吡唑-1-基）嘧啶-4-基]苯甲腈
[0107] 3-氯-5-[6-(1H-吡唑-1-基）嘧啶-4-基]苯甲腈
[0108] 3-氯-4-氟-5-[6-(1H-吡唑-1-基）嘧啶-4-基]苯甲腈
[0109] 3-氯-4-氟-5-[4-(1H-吡唑-1-基）吡啶-2-基]苯甲腈
[0110] 3-氯-4-氟-5-[2-(1H-吡唑-1-基）吡啶-4-基]苯甲腈
[0111] 3-氯-4-氟-5-[6-(4-氟-IH-吡唑-1-基）嘧啶-4-基]苯甲腈
[0112] 3-甲基-5-{6-[(2H3)-IH-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}苯甲腈
[0113] 3-氯-5-{6-[(2H3)-IH-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}苯甲腈
[0114] 3-氯-4-氟-5-{6-[(2H3)-IH-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}苯甲腈
[0115] 3-(氟甲基）-5-[6-(1H-吡唑-1-基）嘧啶-4-基]苯甲腈
[0116] 3-氯-5-[6-(5-氟吡啶-2-基）嘧啶-4-基]苯甲腈
[0117] 5-[6-(5-氟吡啶-2-基）嘧啶-4-基]苯-1,3-二甲腈
[0118] 3-氯-5-[6-(5-甲基吡啶-2-基）嘧啶-4-基]苯甲腈
[0119] 3-氯-5-[6-(5-氯吡啶-2-基）嘧啶-4-基]苯甲腈
[0120] 5-[6-(吡啶-2-基）嘧啶-4-基]苯-1,3-二甲腈
[0121] 3-氯-4-氟-5-[6-(5-氟吡啶-2-基）嘧啶-4-基]苯甲腈
[0122] 3-甲基-5-[6-(5-甲基吡啶-2-基）嘧啶-4-基]苯甲腈
[0123] 3-[6-(5-氟吡啶-2-基）嘧啶-4-基]-5-(甲氧基甲基）苯甲腈
[0124] 3-[6-(5-氟吡啶-2-基）嘧啶-4-基]-5-甲氧基苯甲腈
[0125] 在所描述的任何化合物都具有手性中心的程度上，本發(fā)明延伸到此類(lèi)化合物的所 有旋光異構(gòu)體，無(wú)論呈外消旋物還是已拆分的對(duì)映異構(gòu)體形式。然而如此制備時(shí)，在此描述 的發(fā)明涉及任何披露的化合物的所有晶體形式、溶劑合物以及水合物。在在此披露的任何 化合物都具有酸性或堿性中心（如羧酸酯或氨基）的程度上，那么在此包括所述化合物的 所有鹽形式。在藥物用途的情況下，鹽應(yīng)視為一種藥學(xué)上可接受的鹽。
[0126] 可以提及的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽。可以通過(guò)常規(guī)手段，例 如任選地在一種溶劑中或在其中該鹽不可溶的一種介質(zhì)中，通過(guò)使一種化合物的游離酸或 游離堿形式與一個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃峄驂A進(jìn)行反應(yīng)，接著使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)（例如，在真 空中，通過(guò)冷凍干燥或通過(guò)過(guò)濾）去除所述溶劑或所述介質(zhì)來(lái)形成此類(lèi)鹽。還可以通過(guò)例 如使用適合的離子交換樹(shù)脂將呈鹽形式的化合物的一種平衡離子與另一種平衡離子進(jìn)行 交換來(lái)制備鹽。
[0127] 藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括衍生自礦物酸和有機(jī)酸的酸加成鹽，以及衍生自金 屬如鈉、鎂、或優(yōu)選鉀和鈣的鹽。
[0128] 酸加成鹽的實(shí)例包括用以下酸形成的酸加成鹽：乙酸、2, 2-二氯乙酸、己二酸、 海藻酸、芳基磺酸（例如，苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸以及對(duì)甲苯磺酸）、抗壞血 酸（例如L-抗壞血酸）、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、（+)_樟腦酸、樟 腦-磺酸、（+)-(is)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己氨磺酸、十二 烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、 葡庚糖酸、葡萄糖酸（例如D-葡萄糖酸）、葡糖醛酸（例如D-葡糖醛酸）、谷氨酸（例如 L-谷氨酸）、α -氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、乳酸（例 如（+)-L-乳酸和（±)-DL-乳酸）、乳糖酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸（例如（-)-L-蘋(píng)果酸）、丙二酸、 (±) -DL-杏仁酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚 酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、 硫酸、鞣酸、酒石酸（例如（+)-L_酒石酸）、硫氰酸、十一碳烯酸以及戊酸。
[0129] 鹽的具體的實(shí)例是衍生自礦物酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽； 衍生自有機(jī)酸如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀 酸、芳基磺酸的鹽；和衍生自金屬如鈉、鎂、或優(yōu)選鉀和鈣的鹽。
[0130] 還涵蓋這些化合物及其鹽的任何溶劑合物。優(yōu)選的溶劑合物是通過(guò)將一種無(wú)毒性 藥學(xué)上可接受的溶劑（以下稱(chēng)為溶劑化溶劑）的分子結(jié)合到本發(fā)明的化合物的固態(tài)結(jié)構(gòu) (例如晶體結(jié)構(gòu)）中而形成的溶劑合物。此類(lèi)溶劑的實(shí)例包括水、醇類(lèi)（如乙醇、異丙醇以 及丁醇）以及二甲亞砜。可以通過(guò)用一種溶劑或含有該溶劑化溶劑的溶劑混合物重結(jié)晶本 發(fā)明的這些化合物來(lái)制備溶劑合物。在任何給定情況下是否已經(jīng)形成一種溶劑合物可以通 過(guò)使用熟知并且標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)（如熱重分析（TGE)、差示掃描量熱法（DSC)以及X-射線晶體 學(xué)）對(duì)化合物的晶體進(jìn)行分析來(lái)確定。
[0131] 溶劑合物可以是化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的溶劑合物。具體溶劑合物可以是水合 物，并且水合物的實(shí)例包括半水合物、一水合物以及二水合物。
[0132] 對(duì)于溶劑合物和用以制備并且表征其的方法的更詳細(xì)討論，參見(jiàn)布林（Bryn)等 人，藥物固態(tài)化學(xué)（Solid-State Chemistry of Drugs)，第二版，SSCI出版，美國(guó)印第安納 州西拉斐特公司（Inc of West Lafayette，IN，USA)，1999, ISBN 0-967-06710-3。
[0133] 如在此定義的化合物的"藥學(xué)功能衍生物"包括酯衍生物和/或衍生物，這些酯衍 生物和/或衍生物具有或提供用于作為本發(fā)明的任何相關(guān)化合物的相同生物學(xué)功能和/或 活性。因此，出于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)還包括如在此定義的化合物的前藥。
[0134] 相關(guān)化合物的術(shù)語(yǔ)"前藥"包括任何化合物，其在口服或腸胃外給藥后，在體內(nèi)被 代謝以形成實(shí)驗(yàn)上-可檢測(cè)的量的化合物，并且是在預(yù)定的時(shí)間（例如在6和24小時(shí)之間 的給藥間隔（即每天一次至四次））之內(nèi)。
[0135] 可以按一種方式來(lái)通過(guò)修飾存在于該化合物上的官能團(tuán)來(lái)制備化合物的前藥，該 方式使得當(dāng)向哺乳動(dòng)物受試者給予這樣一種前藥時(shí)，這些修飾在體內(nèi)被切割。典型地，通過(guò) 合成具有前藥取代基的母體化合物來(lái)完成這些修飾。前藥包括化合物，其中在化合物中的 羥基、氨基、硫氫基、羧基或羰基被結(jié)合到在體內(nèi)可以被切割的任何基團(tuán)上以分別再生出游 離的羥基、氨基、硫氫基、羧基或羰基。
[0136] 前藥的實(shí)例包括但不局限于，羥基官能團(tuán)的酯和氨基甲酸酯、羧基官能團(tuán) 的酯基、N-?；苌锖蚇-曼尼希堿。有關(guān)前藥的一般信息可以例如在班德加德 (Bundegaard) · H. "前藥的設(shè)計(jì)"第1-92頁(yè)，愛(ài)思唯爾（Elsevier)，紐約-牛津（New York-Oxford) (1985)中找到。
[0137] 定義
[0138] CrC2 烷基
[0139] 烷基意指一種脂肪族烴基。烷基可以是直鏈的或支鏈的。"支鏈的"意指，在基團(tuán) 例如異丙基中存在至少一個(gè)碳分支點(diǎn)。C1-C3烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、正丙基、異丙基。烷 基基團(tuán)可以是任選地被取代的，例如如下文所例證。
[0140] 術(shù)語(yǔ)烷基還包括脂肪烴基團(tuán)例如烯基、和亞烷基。
[0141] 燔基
[0142] 烯基意指一種不飽和的脂肪族烴基。不飽和可以包括一個(gè)或多個(gè)雙鍵、一個(gè)或多 個(gè)三鍵或其任何組合。該烯基可以是直鏈的或支鏈的。"支鏈的"意指在該基團(tuán)中存在至少 一個(gè)碳分支點(diǎn)。任何雙鍵在該基團(tuán)中獨(dú)立于任何其他雙鍵，可以呈（E)或者（Z)構(gòu)型。C 1-C3 烯基基團(tuán)包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基。在替代性（E)和（Z)形式可能的時(shí)候，每一者 被視為被個(gè)別地鑒別。該烯基可以是可任選經(jīng)取代的，例如如下所舉例說(shuō)明。
[0143] 亞烷基
[0144] 亞烷基意指通過(guò)一個(gè)雙鍵連接至分子的其余部分的任何烷基或烯基。對(duì)針對(duì)烷基 和烯基在此提供的定義和說(shuō)明進(jìn)行適當(dāng)修改也適用于亞烷基。
[0145]
[0146] 烷氧基意指通過(guò)氧原子連接的脂肪烴基團(tuán)。烷基可以是直鏈的或支鏈的。"支鏈 的"意指，在基團(tuán)例如異丙基中存在至少一個(gè)碳分支點(diǎn)。C1-CJI氧基基團(tuán)包括甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基。烷氧基基團(tuán)可以是可任選經(jīng)取代的，例如如下文所例證。
[0147] 芳基
[0148] 芳基意指所有的環(huán)成員都是碳原子，例如具有6個(gè)碳原子環(huán)成員（苯基）的任何 芳香基團(tuán)。
[0149] 雜芳基
[0150] 雜芳基意指至少一個(gè)環(huán)成員不是碳的芳香基團(tuán)。例如，至少一個(gè)環(huán)成員（例如，一 個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)成員）可以選自氮、氧和硫。示例性雜芳基基團(tuán)包括吡嗪基、吡啶基、噁唑 基（oxazyl)、噻唑基或二嗪基。
[0151] 可仵詵經(jīng)取代的
[0152] 當(dāng)應(yīng)用于任何基團(tuán)時(shí)"可任選經(jīng)取代的"意指，必要時(shí)所述基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè) 取代基取代，這些取代基可以是相同或不同的。對(duì)于"經(jīng)取代的"和"可任選經(jīng)取代的"部分 的適合的取代基的實(shí)例包括鹵素（氟、氯、溴或碘）、氘、C 13烷基、羥基、C13烷氧基、氰基、氨 基、硝基、C1 3烷基氨基、C 2 6烯基氨基、二-c i 3烷基氨基、C i 3?；被?、二-c i 3?；被?羧基、C13烷氧基羰基、氨甲?；?、單-C1 3氨甲?；?、二-C13氨甲?；蛞陨现腥我豁?xiàng)，其中 烴基部分本身被鹵素、氰基、羥基、C 1 2烷氧基、氨基、硝基、氨甲?；?、羧基或C i 2烷氧基羰 基取代。在含有一個(gè)氧原子的基團(tuán)（如羥基和烷氧基）中，氧原子可以被硫置換以得到如 硫基（SH)和硫代烷基（S-烷基）的基團(tuán)。因此任選的取代基包括如S-甲基的基團(tuán)。在硫 代-烷基中，該硫原子可以被進(jìn)一步氧化以得到一個(gè)亞砜或砜，并且因而可任選的取代基 因此包括如S (O)-烷基和S (O) 2-烷基的基團(tuán)。
[0153] 因此，經(jīng)取代的基團(tuán)包括例如 CN、CFH2、CF2H、CF3、CH2NH 2、CH20H、CH2CN、CH2SCH3、 CH2OCH3、OMe、OEt、Me、Et、-OCH2O-、CO 2Me、C (0) Me、i-Pr、SCF3、SO2Me、NMe2等等。在芳基的情 況下，這些取代基可以呈來(lái)自芳基環(huán)中的相鄰碳原子的環(huán)形式，例如環(huán)狀縮醛，如o-ch 2-o。
[0154] "?；?意指H-CO-或C1 3烷基-CO-基團(tuán)，其中該烷基基團(tuán)如在此定義。示例性酰 基基團(tuán)包括甲?；⒁阴；⒈；?-甲基丙酰基。
[0155] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)"藥用組合物"意指包含一種活性劑并且另外包含一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體的一種組合物。取決于給藥模式和劑型的性質(zhì)，組合物可以進(jìn) 一步含有選自例如以下的成分：稀釋劑、佐劑、賦形劑、運(yùn)載體、防腐劑、填充劑、崩解劑、濕 潤(rùn)劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、潤(rùn)滑劑以及分散劑。組 合物可以采用例如以下的形式：片劑、糖衣丸、粉劑、酏劑、糖漿，液體制劑（包括懸浮液）、 噴霧劑、吸入劑、片劑、錠劑、乳液、溶液、扁囊劑、顆粒劑、膠囊和栓劑、以及注射用液體制劑 (包括脂質(zhì)體制劑）。
[0156] 劑量可以取決于患者的需求、所治療的病狀的嚴(yán)重程度、以及所采用的化合物而 變化。對(duì)于一種具體情況適當(dāng)?shù)膭┝康拇_定在本領(lǐng)域的技術(shù)之內(nèi)。通常，治療是以小于化 合物的最優(yōu)劑量的更小劑量來(lái)開(kāi)始的。其后，劑量以小增量增加直到達(dá)到在這些情況下的 最優(yōu)作用。為了方便起見(jiàn)，必要時(shí)可以將總的每日劑量分開(kāi)并且在當(dāng)天內(nèi)以多個(gè)部分給予。
[0157] 當(dāng)然，一種化合物的一個(gè)有效劑量的量值將根據(jù)有待治療的病狀的嚴(yán)重程度本質(zhì) 并且根據(jù)具體化合物及其給予途徑而變化。適當(dāng)劑量的選擇在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能力 之內(nèi)，而沒(méi)有過(guò)度負(fù)擔(dān)。總的來(lái)說(shuō)，每日劑量范圍可以是從約10 Pg至約30mg/kg人和非人 動(dòng)物體重，優(yōu)選地從約50 μ g至約30mg/kg人和非人動(dòng)物體重，例如從約50 μ g至約IOmg/ kg人和非人動(dòng)物體重，例如從約100 μ g至約30mg/kg人和非人動(dòng)物體重，例如從約100 μ g 至約10mg/kg人和非人動(dòng)物體重以及最優(yōu)選地從約100 μ g至約lmg/kg人和非人動(dòng)物體 重。
[0158] 實(shí)例的合成:
[0159] 本發(fā)明化合物的制備
[0160] 可以通過(guò)包括圖1中那些的途徑來(lái)制備本發(fā)明的化合物，其中在每種情況下該起 始的芳香族環(huán)或雜芳香族環(huán)可以可任選地被除所示的那些之外的基團(tuán)取代。許多標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn) 化細(xì)節(jié)例如以下途徑以及可以用來(lái)進(jìn)行相同轉(zhuǎn)化的其他途徑中的那些可以發(fā)現(xiàn)于標(biāo)準(zhǔn)參 考教材例如"有機(jī)合成（Organic Synthesis) "，Μ. B.史密斯（Smith)，麥格勞-希爾集團(tuán) (McGraw-Hill) (1994)或"高等有機(jī)化學(xué)（Advanced Organic Chemistry)"，第 4 版，J.馬 馳（March)，約翰威利父子出版公司（John Wiley&Sons) (1992)。
[0161] 其中烷基基團(tuán)通常是甲基或正丁基的雜芳基三烷基錫烷可以從對(duì)應(yīng)的雜芳基鹵 化物例如溴化物形成（例如如在途徑1、步驟