一種四取代吡唑并異喹啉化合物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種四取代化挫并異哇嘟化合物及其合 成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 作為一種廣普的結(jié)構(gòu)，異哇嘟骨架化合物是最常見(jiàn)的含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)之一。據(jù)報(bào)道， 很多具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物和藥物中間體中都含有異哇嘟骨架化合物，同時(shí)異哇嘟 及其衍生物也是生物堿全合成的重要中間體，在化工、農(nóng)藥、醫(yī)藥等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng) 用。有些異哇嘟類(lèi)化合物在治療屯、機(jī)缺血等屯、血管疾病中有顯著的治療作用，而含異哇嘟 并化挫化合物對(duì)蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸酶1B、T細(xì)胞蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸憐酸酶等表現(xiàn)出很強(qiáng)的抑制性。 因此，化挫并異哇嘟類(lèi)化合物由于其突出的生物活性，受到了廣大研究者的親睞。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種四取代化挫并異哇嘟化合物及其合成方法。
[0004] 本發(fā)明的四取代化挫并異哇嘟化合物，具有一定的抗菌活性，可W做為潛在的抗 腫瘤藥物或是做為膜島素增敏劑的候選藥物，如式I所示： 陽(yáng)0化]
陽(yáng)006] 其中，Ri為氨、面素原子、烷基、烷氧基或氨基，R2為氨、面素原子、烷基、烷氧基或 氨基。
[0007] 上述的四取代化挫并異哇嘟化合物的合成方法，包括如下步驟：
[0008] (1)中間體化合物3的制備
[0010] 取化合物1、化合物2XuIJcKPPig2化和；乙胺溶于四氨巧喃中，所述化合物1、 化合物2、Cul、Pd(PI%3)2Cl2和S乙胺的物質(zhì)的量之比為1 :1 :0. 1-0. 3 :0. 01-0. 1 :2,氮?dú)?保護(hù)下，加熱回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完全，將反應(yīng)物冷卻到室溫，加水，然后分液萃 取，干燥，再進(jìn)行柱層析，得到化合物3 ;
[0011] 似中間體化合物4的制備
[0012]
[0013] 將化合物3和對(duì)甲苯橫酷阱溶于無(wú)水乙醇中，所述化合物3和對(duì)甲苯橫酷阱的物 質(zhì)的量之比為1 :1，加入濃鹽酸，室溫下攬拌，反應(yīng)完畢后待固體析出，抽濾，將固體用乙 醇重結(jié)晶，得到中間體4;
[0014] (3)中間體化合物5的制備
[0015]
[0016] 將化合物4溶于1，2-二氯乙燒或二氯甲燒或甲苯中，在攬拌作用下加入硝酸銀， 所述化合物4和硝酸銀的物質(zhì)的量之比為1 :0. 2, 50~80°C下攬拌反應(yīng)，跟蹤檢測(cè)反應(yīng)至 結(jié)束，除去溶劑，將殘留物柱層析分離，得中間體產(chǎn)物5;
[0017] (4)目標(biāo)化合物的制備
[0018]
[0019] 取中間體5、乙酷乙酸乙醋和堿或堿性鹽，溶于有機(jī)溶劑中，所述中間體5、乙酷乙 酸乙醋、堿或堿性鹽的物質(zhì)的量之比為1 :1-5 :l-5,60-100°C下反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反 應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)物冷卻至室溫，過(guò)濾后留濾液，并減壓旋蒸除去溶劑，殘留物進(jìn)行 柱層析，得到式I所示的目標(biāo)產(chǎn)物；W上各化合物均W反應(yīng)式中各化合物下面序號(hào)加W區(qū) 分，其中，Ri為氨、面素原子、烷基、烷氧基或氨基，R2為氨、面素原子、烷基、烷氧基或氨基。
[0020] 進(jìn)一步地，Ri優(yōu)選為H、Cl或Me。
[0021] 進(jìn)一步地，R2優(yōu)選為H、Cl或Me。
[0022] 進(jìn)一步地，步驟（4)中，所述的堿或堿性鹽優(yōu)選LizOV
[0023] 進(jìn)一步地，步驟（4)中，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選N，N'-二甲基甲酯胺。
[0024] 進(jìn)一步地，步驟（4)中，反應(yīng)溫度優(yōu)選80°C。
[00巧]本發(fā)明的有益效果在于：
[00%] (1)本發(fā)明提供了一種具有一定的抗菌活性，可W做為潛在的抗腫瘤藥物或是做 為膜島素增敏劑的候選藥物的新型四取代化挫并異哇嘟化合物。
[0027] (2)本發(fā)明合成方法簡(jiǎn)潔、快速，目標(biāo)化合物的收率較高，為進(jìn)一步研究式I化合 物或相關(guān)化合物提供了必要基礎(chǔ)。本發(fā)明提供的中間體，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易得，為目標(biāo)化合物的 制備提供了便利。
【具體實(shí)施方式】
[0028] W下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步地詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上 述主題的范圍僅限于W下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的 范圍。
[0029] 本發(fā)明所用儀器與試劑：
[0030] 核磁共振儀：BrukerAV-II500MHzNMR，TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCls為溶劑；紅外光譜儀： TFS-40型，邸r壓片；烙點(diǎn)儀：XT-4型烙點(diǎn)測(cè)定儀。
[0031] 所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純。 陽(yáng)0巧 實(shí)施例1
[0033] 本發(fā)明化合物的合成
[0034] 本發(fā)明化合物制備途徑如下：
[0036] (1)中間體化合物3a-3i的合成：
[0037]取Immol的化合物la-lc、Immol的化合物 2a-2c、0.Immol的Qil、0. 03mmol的 PcKPPh3)2Cl2和2mmol的立乙胺溶于5血的四氨日夫喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流，TLC監(jiān)測(cè)反 應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完全，將反應(yīng)物冷卻到室溫，加入適量的水，然后分液萃取，干燥，再進(jìn)行柱 層析，得到化合物3a-3i(由于1為2-漠苯甲醒或2-漠-5-甲基苯甲醒或2-漠-5-氯苯 甲醒，2為苯乙烘或?qū)谆揭液婊驅(qū)β缺揭液?，因而Ia-Ic與2a-2c反應(yīng)得到的中間體化 合物有9種）.
[0038] 似中間體化合物4a-4i的合成：
[0039] 將5mmol化合物3a-3i和5mmol對(duì)甲苯橫酷阱溶于40無(wú)水乙醇中，滴加一滴濃 鹽酸，室溫下攬拌，反應(yīng)完畢后析出大量固體后，抽濾，將固體用乙醇重結(jié)晶，可W高產(chǎn) 率地得到中間體4a-4i。 W40] 0)中間體化合物5a-5i的合成：
[0041] 取Immol的化合物4a-4i溶于5-10血的1，2-二氯乙燒中，在攬拌作用下加入 0.2mmol的硝酸銀，60°C下攬拌反應(yīng)，跟蹤檢測(cè)反應(yīng)至結(jié)束，除去溶劑，將殘留物柱層析分 離，得中間體產(chǎn)物5a-5i。
[0042] (4)目標(biāo)化合物6a-6i的合成與表征： |；0〇43] 取Immol的中間體5,2mmol的乙酷乙酸乙醋，2mmol的LizCOs,溶于5血的N,N'-二 甲基甲酯胺中，加熱至80°C，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，反應(yīng)物冷卻至室 溫，過(guò)濾掉固體物質(zhì)，溶劑減壓旋蒸除去，殘留物進(jìn)行柱層析，得到目標(biāo)產(chǎn)物。 W44] 6曰，1-(2-甲基-5-苯基化挫并[5, 1-a]異哇嘟）基-甲酸乙醋，白色固 體，收率 67 %，烙點(diǎn) 131 ~132°C神NMR600MHz，CDCl3) 5 9.55(m，lH，ArH)，7.87-7. 81 (m,甜，ArH)，7. 75 - 7. 71 (m, 1H,ArH)，7. 63 - 7. 57 (m,甜，ArH)，7. 54 - 7. 47 (m, 3H,ArH) ，7. 13 (S, 1H,ArH)，4. 47 (q,J= 7.OHz, 2H, -CO2CH2-)，2. 64 (S, 3H,pyrazole-CHs)，1. 47 (t,J=7.OHz, 3H, -CH3)."CNMR(125MHz,CDCI3) 5 165. 3, 153. 5, 140. 3, 137. 9, 133. 63, 130. 9, 12 9.8, 129. 4, 129. 1，128. 3, 127. 3, 127. 1，127. 0, 123. 5, 114. 7, 106. 4, 60. 5, 15. 9, 14. 5.IR〇( Br)V2973, 2930, 1708, 1527, 1453, 1337, 1271, 1179, 1124, 1087, 758, 687cm W45] 6b，I-化9-二甲基-5-苯基化挫并[5, 1-a]異哇賄C)基-甲酸乙醋，白色固體， 收率71%，烙點(diǎn)118~119°(：;古醒1?巧001化，〔0(：13) 5 9.32(3，1&八地)，7.83(111，2&八地） ，7. 62 化J=8.OHz, 1H,ArH)，7. 52 - 7. 46 (m, 3H,ArH)，7. 42 (dd,J=8. 0, 1.甜Z, 1H,ArH)，7. 09 (S, 1H,ArH)，4. 47 (q,J= 7.OHz, 2H, -CO2CH2-)，2. 63 (S, 3H,Ar-CHs)，2. 58 (S, 3H,Ar-CHs )，1. 47 (t,J= 7.OHz, 3H,-CH3).NMR(125MHz,CDCI3)5 165. 3, 153. 5, 140. 0, 137. 3, 137. 0, 133.8, 130. 7, 129. 7, 129. 2, 128.8, 128. 3, 126. 9, 126.6, 123.6, 114.6, 106. 1, 60. 4, 22. 2 ，15. 9, 14. 5.IR(邸r)V2983, 2922, 1703, 1528, 1453, 1338, 1270, 1158, 1128, 1085, 757, 692 cm1.
[0046] 6c，1-(2-甲基-9-氯-5-苯基化挫并[5, 1-a]異哇嘟）基-甲酸乙醋，白色固 體，收率 60%，烙點(diǎn) 164 ~165°CNMR巧OOMHz,CDCls) 5 9. 65 化J= 2.OHz, 1H,ArH), 7. 82 (m, 2H,ArH)，7. 64 (d,J=8. 5Hz, 1H,ArH)，7. 55 - 7. 50 (m, 4H,ArH)，7. 08 (S, 1H,ArH)， 4. 48 (q,J= 7.OHz, 2H, -CO2CH2-)，2. 63 (S, 3H,，Ar-CHs)，1. 48 (t,J= 7.OHz, 3H, -CH3)."C NMR(125MHz,CDCI3)5 164. 9, 153. 9, 139. 2, 138.I,133. 3, 133. 0, 129. 7, 129.6, 129. 5, 129. 2, 128. 3, 128. 3, 126.6, 124. 4, 113. 9, 106. 7, 60. 7, 15. 9, 14. 4.IR(邸r)V2984, 2929, 1704， 1528, 1444, 1337, 1270, 1165, 1131，1096, 857, 687cmI.
[0047] 6d，I-化9-二甲基-5-對(duì)甲苯基化挫并[5, 1-a]異哇嘟）基-甲酸乙醋，白色 固體，收率74%，烙點(diǎn)123~124°(：神醒尺巧001化，〔0(：13)59.31(3，1&八地)，7.72((1，1 =8.OHz, 2H,ArH)，7. 60 化J= 8.OHz, 1H,ArH)，7. 41 化J= 8.OHz, 1H,ArH)，7. 30 化J= 8. OHz, 2H,ArH)，7. 06 (S,