4-氨基-5-氯-2,3-二氫-7-苯并呋喃甲酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物中間體的合成方法，具體涉及玻巧酸普卡必利中間體4-氨 基-5-氯-2, 3-二氨-7-苯并巧喃甲酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 玻巧酸普卡必利（式IV)，化學(xué)名為；N-[1-(3-甲氧基丙基）-4-脈巧基]-4-氨 基-5-氯-2, 3-二氨苯并巧喃-7-甲醜胺玻巧酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 玻巧酸普卡必利是一種高選擇性的5-冊(cè)4受體激動(dòng)劑，由比利時(shí)Janssen公司開(kāi) 發(fā)，2010年于英國(guó)上市，用于治療輕瀉藥不能緩解的女性便秘。
[0005]CN1164233報(bào)道式IV化合物的合成主要是由關(guān)鍵中間體4-氨基-5-氯-2, 3-二 氨-7-苯并巧喃甲酸（式III)與側(cè)鏈（式V)縮合，后成玻巧酸鹽制得：
[0007]其中式III化合物的合成對(duì)于生產(chǎn)玻巧酸普卡必利具有重要的意義。式III化合物的合成有4條路線，其中最具商業(yè)價(jià)值的路線為（參考文獻(xiàn)；化emicalProcess Resea;rch，Vol870.Qiapte;r8.AmericanQiemicalSociety，2003 :125-139.):
[0009] 該路線是W4-己醜氨基-5-氯水楊酸甲醋為原料，經(jīng)漠代、烷基化、環(huán)合制得化合 物I。后將化合物I一步水解甲醋和己醜基得到化合物III，然而最后的水解反應(yīng)存在較多 問(wèn)題，例如；1.該步水解反應(yīng)的時(shí)間長(zhǎng)，需要15小時(shí)W上，且原料反應(yīng)不完全；2.按照文獻(xiàn) 方法所制得的化合物I純度差，若不經(jīng)純化直接水解2個(gè)保護(hù)基將產(chǎn)生很多雜質(zhì)，使得化合 物III的產(chǎn)品質(zhì)量難W保證，同時(shí)增加化合物III的純化難度，進(jìn)而也影響最終產(chǎn)品達(dá)到藥 品標(biāo)準(zhǔn)的純化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供了一種普卡必利關(guān)鍵中間體的合成方法。
[0011] 本發(fā)明提供了一種普卡必利關(guān)鍵中間體4-氨基-5-氯-2,3-二氨-7-苯并巧喃 甲酸的合成方法，包括如下步驟；（1)式I化合物經(jīng)水解反應(yīng)得到式II化合物，（2)分離得 到式II化合物或其鹽后再經(jīng)水解反應(yīng)得到式III化合物。
[0012]
[0013] 具體的，本發(fā)明提供了式III化合物的合成方法，包括W下步驟：
[0014]a)、堿性條件下，式I化合物經(jīng)水解反應(yīng)得到式II化合物；
[0015]b)、分離得到式II化合物或其鹽；
[0016]C)、堿性條件下，式II化合物或其鹽經(jīng)水解反應(yīng)得到式III化合物。
[0017] 其中，步驟a)中堿性條件包括使用堿例如無(wú)機(jī)堿。在一些實(shí)施方式中，無(wú)機(jī)堿包 括氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡；在一些具體的實(shí)施方式中，無(wú)機(jī)堿選自氨氧化鋼。堿的用 量為式I化合物的0. 5-10倍（摩爾比），優(yōu)選5倍。
[001引步驟a)的水解反應(yīng)在極性溶劑中進(jìn)行。在一些實(shí)施方式中，極性溶劑選自水、甲 醇、己醇、異丙醇、丙二醇單甲離、己二醇單甲離中的一種或幾種；優(yōu)選水和丙二醇單甲離的 混合溶劑。
[0019] 步驟a)的反應(yīng)溫度為OC至反應(yīng)溶劑的回流溫度，優(yōu)選OC至8(TC。
[0020] 其中，步驟b)中式II化合物的鹽可W使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行分離，例如過(guò) 濾、濃縮、噴霧干燥等。進(jìn)一步地還可W使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行干燥，還可W對(duì)式II化合物的鹽 進(jìn)行進(jìn)一步提純。在一些實(shí)施方式中，分離的方法包括將步驟a)的反應(yīng)液降溫至合適溫度 例如OC至4(TC，使得式II化合物的鹽析出，后通過(guò)過(guò)濾等常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離。
[0021] 步驟b)中式II化合物的分離也可W使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行分離，與其鹽的 制備相比，其區(qū)別在于需要先使用酸包括但不限于鹽酸、硫酸等中和反應(yīng)液，后分離得到式 II化合物。
[0022] 其中，步驟C)堿性條件包括使用堿例如無(wú)機(jī)堿。在一些實(shí)施方式中，無(wú)機(jī)堿包括 氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化裡；在一些具體的實(shí)施方式中，無(wú)機(jī)堿選自氨氧化鋼。堿的用量 為式I化合物的0. 5-10倍（摩爾比），優(yōu)選5倍。
[0023] 步驟C)的水解反應(yīng)在極性溶劑中進(jìn)行。在一些實(shí)施方式中，極性溶劑選自水、甲 醇、己醇、異丙醇、丙二醇單甲離、己二醇單甲離中的一種或幾種；優(yōu)選水和丙二醇單甲離的 混合溶劑。
[0024] 步驟C)的反應(yīng)溫度為OC至反應(yīng)溶劑的回流溫度，優(yōu)選OC至8(TC。
[00巧]步驟C)中還包括在水解反應(yīng)結(jié)束后使用酸中和反應(yīng)液得到游離的式HI化合物。
[0026] 本發(fā)明的式I化合物可按照現(xiàn)有文獻(xiàn)公開(kāi)的方法制備得到。
[0027] 另一方面，本發(fā)明提供了一種式II化合物的鹽。
[002引具體地，本發(fā)明提供了一種式II化合物的鋼鹽、鐘鹽、裡鹽、倭鹽。
[0029] 本發(fā)明所提供的式II化合物的鹽可用于化合物III的合成。
[0030] 本發(fā)明所提供的式II化合物的鋼鹽、鐘鹽、裡鹽、倭鹽可用于化合物III的合成。
[0031] 本發(fā)明提供的普卡必利關(guān)鍵中間體4-氨基-5-氯-2, 3-二氨-7-苯并巧喃甲酸 (式HI化合物）的合成方法，通過(guò)將式I化合物分兩步進(jìn)行水解反應(yīng)，與一步法相比較，可 使原料反應(yīng)充分，縮短反應(yīng)時(shí)間，得到的化合物III產(chǎn)品純度高，收率也得到了提高；同時(shí) 按照文獻(xiàn)制得的純度不高的式I化合物可不經(jīng)純化直接用于二步法的水解反應(yīng)，同樣能得 到純度高的化合物III。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面的實(shí)施例可更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但不W任何形式限制本發(fā)明。
[0033] 按照文獻(xiàn)（QiemicalProcessResearch,V〇1870.Qiapte;r8.AmericanQiemical Society,2003;125-139.)制得式I化合物4-己醜氨基-5-氯-2, 3-二氨-7-苯并巧喃甲 酸甲醋，純度為80%。
[0034]純度檢測(cè)方法；HPLC歸一化法（色譜柱；C18柱（4. 6X250mm，5Um)，流動(dòng)相冰和 甲醇（梯度洗脫），柱溫35°C，流速I(mǎi)ml/min，波長(zhǎng)254nm)
[0035] 實(shí)施例1
[0036] 4-己醜氨基-5-氯-2, 3-二氨-7-苯并巧喃甲酸（式II化合物）的制備
[0037] 上面制得的式I化合物（lOOg，純度80% )于水（400ml)和丙二醇單甲離（80ml) 的混合溶劑中，加入40%氨氧化鋼水溶液（100g)，在7(TC下反應(yīng)2小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完 全。反應(yīng)液降溫，抽濾，濾餅水洗一次，烘干，得式II化合物的鋼鹽化3g)，純度；98. 2%。
[0038] 式II化合物的鹽例如鐘鹽、裡鹽和倭鹽可通過(guò)實(shí)施例1類(lèi)似的方法合成。
[0039] MS(m/z) ：256. 1[M+H]"
[0040] 'H-NMR(DMS0-d6,400MHz)
[0041] 5 :2. 07 (3H,s), 3. 05 (2H,t),4.65 (2H,t), 7. 61 (IH,s), 9. 89 (IH,s), 12. 89 (IH,s) [004引 實(shí)施例2
[0043] 4-氨基-5-氯-2, 3-二氨-7-苯并巧喃甲酸（式III化合物）的制備
[0044] 式II化合物的鋼鹽化3g，0. 227m〇U于反應(yīng)瓶中，加入3mol/L化OH水溶液 (250ml)和丙二醇單甲離（40ml)，在IOOC下反應(yīng)3小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。降溫至35°C， 抽濾，濾餅水洗，所得濾餅投入反應(yīng)瓶中，加水巧OOml)和丙二醇單甲離巧0ml)，加熱至 85°C，熱濾，濾液滴加6mol/L鹽酸水溶液調(diào)抑至2,析出大量固體，冷卻，抽濾，濾餅水洗，烘 干，得式III化合物（47g)，收率；97%，純度；99. 5%。
[0045] MS(m/z) ：214. 6[M+H]"
[0046] 'H-NMR(DMS0-d6,400MHz)
[0047] 5 :2. 97 (2H，t)，4. 60 (2H，t)，5. 97 (2H，s)，7. 43 (IH，s)，12. 03 (IH，s)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式III化合物的合成方法，包括以下步驟：a)、堿性條件下，式I化合物經(jīng)水解反應(yīng)得到式II化合物； b)、分離得到式II化合物或其鹽； c)、堿性條件下，式II化合物或其鹽經(jīng)水解反應(yīng)得到式III化合物。2. 權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟a)和c)中的堿性條件包括使用堿。3. 權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟a)和c)中的堿性條件包括使用無(wú)機(jī)堿。4. 權(quán)利要求1-3所述的合成方法，其中步驟a)和c)中的堿性條件包括使用氫氧化鈉。5. 權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟a)和c)中的反應(yīng)溶劑選自水、甲醇、乙醇、異 丙醇、丙二醇單甲醚、乙二醇單甲醚中的一種或幾種。6. 權(quán)利要求1和5所述的合成方法，其中步驟a)和c)中的反應(yīng)溶劑選自水和丙二醇 單甲醚的混合溶劑。7. 權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟c)還包括在水解反應(yīng)結(jié)束后使用酸中和反應(yīng) 液得到游離的式III化合物。8. -種式II化合物的鹽。9. 權(quán)利要求8所述的式II化合物的鹽，包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽和銨鹽。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物中間體的合成方法，具體涉及琥珀酸普卡必利中間體4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃甲酸的合成方法，包括采用兩步法進(jìn)行水解。該合成方法可使原料反應(yīng)充分，縮短反應(yīng)時(shí)間，得到的產(chǎn)品純度高，收率也得到了提高。
【IPC分類(lèi)】C07D307/79
【公開(kāi)號(hào)】CN105294620
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410266875
【發(fā)明人】唐家鄧
【申請(qǐng)人】上海法默生物科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2014年6月16日