6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法
【專利說(shuō)明】6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法
[0001] (一）技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]?達(dá)嗪的合成方 法。
[0002] (二）【背景技術(shù)】 6_氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪是有機(jī)合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中間體，有機(jī) 合成，有機(jī)溶劑，也可應(yīng)用于染料生產(chǎn)、農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面。該雜環(huán)化合物是新合成的， 產(chǎn)品新穎，具有很大的價(jià)值。
[0003] 2011年11月9號(hào)，霍夫曼-拉羅奇有限公司公布的新型咪唑并[l，2-a]吡啶和 咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物，公開(kāi)了咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物的制備工藝如下所述： 在密封管中，裝入3,6_二氯-噠嗪-4-羧酸乙酯（4. 37g，19. 8mmol)，80mL的二噁 烷和三乙胺（5.6mL，40mmol)。將氨經(jīng)由分散管在其中快速鼓泡2分鐘。將管封閉，并且 將黃色溶液于l〇〇°C攪拌2d，然后將其冷卻。將混合物轉(zhuǎn)移至燒瓶，在漂洗中使用二乙醚， 并且濃縮成黃色固體。將固體在100mL的水和100mL的乙酸乙酯之間分配。將水層用兩 個(gè)100mL份的乙酸乙酯萃取。在水層中開(kāi)始存在未溶解的固體，其最后在乙酸乙酯萃取的 情況下消失。將合并的有機(jī)層濃縮，得到3. 93g(99%粗制）的3-氨基-6-氯-噠嗪 -4-羧酸乙酯，為黃色固體，其在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下使用。
[0004] 將粗制的3-氨基-6-氯-噠嗪-4-羧酸乙酯（3.93g，"19. 5mmol")，90mL的 異丙醇和20mL的50%氯乙醛溶液的混合物于80°C攪拌4h，然后濃縮以除去異丙醇。將 得到的橙色液體在100mL的乙醚和100mL的飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機(jī)層相 繼用100mL的水和100mL的飽和NaCl水溶液洗滌，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮，得到 5. 00g(113%粗制）的6-氯-咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-羧酸乙酯，為橙色液體。
[0005](三）
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明需要解決的問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，提供一種工藝簡(jiǎn)單合理、成本低，產(chǎn)品純度 高，適于工業(yè)化的6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]?達(dá)嗪的合成方法。
[0006] 本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：以3-氨基-6-氯噠嗪、液溴、氯乙醛水溶液為原料，3-氨基-6-氯噠嗪，液溴二者物質(zhì) 的量之比為1:1. 〇_4. 5, 3_氛基_6_氣?達(dá)嘆與氣乙酸物質(zhì)的量之比為5:1. 0_1:3. 2,在適當(dāng) 的溶劑中，于堿的作用下，于40-100°C連續(xù)反應(yīng)生成6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪粗產(chǎn) 品，經(jīng)提純后得到6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪純品。
[0007] 3-氨基-6-氯噠嗪與氯乙醛物質(zhì)的量之比為優(yōu)選1:1. 0-3. 2。
[0008] 本發(fā)明的6-氯-8-溴咪唑并[l，2_b]噠嗪的合成方法，溶劑為乙酸，氯仿，甲醇， 四氫呋喃，乙醇，二氯甲烷，四氯化碳中的一種或兩種。
[0009] 本發(fā)明的6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，所述堿是碳酸氫鈉，氫氧 化鈉、三乙胺和碳酸鈉中的一種。
[0010]本發(fā)明的6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，反應(yīng)物與溶劑的投料量 為：m(3-氛基_6_氣?達(dá)嘆）：m(溶劑）=1:0.8_10,以上為重量之比。
[0011] 本發(fā)明的6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，提純步驟為加入萃取劑萃 取，蒸發(fā)濃縮，重結(jié)晶。
[0012] 本發(fā)明的6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，重結(jié)晶的溶劑為甲醇，乙 醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，正己烷和水中的一種或兩種。
[0013] 本發(fā)明的6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，液溴中氯乙醛的質(zhì)量濃度 為 40%。
[0014] 本發(fā)明的6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，在40-100°C反應(yīng)5-30個(gè) 小時(shí)。
[0015] 本發(fā)明6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]?達(dá)嗪的合成工藝及合成步驟如下：
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的原料比較易得，價(jià)格合理，同時(shí)制備反應(yīng)中沒(méi)有使用重 金屬和腐蝕性氣體，反應(yīng)溫和，對(duì)反映設(shè)備沒(méi)有特殊的要求，普通的耐腐蝕設(shè)備即可生產(chǎn)， 另外本發(fā)明反應(yīng)條件適中，反應(yīng)易于控制，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度等優(yōu)勢(shì)條件，此工藝易于 推廣。
[0016](四）【具體實(shí)施方式】 實(shí)施例1 : 在100毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（1.3(^，1〇111111〇1)，液溴（1.6(^，lOmmol)、碳酸氫鈉（0. 84g，10mmol)和10g二氯甲燒，開(kāi)動(dòng)磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物 在50°C下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。TLC檢測(cè)原料3-氨基-6-氯噠嗪反應(yīng)完畢，加入40%的氯乙 醛水溶液（1. 96g，氯乙醛lOmmol)，100°C攪拌下再反應(yīng)5小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體 3-氨基-4_溴_6_氯?達(dá)嗪反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾餅用水和乙醇重結(jié)晶得到純廣品 6_氯-8-溴咪唑并[l，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再 用水和乙醇混合溶劑重結(jié)晶得到純產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[l，2-b]噠嗪，干燥后，計(jì)算收 率 53. 42%,純度 98. 49%(HPLC)，核磁共振分析：iHNMRGOOHz，氘帶DMS0)δ:8. 443(s, 1H)， 7. 910(s, 1H)，7. 874(s, 1H)。
[0017] 實(shí)施例2: 在100毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（1.3(^，1〇111111〇1)，液溴（1.928， 12mmol)、碳酸氫鈉（0. 84g，10mmol)和10g氯仿，開(kāi)動(dòng)磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在 50°C下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。TLC檢測(cè)原料3-氨基-6-氯噠嗪反應(yīng)完畢，加入40%的氯乙醛 水溶液（1.96g，氯乙醛lOmmol)，100°C攪拌下再反應(yīng)5小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體 3-氨基-4_溴_6_氯?達(dá)嗪反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾餅用水和乙醇重結(jié)晶得到純廣品 6_氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用 水和乙醇混合溶劑重結(jié)晶得到純產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計(jì)算收率 56. 71%,純度 99. 50%(HPLC)。
[0018] 實(shí)施例3: 在100毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（1. 30g，lOmmol)，液溴（2. 40g， 15mmol)、碳酸氫鈉（0. 84g，lOmmol)和10g甲醇，開(kāi)動(dòng)磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在 50°C下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。TLC檢測(cè)原料3-氨基-6-氯噠嗪反應(yīng)完畢，加入40%的氯乙醛 水溶液（1.96g，氯乙醛lOmmol), 100°C攪拌下再反應(yīng)5小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體 3-氨基-4_溴_6_氯?達(dá)嗪反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾餅用水和乙醇重結(jié)晶得到純廣品 6_氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用 水和乙醇混合溶劑重結(jié)晶得到純產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計(jì)算收率 72%,純度 98. 30%(HPLC)。
[0019] 實(shí)施例4: 在250毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（6. 48g，50mmol)，液溴（11. 99g， 75mmol)、碳酸氫鈉（4. 2g，50mmol)和60g甲醇，開(kāi)動(dòng)磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在 50°C下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。TLC檢測(cè)原料3-氨基-6-氯噠嗪反應(yīng)完畢，加入40%的氯乙醛 水溶液（1.96g，氯乙醛lOmmol), 100°C攪拌下再反應(yīng)5小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體 3-氨基-4_溴_6_氯?達(dá)嗪反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾餅用水和乙醇重結(jié)晶得到純廣品 6_氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用 水和乙醇混合溶劑重結(jié)晶得到純產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計(jì)算收率 78. 36%,純度 99. 00%(HPLC)。
[0020] 實(shí)施例5 : 在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（38. 87g，300mmol)，液溴 (57. 53g，360mmol)、碳酸氫鈉（25. 20g，300mmol)和385g乙酸，開(kāi)動(dòng)磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中 的混合物在l〇〇°C下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。TLC檢測(cè)原料3-氨基-6-氯噠嗪反應(yīng)完畢，加入40% 的氯乙醛水溶液（70. 65g，氯乙醛360mmol)，50°C攪拌下再反應(yīng)6小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確 定中間體3-氨基_4_溴_6_氯?達(dá)嗪反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾餅用水和乙醇重結(jié)晶得到 純產(chǎn)品6-氯-8-溴咪唑并[1，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取