雷貝拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽結(jié)晶分離方法
【專利說明】雷貝拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4- (3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽結(jié)晶分離方法
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及雷貝拉唑中間體的分離領(lǐng)域，尤其是雷貝拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽結(jié)晶分離方法。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004]雷貝拉唑是日本衛(wèi)材于1998年12月上市的藥物，該品是一種抗分泌作用的可逆性PPI，在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強(qiáng)2-10倍，抑酸作用深遠(yuǎn)。日本衛(wèi)材雷貝拉唑片劑2000年獲SFDA批準(zhǔn)上市，商品名“波利特”。該品由蘇州衛(wèi)材和西安楊森于2001年9月聯(lián)合在國內(nèi)推出。隨著專利的結(jié)束和質(zhì)子泵市場(chǎng)的擴(kuò)大，雷貝拉挫規(guī)?；a(chǎn)的時(shí)機(jī)成熟。
[0005]2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽(I )是雷貝拉唑合成過程中最重要的中間物之一，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽(I )的合成方法非常多，但分離工業(yè)化方法很少。一種方法是采用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，還有就是采用甲苯作溶劑。
[0006]實(shí)事上化合物I在醇類溶劑中溶解度太大，基本無法結(jié)晶，而且化合物I與醇會(huì)緩慢反應(yīng)；化合物I在齒代烷(二氯甲烷)中溶解度較大；化合物I在酯類、醚類、烷烴類中基本不溶。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化合物I在酯類、醚類、烷烴類等中只能得到棉花糖狀的固體或不分散的結(jié)晶，化合物I在乙酸乙酯/醇的混合溶劑中也只能得到棉花糖狀固體，化合物I在無水丙酮中也只能得到棉花糖狀固體，不能得到結(jié)晶物，這樣不利于后續(xù)的烘干處理，不但會(huì)加重烘干過程中的空氣污染，還會(huì)降低烘干的效率?；衔颕在乙酸乙酯/ 二氯甲烷中能得到結(jié)晶，但收率較低?；衔颕的性狀導(dǎo)致了烘干非常困難，而且會(huì)因?yàn)橥庥^不均勻而要增加粉碎操作，因而化合物I的結(jié)晶成功與否是工業(yè)化商品化的關(guān)鍵。
[0007]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]為了克服現(xiàn)有技術(shù)中雷貝拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽結(jié)晶分離方法中分離產(chǎn)物會(huì)與溶劑發(fā)生反應(yīng)，分離產(chǎn)物純度較低、實(shí)際應(yīng)用不便的缺陷，提供雷貝拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽結(jié)晶分離方法。
[0009]本發(fā)明通過下述方案實(shí)現(xiàn):
雷貝拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽結(jié)晶分離方法，包括以下步驟:
在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，攪拌結(jié)晶，降溫過濾即得結(jié)晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽，結(jié)晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽成品。
[0010]所述結(jié)晶包括以下步驟:
第一步，一次結(jié)晶分離，在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，加熱攪拌使2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽粗品溶解，然后加入脫色劑并且保持一段時(shí)間后趁熱過濾脫色劑，將濾液降溫結(jié)晶，濾取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第一次結(jié)晶物；
第二步，二次結(jié)晶分離，將得到的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第一次結(jié)晶物再加入一定量的乙酸乙酯和水，升溫溶解，然后冷卻結(jié)晶，濾取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第二次結(jié)晶物，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第二次結(jié)晶物經(jīng)過干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽成品。
[0011]在第一步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽粗品與乙酸乙酯和水的質(zhì)量比為108:150-250:3-7。
[0012]在第二步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第一次結(jié)晶物與乙酸乙酯和水的質(zhì)量比為100:200-300:7-10。
[0013]在第一步中，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽粗品中加入乙酸乙酯和水中后，加熱至25-35攝氏度并且攪拌，攪拌的轉(zhuǎn)速為100-300轉(zhuǎn)/分鐘。
[0014]在第一步中，所述脫色劑為活性炭、硅藻土、分子篩、活性白土中的一種。
[0015]在第一步中，所述濾液降溫結(jié)晶過程中降溫至5-10攝氏度。
[0016]在第二步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第一次結(jié)晶物加入一定量的乙酸乙酯和水，再升溫至25-35攝氏度溶解。
[0017]在第二步中，所述冷卻結(jié)晶過程中降溫至5-10攝氏度。
[0018]2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第二次結(jié)晶物在50-60攝氏度下干燥2-4小時(shí)，即得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽成品。
[0019]本發(fā)明的有益效果為:
本發(fā)明雷貝拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽結(jié)晶分離方法采用乙酸乙酯和水進(jìn)行結(jié)晶，結(jié)晶后再進(jìn)行過濾和干燥，通過兩次結(jié)晶分離，可以有效的提高產(chǎn)品的純度，在結(jié)晶中還加入脫色劑對(duì)粗品中的雜質(zhì)進(jìn)行吸附，提高了產(chǎn)物的質(zhì)量，采用本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單條件溫和、溶劑不會(huì)與產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、成品外觀好、便于后續(xù)的干燥、且本方法的產(chǎn)率較高，適合大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0020]下面對(duì)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例進(jìn)一步說明:
實(shí)施例1
雷貝拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽結(jié)晶分離方法，包括以下步驟:
在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，攪拌結(jié)晶分離，降溫過濾即得結(jié)晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽，結(jié)晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽成品。
[0021]所述結(jié)晶包括以下步驟:
第一步，一次結(jié)晶分離，在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，加熱攪拌使2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽粗品溶解，然后加入脫色劑并且保持一段時(shí)間后趁熱過濾脫色劑，將濾液降溫結(jié)晶，濾取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第一次結(jié)晶物；
第二步，二次結(jié)晶分離，將得到的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第一次結(jié)晶物再加入一定量的乙酸乙酯和水，升溫溶解，然后冷卻結(jié)晶，濾取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第二次結(jié)晶物，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第二次結(jié)晶物經(jīng)過干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽成品。
[0022]在第一步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽粗品與乙酸乙酯和水的質(zhì)量比為108:250:7。
[0023]在第二步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第一次結(jié)晶物與乙酸乙酯和水的質(zhì)量比為100:300:10。
[0024]在第一步中，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽粗品中加入乙酸乙醋和水中后，加熱至35攝氏度并且攪拌，攪拌的轉(zhuǎn)速為300轉(zhuǎn)/分鐘。
[0025]在第一步中，所述脫色劑為活性炭。
[0026]在第一步中，所述濾液降溫結(jié)晶過程中降溫至5-10攝氏度。
[0027]在第二步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第一次結(jié)晶物加入一定量的乙酸乙酯和水，再升溫至35攝氏度溶解。
[0028]在第二步中，所述冷卻結(jié)晶過程中降溫至5攝氏度。
[0029]2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第二次結(jié)晶物在60攝氏度下干燥4小時(shí)，即得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽成品。
[0030]本實(shí)施例中2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽的收率為92.06%，成品外觀為白色到類白色流動(dòng)性結(jié)晶物質(zhì)，用高效液相色譜法對(duì)成品進(jìn)行成分檢測(cè)，其中2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽的純度為99.78%，成品的各項(xiàng)指標(biāo)符合規(guī)定。
[0031]實(shí)施例2
雷貝拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽結(jié)晶分離方法，包括以下步驟:
在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，攪拌結(jié)晶分離，降溫過濾即得結(jié)晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽，結(jié)晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽成品。
[0032]所述結(jié)晶包括以下步驟:
第一步，一次結(jié)晶分離，在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，加熱攪拌使2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽粗品溶解，然后加入脫色劑并且保持一段時(shí)間后趁熱過濾脫色劑，將濾液降溫結(jié)晶，濾取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第一次結(jié)晶物；
第二步，二次結(jié)晶分離，將得到的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第一次結(jié)晶物再加入一定量的乙酸乙酯和水，升溫溶解，然后冷卻結(jié)晶，濾取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第二次結(jié)晶物，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第二次結(jié)晶物經(jīng)過干燥后得到2-氯