5-氯-2-[5-(r)-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-]苯并惡唑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及藥物Suvorexant的中間體 5-氯-2-[5-(R)-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-]苯并惡唑的制備方法,還涉及新的中間體 化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] Suvorexant是由Merck公司開發(fā)的用于治療睡眠障礙的藥物,又名MK-4305,其 商品名為Belsomra,化學(xué)名稱為:5_氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2Η-1,2,3-三 P坐-2-基)苯甲?;鵠-1,4-二氮雜環(huán)庚燒-1-基]-1,3-苯并惡唑。Suvorexant是首個(gè)獲 批的食欲素受體拮抗劑,具有獨(dú)特藥理學(xué)特性,它通過阻斷神經(jīng)肽食欲素A和B與食欲素受 體的結(jié)合,從而抑制神經(jīng)元對(duì)喚醒系統(tǒng)的激活作用。與苯二氮卓類相比,它有明顯的優(yōu)勢, 是迄今為止隨訪催眠藥中維持睡眠時(shí)間最長的鎮(zhèn)靜催眠藥,治療失眠的臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯 示,Suvorexant作為一種具有全新作用機(jī)理的潛在鎮(zhèn)靜催眠藥,其不僅可以改善患者長期 的睡眠質(zhì)量,長期服用的情況下亦顯示出良好的安全性和耐受性。
[0003] Suvorexant的結(jié)構(gòu)如下所示:
[0004]
[0005] US 2013/0331379 A1公開了兩種Suvorexant的合成路線,這兩種合成路線均要 用到中間體5-氯-2-[5-(R)-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-]苯并惡唑,其結(jié)構(gòu)式如(R)-11 所示。
[0006] 第一種合成路線為:
[0007]
[0008] 第一種合成路線較長,中間體rac-11經(jīng)拆分得到手性中間體(R)-ll,但拆分結(jié)果 不理想,ee值僅能達(dá)到95%,不能滿足藥物生產(chǎn)的要求。
[0009] 第二種合成路線如下:
[0011] 第二種合成路線利用中間體12,采用手性金屬催化劑還原氨化得到手性中間體 (R)-ll。第二種合成路線不僅路線長,成本較高,且因手性重金屬催化劑的引入,易造成重 金屬污染。同時(shí)生產(chǎn)過程會(huì)對(duì)設(shè)備提出更高的要求,需要新購專門設(shè)備,從而大大增加了生 產(chǎn)成本。
[0012] 因此,有必要開發(fā)一種成本低,路線短,收率高,產(chǎn)品手性值達(dá)標(biāo),僅使用常規(guī)試劑 和設(shè)備,能避免重金屬污染來生產(chǎn)Suvorexant的中間體(R)-ll的方法。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0013] 本發(fā)明涉及一種制備式(R)-ll所示化合物或其鹽的方法,該方法包括:還原式I 所示化合物,得到式(R)-ll所示化合物,
[0014]
[0015] 其中:叫和η2各自獨(dú)立地為0或1,且nη2不同時(shí)為0,
[0016] 如果需要,將式式(R)-11所示化合物轉(zhuǎn)化為鹽。
[0017] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,式(R)-ll所示化合物或其鹽的方法中,還原反應(yīng)在合 適的溶劑中借助于還原劑進(jìn)行,
[0018] 優(yōu)選地,所述的還原劑選自氫化鋁鋰、金屬硼氫化物及其助劑(如硼氫化鈉、硼氫 化鉀、硼氫化鋅、硼氫化鋰等)、硼燒和紅鋁(二氫雙(2-甲氧乙氧基)鋁酸鈉),優(yōu)選為氫 化鋁鋰,
[0019] 所述的溶劑優(yōu)選為醚類溶劑,如四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚等,優(yōu)選為四氫 呋喃,
[0020] 所述的還原反應(yīng)優(yōu)選在〇°C-80°c的溫度下進(jìn)行,更優(yōu)選在70-80°C的溫度下進(jìn) 行。
[0021] 本發(fā)明還涉及式I所示化合物或其鹽,
[0022]
[0023] 其中:叫和η2各自獨(dú)立地為0或1,且nJPη2不同時(shí)為0。
[0024] 式I所示化合物或其鹽是合成式(R)-ll所示化合物(5-氯-2-[5-(R)_甲 基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-]苯并惡唑)的新的中間體。
[0025] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,式I所示化合物或其鹽選自:
[0027] 本發(fā)明還涉及制備式I所示化合物或其鹽的方法,該方法包括:脫去式II所示化 合物或其鹽的保護(hù)基團(tuán)PG,使之發(fā)生閉環(huán)反應(yīng),或者
[0028]
[0029] 先使式II所示化合物發(fā)生閉環(huán)反應(yīng),再脫去保護(hù)基團(tuán)PG,
[0030] 得到式I所示化合物,如果需要,將式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽,
[0031] 其中:
[0032] 叫和η2各自獨(dú)立地為0或1,且nJPη2不同時(shí)為0,
[0033] 札選自:!1、(:1、8^甲氧基、甲基、叔丁基氧基、羥基、乙氧基,優(yōu)選為(:1、甲氧基、羥 基、叔丁基氧基,
[0034]PG為氨基保護(hù)基團(tuán),例如叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、-C0CF3,笏甲氧羰基 (FMoc)、乙?;缺Wo(hù)基,優(yōu)選為叔丁氧羰基(Boc)。
[0035] 優(yōu)選的式II化合物或其鹽選自:
[0037] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,制備式I所示化合物或其鹽的方法,其中所述的閉環(huán) 反應(yīng)在堿的催化作用下進(jìn)行,或者在縮合劑的作用下進(jìn)行,
[0038] 優(yōu)選地,所述的堿選自氫氧化鈉、甲醇鈉、甲基鋰、正丁基鋰、碳酸銫,優(yōu)選為甲醇 鈉或碳酸銫,
[0039] 優(yōu)選地,所述的縮合劑選自:1-(3-二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸 鹽(EDC)、N,N'_羰基二咪唑(⑶I)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、P0C13,、疊氮磷酸二苯酯 (DPPA)、雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯(B0P-C1)、氰代磷酸二乙酯(DECP),優(yōu)選為 EDC〇
[0040] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,制備式I所示化合物或其鹽的方法,其中所述的閉環(huán) 反應(yīng)在合適的溶劑中進(jìn)行,優(yōu)選的溶劑選自:N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四 氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1-羥基苯并三唑、三乙胺等,優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、 1-羥基苯并三唑、三乙胺。
[0041] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,制備式I所示化合物或其鹽的方法,其中所述的閉環(huán) 反應(yīng)在-5°C~85°C的溫度下進(jìn)行,優(yōu)選在0°C~85°C的溫度下進(jìn)行。
[0042] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,制備式I所示化合物或其鹽的方法,其中,脫去保護(hù)基 團(tuán)時(shí)所用的脫保護(hù)劑選自HC1和三氟乙酸,優(yōu)選為HC1。
[0043] 在一個(gè)具體的實(shí)施方案中,式1-1所示化合物的合成路線如下所示:
[0044]
[0045] 使式II-1所示化合物發(fā)生閉環(huán)反應(yīng),再脫去保護(hù)基團(tuán)Boc,獲得式1-1所示化合 物,具體包括以下步驟:
[0046] 1)閉環(huán)反應(yīng)
[0047] 將式II-1所示化合物溶于N,N_二甲基甲酰胺(DMF)中,待全部溶解后,加入無水 碳酸銫,在合適的溫度條件下使II-1所示化合物發(fā)生閉環(huán)反應(yīng),得到式Π-a所示化合物;
[0048] 2)脫保護(hù)基
[0049] 將閉環(huán)后的式ΙΙ-a所示化合物溶于乙酸乙酯中,加入氯化氫的乙酸乙酯溶液,脫 除保護(hù)基,再用氫氧化鈉或碳酸氫鈉水溶液中和后,得到式1-1所示化合物。
[0050] 在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中,式1-2所示化合物的合成路線如下所示:
[0051]
[0052] 脫去式II-2所示化合物或其鹽的保護(hù)基團(tuán)Boc,使之發(fā)生閉環(huán)反應(yīng),獲得式1-2所 示化合物,具體包括以下步驟:
[0053] 1)脫保護(hù)基
[0054] 將II-2所示化合物與HC1的乙酸乙酯溶液混合,攪拌,脫除保護(hù)基,再用飽和碳酸 氫鈉溶液中和呈微堿性,得到式Π-b所示化合物,
[0055] 2)閉環(huán)反應(yīng)
[0056] 將脫除保護(hù)基的式ΙΙ-b所示化合物與甲苯混合,加入甲醇鈉的甲醇溶液,使之自 身發(fā)生閉環(huán)反應(yīng),獲得式1-2所示化合物。
[0057] 在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中,式1-3所示化合物的合成路線如下所示:
[0059] 脫去式II-3所示化合物或其鹽的保護(hù)基團(tuán)Boc,使之發(fā)生閉環(huán)反應(yīng),獲得式1-3所 示化合物,具體包括以下步驟:
[0060] 1)脫保護(hù)基
[0061] 將II-3所示化合物溶于乙酸乙酯中,通入干燥的氯化氫氣體,攪拌,過濾,脫除保 護(hù)基,獲得式II-c所示化合物,
[0062] 2)閉環(huán)反應(yīng)
[0063] 將脫除保護(hù)基的式II-c所示化合物、1-羥基苯并三唑、三乙胺溶于DMF中,加入 m)c,使之自身發(fā)生閉環(huán)反應(yīng),獲得式1-3所示化合物。
[0064] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,式II所示化合物由式III所示化合物與式IV所示化 合物反應(yīng)生成,
[0065]
[0066] 其中叫和η2各自獨(dú)立地為0或1,且nJPη2不同時(shí)為0,
[0067] 札和1?2各自獨(dú)立地選自:!1、(:1、8^甲氧基、叔丁基氧基、羥基、乙氧基,
[0068]PG為氨基保護(hù)基團(tuán),例如叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、_C0CF3,