6-羥基-7-芳甲?；惢衔锏闹苽浼捌鋺?yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及6-徑基-7-芳甲酯基哇嘟酬類化合物，其作為雌激素受體調(diào)節(jié)劑的藥 物應(yīng)用，及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 模擬雌激素樣作用的化合物具有廣泛的治療及預(yù)防作用，其中包括：緩解絕經(jīng)期 癥狀，治療瘦瘡，治療痛經(jīng)和功能障礙性子宮出血，骨質(zhì)疏松，前列腺癌和預(yù)防屯、血管疾病。
[0003] 研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體有兩種類型：邸a和邸0。配體與運(yùn)兩個(gè)亞型結(jié)合后，W不 同的組織特異性發(fā)揮生理作用。
[0004] 本領(lǐng)域需要的是與雌激素替代療法一樣可產(chǎn)生陽(yáng)性反應(yīng)但無(wú)不良副作用或副作 用減小的化合物，且對(duì)機(jī)體發(fā)揮組織特異性的雌激素樣作用。哇嘟酬類衍生物因其具有與 雌激素類似的空間結(jié)構(gòu)，可模擬雌激素，在生物體內(nèi)與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮生理作用。
[0005] 本發(fā)明的化合物是雌激素受體的配體，可用于治療或預(yù)防與雌激素功能相關(guān)的各 種疾病，其中包括：骨質(zhì)疏松，癌癥，尤其是乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤和子宮內(nèi)膜癌。
[0006] 雌激素是人體中一類重要的激素化合物，當(dāng)婦女進(jìn)入絕經(jīng)期后，體內(nèi)雌激素水 平下降，由此引發(fā)更年期綜合征、骨質(zhì)疏松、老年癡呆癥和屯、血管系統(tǒng)等疾病。針對(duì)絕經(jīng) 后雌激素水平下降，采取雌激素替代療法（estrogenr巧Iacementtherapy,ERT)，能 夠顯著降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折和冠屯、病的發(fā)生率（TurnerRT,RiggsB^Spelsberg TC.EndocrRev, 1994, 15 (3):275-300；MoraS,KershnerDW,VigilanceCP,et al.QirrTreatOptionsCardiovascMed, 2001,3(1) :67_79)。但是，ERT可能誘發(fā) 乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌（PerssonI,Weide;rpassE,Ber址vistLetal.CancerCauses Control, 1999, 10(4) :253-260)。為克服雌激素致癌變的不良反應(yīng)，人們又發(fā)展了雌、孕激 素聯(lián)合使用的性激素替代療法化ormoner巧Iacementtherapy，HRT),但長(zhǎng)期的HRT治療 仍可能增加乳腺癌的發(fā)生率，即使使用孕激素，并非在所有的情況下均能克服由雌激素所 導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，運(yùn)些不良反應(yīng)限制了HRT的長(zhǎng)期應(yīng)用。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié) 劑（selectiveestrogenrec巧tormodulators,SERMs)對(duì)骨骼和屯、血管系統(tǒng)具有雌激素 樣作用，而對(duì)子宮和乳腺表現(xiàn)出抗雌激素作用的藥物。但是臨床上使用的它莫西芬和雷洛 昔芬能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌和熱潮紅等不良反應(yīng)（FisherB,CostantinoJP,WickerhamD^et al.J化tiCancerInst，1998,90:1371-1388;WalshBW，KullerLH，WildRA，etal.JAm MedAssoc, 1998, 279:1445-1451)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種如式I所示的化合物、其前體藥物和藥物活 性代謝物，W及上述化合物的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽，并提供了其在制備預(yù)防 和治療雌激素相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0008]
[0009] 其中X可W選自&或者0 ;R瓜獨(dú)立地選自氨、C1-C4烷基、芐基、C1-C4烷基取代的 芐基、C1-C4烷氧基取代的芐基、徑基和面素取代的芐基、苯基、C1-C4烷基取代的苯基、C1-C4 烷氧基取代的苯基、徑基和面素取代的苯基、或RiRz與它們相連的氮原子一起組成1-化 咯烷基、1-贓晚基、4-嗎P林基、4-苯基-1-贓嗦基、4- (4-甲基苯基）-1-贓嗦基、4- (4-氣 苯基）-1-贓嗦基、4-(4-氯苯基）-1-贓嗦基、4-(4-漠苯基）-1-贓嗦基、4-(4-甲氧基苯 基）-1-贓嗦基、4-(4-S氣甲基苯基）-1-贓嗦基或4-二苯甲基-1-贓嗦基。
[0010] 優(yōu)選地，RiRz與它們相連的氮原子一起組成二甲胺基，二乙胺基，1-化咯烷基， 1-贓晚基，4-嗎嘟基，4-苯基-1-贓嗦基，4- (4-甲基苯基）-1-贓嗦基，4- (4-氣苯 基）-1-贓嗦基，4- (4-氯苯基）-1-贓嗦基，4- (4-漠苯基）-1-贓嗦基，4- (4-甲氧基苯 基）-1-贓嗦基，4-(4-S氣甲基苯基）-1-贓嗦基或4-二苯甲基-1-贓嗦基。
[0011] 本發(fā)明還提供了式I化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明還預(yù)期包 括含有藥學(xué)上可接受的載體和本申請(qǐng)中具體公開的任意化合物的藥物組合物。本發(fā)明還設(shè) 及制備本發(fā)明的組合物的方法。本發(fā)明還設(shè)及能用于制備本發(fā)明化合物和藥物組合物的方 法。
[0012] 本發(fā)明的化合物可W單獨(dú)給予或優(yōu)選與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，任選根據(jù) 常規(guī)的制藥習(xí)慣與已知輔劑聯(lián)合，在藥物組合物中給予?；衔锝?jīng)口服給予或經(jīng)非胃腸道 包括靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下，直腸和局部途徑給予。
[0013] 在用于口服的片劑中，通常加入一般使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，W及潤(rùn)滑 劑如硬脂酸儀。對(duì)膠囊形式的口服藥來(lái)說，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。對(duì)根 據(jù)本發(fā)明的治療化合物的口服途徑使用來(lái)說，被選化合物可WW例如片劑或膠囊的形式， 或作為水溶液或混懸液而被給予。對(duì)片劑或膠囊形式的口服給藥來(lái)說，活性藥物成分能與 可口服，無(wú)毒，藥學(xué)上可接受的惰性載體組合，載體例如有乳糖，淀粉，薦糖，葡萄糖，甲基纖 維素，硬脂酸儀，憐酸二巧，硫酸巧，甘露醇，山梨醇等；對(duì)液體形式的口服給藥來(lái)說，口服藥 物成分可與任意的可口服，無(wú)毒，藥學(xué)上可接受的惰性載體例如乙醇，甘油，水等組合。此 夕F，還可在混合物中加入適宜的粘合劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑和著色劑。適宜的粘合劑包括淀粉， 明膠，天然糖如葡萄糖或乳糖，玉米甜味劑，天然和合成的樹膠如阿拉伯膠，西黃著膠或海 藻酸鋼，簇甲基纖維素，聚乙二醇，蠟等。適宜的潤(rùn)滑劑包括油酸鋼，硬脂酸鋼，硬脂酸儀，苯 甲酸鋼，醋酸鋼，氯化鋼等。當(dāng)水性混懸液口服使用時(shí)，可將活性成分與乳化劑和混懸劑組 合。也可加入某些甜味劑或矯味劑。對(duì)肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下和靜脈內(nèi)使用來(lái)說，通常制備成 活性成分的無(wú)菌溶液，溶液的抑應(yīng)該適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)和緩沖。對(duì)靜脈內(nèi)使用來(lái)說，應(yīng)當(dāng)控制溶 質(zhì)的總濃度W使制劑維持等滲。
[0014] 本發(fā)明的化合物還能W脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的形式例如小型單層囊泡，單層大囊泡和 多層囊泡的形式給予。脂質(zhì)體可由各種憐脂例如膽固醇，硬脂胺或憐脂酷膽堿形成。
[0015] 本發(fā)明的化合物還可W通過使用單克隆抗體作為單獨(dú)載體而給予，其中化合物分 子是被偶聯(lián)的。本發(fā)明的化合物還可W與作為目標(biāo)藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。運(yùn)類聚 合物可包括聚乙締化咯燒酬，化喃共聚物，聚徑丙基甲基丙締酷胺-苯酪，聚徑基-乙基天 冬酷胺-苯酪或被棟桐酷基取代的聚氧化乙締-聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物可W與 一類可生物降解的用于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的聚合物偶聯(lián)，所述聚合物有例如聚乳酸，聚乙醇酸， 聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚己內(nèi)醋，聚徑基下酸，聚原酸醋類，聚縮醒類，聚二氨化喃， 聚氯基丙締酸醋和水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。
[0016] 本發(fā)明的化合物還可與已知的可用于治療或預(yù)防W下疾病的藥劑組合使用：骨質(zhì) 疏松，癌癥，尤其是乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤和子宮內(nèi)膜癌。目前公開的化合物與可用于治療 或預(yù)防在此公開疾病的藥劑的聯(lián)合也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物和雌激素。
[0017] "雌激素"包括但不限于天然存在的雌激素，合成的結(jié)合雌激素，口服避孕藥和硫 酸化雌激素。"雌激素受體調(diào)節(jié)劑"指干擾或抵制雌激素與受體結(jié)合的物質(zhì)，無(wú)論機(jī)制如何。 選擇性5-徑色胺再攝取抑制劑通過增加腦中5-徑色胺的數(shù)量而發(fā)揮作用，其非限制性實(shí) 例包括氣西汀，帕羅汀，舍曲林，西獻(xiàn)普蘭和氣伏沙明，也能用于治療與雌激素功能有關(guān)的 疾病。"芳香酶抑制劑"包括抑制芳香酶的化合物，其非限定性的選自：氨魯米特，來(lái)曲挫，福 美坦，依西美坦，阿他美坦，法個(gè)挫，氣羅挫，伏氯挫。
[0018] 有關(guān)本發(fā)明化合物的術(shù)語(yǔ)"給予"及其變體（例如"給予"化合物）的意思是將化 合物或化合物的前藥引入需要治療的動(dòng)物系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其前藥與一種或多 種其它活性劑（例如雙麟酸鹽化合物等）組合提供時(shí)，"給予"及其變體都可W被理解為包 括同時(shí)和相繼引入化合物或其前藥W及其它藥劑。本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物 的前藥。通常，運(yùn)種前藥是將本發(fā)明化合物的官能衍生物，其在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧幕?物。運(yùn)樣，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)"給予"將包含用具體公開的化合物或可能未被具 體公開的化合物，但是其能在給予患者后于體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定的化合物，W治療所述的各種 疾病。用于選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)方法，在此引入作為參考。運(yùn)些化合物的 代謝物包括將本發(fā)明的化合物引入生物環(huán)境后產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
[0019] 當(dāng)本發(fā)明的化合物被給予人類受試中，日劑量將通常由處方醫(yī)師確定，劑量一般 根據(jù)患者個(gè)體的年齡，體重和反應(yīng)W及患者癥狀的嚴(yán)重程度而變化。在一個(gè)示例性應(yīng)用中， 將適宜量的化合物給予接受治療的哺乳動(dòng)物。當(dāng)用于所指示的作用時(shí)，本發(fā)明的口服劑量 將為約0.Olmg每kg體重每天（mg/kg/天）到約lOOmg/kg/天，優(yōu)選0.Ol到lOmg/kg/天， 最優(yōu)選0. 1到5.Omg/kg/天。對(duì)口服給藥來(lái)說，組合物優(yōu)選W片劑的形式被提供，其中片劑 包含 0. 01,0. 05,0. 1,0. 5,1. 0,2. 5,5. 0,10. 0,15. 0,25. 0,50. 0,100 和 500mg的活性成分， 用于調(diào)節(jié)受治患者癥狀的劑量。藥物一般包含約0.Olmg到約500mg的活性成分，優(yōu)選約 Img到約IOOmg活性成分。對(duì)于靜脈注射，在恒速輸注期間，最優(yōu)選的劑量將為約0. 1到約 lOmg/kg/分鐘。本發(fā)明的化合物可WW每日一次的劑量給予，或者是可W將每日總劑量分 為每日兩次，=次或四次的劑量給予。此外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物可WW鼻內(nèi)藥物的形式通 過局部使用適宜的鼻內(nèi)載體，或通過經(jīng)皮途徑，使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的經(jīng)皮貼劑 形式而給予。對(duì)于W經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的形式進(jìn)行的給藥來(lái)說，劑量給藥在整個(gè)給藥方案中當(dāng) 然將是連續(xù)