劑、懸濁劑這樣的助劑、甜味劑、風(fēng)味劑、芳香劑、防腐劑。
[0233] 用于非口服給藥的注射劑含有無菌的水性或非水性的溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。 作為水性的溶劑，含有例如注射用蒸餾水或生理食鹽水。作為非水性的溶劑，有例如EtOH 等醇類。這樣的組合物還可含有等張度劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定化劑、或溶 解助劑。它們可利用例如通過細菌保留過濾器的過濾、殺菌劑的摻合或照射而無菌化。此 外，它們也可以通過制造無菌的固體組合物，在使用前溶解或懸濁于無菌水或無菌的注射 用溶劑中再使用。
[0234] 作為外用制劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳膏劑、膠凍劑、泥敷劑、噴霧劑、洗劑、滴眼 劑、眼藥膏等。含有通常所使用的軟膏基劑、洗液基劑、水性或非水性的液劑、懸濁劑、乳劑 等。
[0235] 吸入劑及經(jīng)鼻劑等的經(jīng)粘膜劑可采用固體、液體或半固體狀的形態(tài)，通過以往公 知的方法來制造。例如可適當添加公知的賦形劑、及pH調(diào)整劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑 劑、穩(wěn)定劑、增稠劑等。給藥可使用適當?shù)挠糜谖牖虼邓偷难b置。例如，可使用計量給藥 吸入裝置等公知的裝置及噴霧器，將化合物單獨或作為處方化的混合物的粉末、或者與醫(yī) 藥上允許的載體組合而作為溶液或懸濁液給藥。干燥粉末吸入器等可以是單次或多次給藥 用的裝置，可利用干燥粉末或含粉末的膠囊?；蛘撸梢允鞘褂昧诉m當?shù)尿?qū)出劑、例如氟氯 烷或二氧化碳等適宜氣體的加壓氣溶膠噴霧器等的形態(tài)。
[0236] 通常，口服給藥的情況下，1天的給藥量適當?shù)氖敲壳Э梭w重為約0. 001~IOOmg/ kg、優(yōu)選0? 1~30mg/kg、更優(yōu)選0? 1~10mg/kg，將其1次給藥或者分2~4次給藥。靜脈 內(nèi)給藥的情況下，1天的給藥量適當?shù)氖敲壳Э梭w重為約0. 0001~l〇mg/kg，1天1次或分 數(shù)次給藥。此外，作為經(jīng)粘膜劑，1天1次或分數(shù)次以每千克體重約0. 001~l〇〇mg/kg給 藥。給藥量可在考慮癥狀、年齡、性別等后根據(jù)各別情況而適當確定。
[0237] 雖然根據(jù)給藥途徑、劑型、給藥部位、賦形劑及添加劑的種類而不同，但本發(fā)明的 醫(yī)藥組合物含有0. 01~100重量％、某形態(tài)中含有0. 01~50重量％的作為有效成分的1 種或1種以上的式（I)的化合物或其鹽。
[0238] 式（I)的化合物可與被認為上述的式（I)的化合物呈現(xiàn)出有效性的疾病的各種治 療劑或預(yù)防劑并用。該并用可以是同時給藥、或者分別連續(xù)給藥、或者隔以所需的時間間隔 進行投藥。同時給藥制劑可以是摻合劑，也可以分別制劑化。
[0239] 實施例
[0240] 以下，基于實施例對式（I)的化合物的制造方法進一步詳細說明。另外，本發(fā)明并 不限定于下述實施例中記載的化合物。此外，原料化合物的制造方法在制造例中示出。此 外，式（I)的化合物的制造法不僅限定于以下所示的具體實施例的制造方法，式（I)的化合 物也能通過這些制造方法的組合、或者對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法來制造。
[0241 ] 在實施例、制造例及后述表中，有時使用以下的縮寫。
[0242] PEx =制造例編號、Ex =實施例編號、Syn =用同樣的方法制造的實施例編號、 PSyn =用同樣的方法制造的制造例編號、Str =結(jié)構(gòu)式、DAT =物理化學(xué)數(shù)據(jù)、APCI+ = APCI-MS 中的 m/z 值（若無特別記載，表示（M+H)+)、APCI/ESI+ = APCI/ESI-MS 中的 m/z 值 (若無特別記載，表示（M+H)+)、EI+ = EI-MS中的m/z值（若無特別記載，表示（M)+)、ESI+ =ESI-MS中的m/z值（若無特別記載，表示（M+H)+)、ESI- = ESI-MS中的m/z值（若無特 別記載，表示（M-H) )、FAB+ = FAB-MS中的m/z值（若無特別記載，表示（M+H)+)、NMRl = DMS0-d6中的1H-NMR 中的 S (ppm)。
[0243] 例如，Syn中的"3+4"的記載表示用與實施例3同樣的方法進行制造，接著將其生 成物作為原料，用與實施例4同樣的方法進行了制造。例如，后述表中，Exl6的Syn記載為 PSyn24+l，這表示實施例16用與制造例24同樣的方法制造，接著將其生成物作為原料，用 與實施例1同樣的方法進行了制造。此外，結(jié)構(gòu)式中的HCl表示鹽酸鹽，HCl之前的數(shù)字表 示摩爾比。例如，HCl表示一鹽酸鹽，2HC1表示二鹽酸鹽。
[0244] 此外，為了方便，將濃度mol/L以M表示。例如，IM NaOH水溶液表示lmol/L的 NaOH水溶液。
[0245] 粉末X射線衍射通過使用RINT-TTRII (理學(xué)株式會社（RIGAKU社）），在管球：Cu、 管電流：300mA、管電壓：50kV、采樣幅度：0.020°、掃描速度：4° /min、波長：j.rvlO^A、 測定衍射角范圍（2 0 ) :2. 5~40°的條件下測定。
[0246] 各結(jié)晶分別用粉末X射線衍射圖案進行表征，粉末X射線衍射在在數(shù)據(jù)的性質(zhì)上、 結(jié)晶的同一性認定中重要的是晶格間距及整體的圖案；相對強度可能會因結(jié)晶生長的方 向、粒子的大小、測定條件而稍有變化，因此不應(yīng)嚴格釋義。
[0247] 制造例1
[0248] 在氬氣氛下，向5-氯-1，3-苯并卩寒唑-2 (3H)-酮（50.0 g)和丙酮（750mL)的混合 物中在室溫下添加K2CO3(61. Ig)和溴乙酸叔丁酯（52. 3mL)，加熱回流1. 5小時。將反應(yīng)混 合物熱過濾，用丙酮清洗。將濾液和清洗液合并，減壓下進行濃縮。將得到的固體在Hex/ Et0Ac(6/l)混合溶劑中攪拌后過濾回收，進一步在水中攪拌后過濾回收，得到（5-氯-2-氧 代-1，3-苯并Bg唑-3 (2H)-基）乙酸叔丁酯（81. Ig)。
[0249] 制造例2
[0250] 在（5-氯-2-氧代-1，3-苯并囉唑-3(2H)_基）乙酸叔丁酯（50g)和二氯甲烷 (250mL)的混合物中添加TFA(67. 4mL)，在室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮 后，向殘渣中添加水。過濾回收產(chǎn)生的固體后，用水進行清洗，得到（5-氯-2-氧代-1，3-苯 并Fl唑-3 (2H)-基）乙酸（38. 5g)。
[0251] 制造例3
[0252] 在2-氨基-3-氟苯酚（2. 07g)和二氯甲烷（IOOmL)的混合物中，在冰冷卻下添加 TEA(2. 29mL)和氯甲酸甲酯（1.27mL)，在室溫下攪拌3小時。對反應(yīng)混合物進行冰冷，添 加0. 5M鹽酸、攪拌10分鐘后，分離有機層。將有機層用brine清洗，用Na2SO4干燥后，在減 壓下進行了濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜（洗脫液：Hex/EtOAc = 100/0-75/25)純化，得到 (2-氟-6-羥苯基）氨基甲酸甲酯（2. 55g)。
[0253] 制造例4
[0254] 在（2-氟-6-輕苯基）氨基甲酸甲酯（346mg)和MeCN(30mL)的混合物中添加對 甲苯磺酸一水合物（711mg)，在室溫下攪拌5分鐘。在反應(yīng)混合物中添加N-氯代琥珀酰亞 胺（250mg)，在室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，依次用10%硫代硫酸鈉水溶 液、brine清洗。將有機層用Na 2SO4干燥后，在減壓下進行了濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜 (洗脫液：Hex/EtOAc = 80/20-70/30)純化，得到（3-氯-2-氟-6-羥苯基）氨基甲酸甲酯 (173mg)〇
[0255] 制造例5
[0256] 在（3-氯-2-氟-6-羥苯基）氨基甲酸甲酯（173mg)和DMF(1. 5mL)的混合物中添 加K2CO3 (218mg)，在120°C下加熱攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入冰水中。 在冰冷下，向反應(yīng)混合物中添加濃鹽酸（263 y L)，在同溫度下攪拌30分鐘。過濾回收產(chǎn)生 的固體后，用水進行清洗，得到5-氯-4-氟-1，3-苯并卩惡唑-2 (3H)-酮（117mg)。
[0257] 制造例8
[0258] 在氮氣流下，向NaH(油中55%、515mg)和DMF(5mL)的混合物中在冰冷下添加 7-氯喹喔啉-2 (IH)-酮（2. OOg)和DMF (35mL)的混合物，在室溫下攪拌30分鐘。對反應(yīng) 混合物進行冰冷，添加溴乙酸乙酯（I. 3mL)，在室溫下攪拌7小時。將反應(yīng)混合物添加在水 中，用EtOAc萃取。將有機層依次用水、brine清洗，用Na2SO 4干燥后，在減壓下進行了濃縮。 將殘渣用硅膠柱色譜（洗脫液：氯仿/MeOH= 100/0-98/2)純化。將得到的固體用Hex清 洗，得到（7-氯-2-氧代喹喔啉-I (2H)-基）乙酸乙酯（2. 21g)。
[0259] 制造例9
[0260] 向（7-氯-2-氧代喹喔啉-I (2H)-基）乙酸乙酯（2. 21g)和THF (25mL)的混合物 中在室溫下添加IM NaOH水溶液（9. OmL)，在同溫度下攪拌4小時。在反應(yīng)混合物中添加 IM鹽酸、調(diào)至酸性后，在減壓下進行了濃縮。在殘渣中添加水，攪拌后過濾回收。將得到的 固體用水清洗，得到（7 _氯_2_氧代喹喔啉-I (2H)-基）乙酸（I. 83g)。
[0261] 制造例10
[0262] 向5-三氟甲基-1，3-苯并《1:唑-2 (3H)-酮（999mg)和丙酮（25mL)的混合物中在 室溫下添加K2CO3 (I. 02g)和溴乙酸乙酯（708 y L)，加熱回流4小時。將反應(yīng)混合物熱過濾， 用丙酮清洗。將濾液和清洗液合并，減壓下進行濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜（洗脫液：Hex/ EtOAc= 100/0-75/25)純化，得到[2-氧代-5-(三氟甲基）-1,3-苯并卩惡唑-3 (2H)-基] 乙酸乙酯（l.33g)。
[0263] 制造例12
[0264] 在（2-氟-6-羥苯基）氨基甲酸甲酯（I. 06g)和MeCN(90mL)的混合物中添加對甲 苯磺酸一水合物（I. 〇9g)，在室溫下攪拌5分鐘。在反應(yīng)混合物中添加N-碘代琥珀酰亞胺 (I. 29g)，在室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，依次用10%硫代硫酸鈉水溶液、 brine清洗。將有機層用Na2SO 4干燥后，在減壓下進行了濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜（洗 脫液：Hex/EtOAc = 85/15-75/25)純化，得到（2-氟-6-羥基-3-碘苯基）氨基甲酸甲酯 (408mg) 〇
[0265] 制造例15
[0266] 在氬氣氛下，在（4-氟-5-碘-2-氧代-1，3-苯并卩惡唑-3 (2H)_基）乙酸叔丁酯 (40〇11^)和01^(151^)的混合物中添加2,2-二氟-2-(氟磺?；┮宜峒柞ィ?.941^)和 碘化銅（969mg)，在110°C下加熱攪拌一夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，通過娃藻土過濾 除去不溶物，用氯仿進行了清洗。將濾液用飽和NaHCO 3水溶液清洗、用Na 2S04干燥后，在減 壓下進行了濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜（洗脫液：Hex/EtOAc = 100/0-90/10)純化，得到 [4-氟-2-氧代-5-(三氟甲基）-1，3_苯并卩惡唑-3(2H)_基]乙酸叔丁酯（296mg)。
[0267] 制造例17
[0268] 在2-氨基-4-(三氟甲氧基）苯酚（1.0 lg)和1，4-二噁烷（20mL)的混合物中添加 ⑶I (I. IOg)，在70°C下加熱攪拌7小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，在減壓下將溶劑濃縮 至一半的量。在得到的殘渣中添加水（30mL)后，在冰冷卻下添加濃鹽酸，調(diào)為pH 4,在同溫 度下攪拌1小時。過濾回收產(chǎn)生的固體，得到5-(三氟甲氧基）-1，3-苯并fl惡唑-2 (3H)-酮 (830mg) 〇
[0269] 制造例2〇
[0270]在（5-氯-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3 (2H)-基）乙酸（200mg)、N-甲基甘氨酸乙 酯鹽酸鹽（13〇11^)和二氯甲烷（51^)的混合物中添加了￡六(280 ^)、11(^(12211^)和吧(：. HCl (173mg)，在室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋。將有機層依次用水、飽和 NaHOVK溶液、brine清洗，用Na 2SO4干燥后，在減壓下進行了濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜 (洗脫液：Hex/EtOAc = 100/0-50/50)純化。
[0271]在得到的純化物和EtOH(5mL)的混合物中添加IM NaOH水溶液（900 y L)，在室 溫下攪拌3小時。在反應(yīng)混合物中添加水和IM鹽酸（900 yL)，用氯仿萃取。將有機層用 Na2SO4干燥后，在減壓下濃縮，得到N_[ (5-氯_2_氧代-1，3-苯并噻唑-3 (2H)-基）乙酰 基]-N-甲基甘氨酸（188mg)。
[0272] 制造例22
[0273] 在3-(三氟甲基）苯-1，2-二胺（500mg)和N-(叔丁氧基羰基）-N-甲基甘氨酸 (537mg)的DMF(5mL)溶液中添加WSC. HCl(653mg)和H0Bt(384mg)，在室溫下攪拌一夜。將 反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋。將有機層依次用水、飽和NaHOVK溶液、brine清洗，用MgSO 4干 燥后，在減壓下進行了濃縮。在殘渣中添加乙酸（5mL)，于70°C加熱攪拌3小時。將反應(yīng)混合 物在減壓下濃縮，用EtOAc稀釋。將有機層依次用飽和NaHOVK溶液、brine清洗，用MgSO 4 干燥后，在減壓下進行了濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜（洗脫液：Hex/EtOAc = 80/20-40/60) 純化，得到甲基{[4-(三氟甲基）-lH-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯（420mg)。
[0274] 制造例23