一種加巴噴丁的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及加巴噴丁的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種加巴噴丁的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 加巴噴丁，化學(xué)名稱為1_(氨甲基）環(huán)己烷乙酸；1_(甲氨基）環(huán)己烷乙酸。
[0003] 其結(jié)構(gòu)式為 加巴噴丁由關(guān)國Warner-Lamber公司開發(fā)， r 并于1993年首次在英國上市。加巴噴丁為透過血腦屏障而設(shè)計.是成人難治性癲病部分 性發(fā)作的合并治療用藥臨床上用于常規(guī)抗癲藥不能滿意控制或不能耐受的局限性發(fā)作的 癲癰患者以及局限性發(fā)作并繼而全身化的癲癰患者的附加治療。
[0004] "加巴噴丁的合成，奚才明等，中國醫(yī)藥工業(yè)"報道了一種加巴噴丁的合成方法。該 方法包括環(huán)己酮與乙肪經(jīng)Knoevenagel反應(yīng)、Michael加成反應(yīng)、Pd-C催化氫化還原和水解 反應(yīng)制得2-羥基-2-氮雜螺陣[4, 5]癸烷-3酮，再經(jīng)Raney Ni催化氫化還原和水解、成 鹽制得抗癲加藥加巴噴丁總收率14 %，但是該步反應(yīng)的收率較低，且產(chǎn)品的純度較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種加巴噴丁的合成方法，經(jīng)該合成方法得到的提純產(chǎn)品 的純度較高和收率。
[0006] -種加巴噴丁的純化方法，包括以下步驟：
[0007] (1)將環(huán)乙酮和氰乙酸乙酯在液氨的無水異丙醇溶液中進行加成成環(huán)反應(yīng)，得到 2, 4-二氧-3-氮雜-螺[5, 5] 十一烷-1，5-二腈銨鹽（化合物A)，反應(yīng)式如下，
[0009] ⑵向所述2, 4-二氧-3-氮雜-螺[5, 5] ^烷_1，5-二腈銨鹽以H2SO4為催化 劑、在高溫液態(tài)水中進行水解反應(yīng)，得到1，1-環(huán)已基二乙二酸（化合物B)，反應(yīng)式如下，
[0010]
[0011] (3)向所述1，1-環(huán)已基二乙二酸加入五氧化二磷在二氯乙烷溶劑中進行脫水反 應(yīng)，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐（化合物C)，反應(yīng)式如下，
[0012]
[0013] (4)將所述1，1-環(huán)己基二乙酸酐在氨水中下進行氨解反應(yīng)，得到1，1-環(huán)已基乙二 酸乙酰胺（化合物D)，反應(yīng)式如下，
[0014]
[0015] (5)所述1，1-環(huán)已基乙二酸乙酰胺進行hofmann降解反應(yīng)，得到加巴噴?。ɑ?物E)，反應(yīng)式如下，
[0016]
[0017] 作為本發(fā)明的加成環(huán)化反應(yīng)步驟，不對環(huán)乙酮和氰乙酸乙酯的物質(zhì)量（摩爾數(shù)） 之比作出具體的限定。為了提高該步反應(yīng)的收率，可使得氰乙酸乙酯稍微過量，兩者的物質(zhì) 量可以1:1. 05~1.2,優(yōu)選為1:1. 1。加成成環(huán)反應(yīng)的溫度可以為-10~-5°c。于此反應(yīng) 溫度基礎(chǔ)下反應(yīng)時間以9~15h為宜，少于該反應(yīng)時間，則該步驟的收率相應(yīng)下降，但多余 該反應(yīng)時間，并不可提高收率。
[0018] 液氨的無水異丙醇溶液，可以采用市售的，也可以自配制。液氨的質(zhì)量濃度為4~ 16wt %，應(yīng)當(dāng)理解的是，此處，液氨的質(zhì)量濃度指的是液氨占全部溶液總質(zhì)量的百分率。液 氨的無水異丙醇溶液加入量佳佳地為2~5,以環(huán)乙酮和氰乙酸乙酯兩者的總質(zhì)量為1計 算。
[0019] 作為本發(fā)明的水解反應(yīng)，所用的高溫液態(tài)水指溫度為160~374°C的高壓力下的 液態(tài)水。高溫液態(tài)水具有較高的電離常數(shù)，可以電離出一定濃度的H+和0H-，自身己接近弱 酸或弱堿，具有酸催化以及堿催化的功能。高溫液態(tài)水的用量較好地為2~10,以化合物A 的質(zhì)量為1計。
[0020] 前述水解反應(yīng)為平衡反應(yīng)，基于該反應(yīng)的收率之考慮，反應(yīng)溫度較好地為205~ 235°C，于此反應(yīng)溫度的基礎(chǔ)下反應(yīng)的時間優(yōu)選為1~3h。時間超過3h，收率幾乎不會增大。
[0021] H2SO4的添加形式可以為任何的，既可以為稀硫酸，也可以采用98wt%以上的濃硫 酸。H 2SO4的使用量以5~20%為佳，這里，所說的百分比時相對于H2SO4和高溫液態(tài)水的總 質(zhì)量為100%而言。
[0022] 作為本發(fā)明的脫水反應(yīng)，指1，1-環(huán)已基二乙二酸的二羧基之間脫去一分子的水 生成羧酸酐。較佳地，脫水反應(yīng)的溫度為60~80°C。相應(yīng)地，反應(yīng)的時間為0. 5~2h。五 氧化二磷的用量較好地為2~12%，以化合物B的物質(zhì)量為100%計。二氯乙烷作為溶劑， 其用量沒有嚴苛的要求，例如為2~6,以化合物B的物質(zhì)量為1計算。
[0023] 作為本發(fā)明的氨解反應(yīng)，該反應(yīng)的產(chǎn)物為酰胺類化合物。由于該反應(yīng)為可逆反應(yīng)， 特別是在受熱的前提下，反應(yīng)朝著逆向進行。因而，反應(yīng)的溫度應(yīng)該在低溫，例如15~30°C; 相應(yīng)地，反應(yīng)的時間0. 5~lh。于該反應(yīng)的溫度前提下，為了進一步提高該反應(yīng)的酰胺類產(chǎn) 物的收率，較佳地使得氨過量。氨的用量以1. 5倍以上1，1-環(huán)己基二乙酸酐的物質(zhì)量。氨 水的質(zhì)量濃度以5~25%為佳。
[0024] 作為本發(fā)明的hofmann降解反應(yīng)可采用本領(lǐng)域常規(guī)的反應(yīng)體系，即常規(guī)的反應(yīng) 溫度、催化劑等。hofmann霍夫曼降解反應(yīng)（又名霍夫曼重排）指的是酰胺與次氯酸鈉或 次溴酸鈉的堿溶液作用時，脫去羰基生成少一個碳的伯胺反應(yīng)：R_C0NH 2+Na0X+2Na0H-一 -R-NH2+Na2C03+NaX+H 20〇
[0025] 本發(fā)明以價廉、易得的環(huán)己酮為原料，經(jīng)過加成成環(huán)反應(yīng).、水解、脫水、氨解和 Hofmann降解反應(yīng)，得到加巴噴，反應(yīng)路線簡單，其每步反應(yīng)的收率都較高，由此保證了最終 加巴噴丁的總收率和純度。
【具體實施方式】
[0026] 下面結(jié)合實施例來進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0027] 實施例1
[0028] 在反應(yīng)容器中置入環(huán)已酮，冷卻至-KTC，加入1. 05倍摩爾數(shù)于環(huán)已酮的氰乙酸 乙酯，攪拌下恒溫加入-l〇°C的4wt%液氨的無水異丙醇溶液，無水異丙醇溶液用量為環(huán)已 酮的5倍。于該溫度下，靜置9h，過濾，乙醚洗，干燥，得到2, 4-二氧-3-氮雜-螺[5, 5] 十一燒_1，5_二臆錢鹽，將此命名為化合物A。
[0029] 在高壓的反應(yīng)釜中置入上述化合物A、2倍于化合物A質(zhì)量的去離子水、濃硫酸 (其用量以使得反應(yīng)液中硫酸的質(zhì)量濃度為5%，調(diào)節(jié)反應(yīng)釜的壓力使得反應(yīng)液的溫度為 205°C。待水解反應(yīng)3h后停止反應(yīng)，冷卻，冷卻。將固體水洗兩次，采用甲醇：水為3 :2的混 合液進行重結(jié)晶，得到1，1-環(huán)已基二乙二酸，將此命名為化合物B。
[0030] 在反應(yīng)容器中置入上述化合物B、占化合物B質(zhì)量2%的五氧化二磷、2倍質(zhì)量于化 合物B的二氯乙烷，加熱至60°C，使之脫水反應(yīng)。待反應(yīng)的時間為2h后，停止反應(yīng)，過濾出 固體，將固體溶解于水中，減壓蒸掉液體，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐，將此命名為化合物C。
[0031] 在反應(yīng)容器中置入上述化合物C在冷卻的條件下加入以1. 5倍以上于化合物C質(zhì) 量的質(zhì)量濃度為5%的氨水，調(diào)節(jié)混合液的溫度至15°C，攪拌使之氨解反應(yīng)。待反應(yīng)的時間 為Ih后，停止反應(yīng)，減壓抽取氨，用濃鹽酸調(diào)pH值為2~3。將析出的固體過濾，乙醇重結(jié) 晶，得到1，1-環(huán)已基乙二酸乙酰胺，將此命名為化合物D。
[0032] 在反應(yīng)容器中置入上述化合物D、2倍物質(zhì)量于化合物D的液溴、冷卻至-15°C的 氫氧化鈉，攪拌緩緩升溫至(TC后攪拌30min，再緩慢升溫至65°C，繼續(xù)攪拌30min。然后冷 卻，用濃鹽酸調(diào)pH至7。用醋酸乙酯提取3次.無水硫酸鎂干燥.除溶劑得自色固體，即為 終產(chǎn)品加巴噴丁。本例中總收率為48. 2 %，經(jīng)HPLC測得其純度為98. 0 %。
[0033] 實施例2
[0034] 在反應(yīng)容器中置入環(huán)已酮，冷卻至_5°C，加入1.2倍摩爾數(shù)于環(huán)已酮的氰乙酸乙 酯，攪拌下恒溫加入_5°C的16wt%液氨的無水異丙醇溶液，無水異丙醇溶液用量為環(huán)已酮 的2倍。于該溫度下，靜置15h，過濾，乙醚洗，干燥，得到2, 4-二氧-3-氮雜-螺[5, 5]十一 燒_1，5_二臆錢鹽，將此命名為化合物A。
[0035] 在高壓的反應(yīng)釜中置入上述化合物A、10倍于化合物A質(zhì)量的去離子水、濃硫酸 (其用量以使得反應(yīng)液中硫酸的質(zhì)量濃度為20%，調(diào)節(jié)反應(yīng)釜的壓力使得反應(yīng)液的溫度為 235°C。待水解反應(yīng)Ih后停止反應(yīng)，冷卻，冷卻。將固體水洗兩次，采用甲醇：水為3 :2的混 合液進行重結(jié)晶，得到1，1-環(huán)已基二乙二酸，將此命名為化合物B。
[0036] 在反應(yīng)容器中置入上述化合物B、占化合物B質(zhì)量12%的五氧化二磷、6倍質(zhì)量于 化合物B的二氯乙烷，加熱至80°C，使之脫水反應(yīng)。待反應(yīng)的時間為0. 5h后，停止反應(yīng)，過 濾出固體，將固體溶解于水中，減壓蒸掉液體，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐，將此命名為化合 物C。
[0037] 在反應(yīng)容器中置入上述化合物C在冷卻的條件下加入以1. 5倍以上于化合物C質(zhì) 量的質(zhì)量濃度為25%的氨水，調(diào)節(jié)混合液的溫度至30°C，攪拌使之氨解反應(yīng)。待反應(yīng)的時 間為0. 5h后，停止反應(yīng)，減壓抽取氨，用濃鹽酸調(diào)pH值為2~3。將析出的固體過濾，乙醇 重結(jié)晶，得到1，1-環(huán)已基乙二酸乙酰胺，將此命名為化合物D。
[0038] 在反應(yīng)容器中置入上述化合物D、2倍物質(zhì)量于化合物D的液溴、冷卻至-15°C的 氫氧化鈉，攪拌緩緩升溫至(TC后攪拌30min，再緩慢升溫至65°C，繼續(xù)攪拌30min。然后冷 卻，用濃鹽酸調(diào)pH至7。用醋酸乙酯提取3次.無水硫酸鎂干燥.除溶劑得自色固體，即為 終產(chǎn)品加巴噴丁。本例中總收率為49. 6%，經(jīng)HPLC測得其純度為98. 4%。
[0039] 實施例3
[0040] 在反應(yīng)容器中置入環(huán)已酮，冷卻至_7°C，加入1. 12倍摩爾數(shù)于環(huán)已酮的氰乙酸乙 酯，攪拌下恒溫加入_7°C的10wt%液氨的無水異丙醇溶液，無水異丙醇溶液用量為環(huán)已酮