一種光學(xué)純(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及精細化工生產(chǎn)領(lǐng)域，確切地說是一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲 基己酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (R)-3_氨甲酰甲基-5-甲基己酸是是由美國輝瑞公司研制開發(fā)的r-氨基丁酸 (GABA)受體拮抗劑普瑞巴林的關(guān)鍵中間體，普瑞巴林已于2004年7月獲得歐盟批準(zhǔn)并在英 國首次上市，用作部分癲癇發(fā)作患者的附助癲癇治療藥物。與臨床上使用的加巴噴丁比較， 本品的抗驚厥作用更強，不良反應(yīng)更小，具有劑量低、服用次數(shù)少、兼具抗焦慮作用等優(yōu)點， 是加巴噴丁的換代產(chǎn)品，市場前景廣闊。
[0003] (R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸目前有報道的生產(chǎn)方法有：
[0004]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種光學(xué)純的（R)-3_氨甲酰甲基-5-甲基己酸的生產(chǎn)工 藝，采用國內(nèi)常用的氰乙酰胺和異戊醛為原料，反應(yīng)流程短，收率高；在合成過程中避免了 有毒試劑氯仿的使用；創(chuàng)造性的選用葡萄糖衍生物為拆分劑，提高了反應(yīng)收率；提供了一 種原料、試劑易得，合成路線短、簡單易行、成本低廉、對環(huán)境無危害的合成方法。
[0006] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)上述目的：
[0007] -種光學(xué)純（R)-3_氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：采用氰 乙酰胺和異戊醛為原料，通過縮合、氨解反應(yīng)一鍋煮合成高含量的（±)_3_氨基甲酰甲 基-5-甲基己酸，然后通過加入一定比例的葡萄糖衍生物拆分劑，在拆分溶劑作用下循環(huán) 拆分得到純凈的（R)-3_氨甲酰甲基-5-甲基己酸。
[0008] 所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：所 述葡萄糖衍生物拆分劑指的是葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺中的一種。
[0009] 所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：所 述葡萄糖衍生物拆分劑優(yōu)選葡辛胺。
[0010] 所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：所 述的拆分溶劑為體積比為〇. 5~2:5的乙酸乙酯和乙二醇單甲醚組合溶劑。
[0011] 所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：所 述的乙酸乙酯和乙二醇單甲醚組合溶劑體積比優(yōu)選1. 2:5。
[0012] 所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：拆 分劑與（±)-3_氨基甲酰甲基-5-甲基己酸的摩爾比為0.2~3.0。
[0013] 所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：拆 分劑與（±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸的摩爾比優(yōu)選0.65。
[0014] 所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：氰 乙酰胺和異戊醛的質(zhì)量比為1. 8-2. 2:1。
[0015] 所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：
[0016] (1)合成（±)_3_氨甲酰甲基-5-甲基己酸
[0017] 取50g氰乙酰胺和25g異戊醛投入到200ml甲苯中回流8小時，減壓濃縮至干， 剩余物加入鹽酸回流20小時，冷卻至室溫，用甲苯提取，提取液減壓濃縮甲苯至干，然后加 入90ml醋酐投入反應(yīng)瓶里，回流反應(yīng)3小時，減壓蒸餾，冷卻，加入甲基叔丁基醚，攪拌溶 解；降溫到20°C，加入由44克25%的氨水+77克的水配制而成的氨水，滴畢，慢慢升溫到 50-60°C，保溫一個小時，結(jié)束，降溫到室溫，分層，用由12毫升25%氨水加20毫升水配制而 成的氨水洗滌甲基叔丁基醚層三次；合并水層，降溫到O-KTC，用濃鹽酸慢慢調(diào)pH = 1-2 ; 結(jié)束后降溫到〇-5°C，攪拌1小時，復(fù)測PH = 1-2過濾，干燥；
[0018] (2)合成（R) -3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸
[0019] 取100g(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸加入到60ml乙酸乙酯和250ml乙二 醇單甲醚中，保持20-25°C攪拌5分鐘；101. 6g葡辛胺于30分鐘內(nèi)加入到上述溶液中；加完 畢后緩慢升溫至70°C反應(yīng)5小時，使循環(huán)反應(yīng)完全，冷卻至5-10°C，過濾，用60ml乙酸乙酯 洗滌濾餅，濾液加25%氨水100ml，在55-60°C保溫1小時；降溫分層，水層用濃鹽酸中和至 PH= 1-2,降溫至0-5°C，過濾，用乙酸乙酯分兩次洗滌，干燥得（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲 基己酸。
[0020] 在本發(fā)明中采用氰乙酰胺和異戊醛為原料，通過縮合、氨解反應(yīng)"一鍋煮"合成高 含量的（±)_3_氨基甲酰甲基-5-甲基己酸，然后通過加入一定比例的葡萄糖衍生物，在合 適的溶劑下循環(huán)拆分得到純凈的（R)-3_氨甲酰甲基-5-甲基己酸。反應(yīng)路線短、拆分劑循 環(huán)利用，避免了有毒致癌試劑氯仿的使用，不會造成對環(huán)境污染和操作人員身體的侵害，一 次拆分收率85%，其化學(xué)反應(yīng)方程式如下：
[0021]
[0022] 上述方法在合成過程中，縮合、氨解反應(yīng)采用"一鍋煮"工藝，提高了生產(chǎn)效率，拆 分劑為葡萄糖衍生物指的是葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺中的一種，本發(fā)明優(yōu)選葡辛胺；拆分溶 劑為乙酸乙酯和乙二醇單甲醚組合溶劑體積比為0. 5~2:5,本發(fā)明優(yōu)選比例為1. 2:5。
[0023] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下有益效果：本發(fā)明以氰乙酰胺為原料合成 (R) -3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，總收率達到54 %，超過現(xiàn)有文獻報道的收率；拆分溶劑選 用乙酸乙酯和乙二醇單甲醚，比文獻報道的氯仿毒性小且易于工業(yè)化生產(chǎn)，替代了高致毒 致畸的原料氯仿，不會造成對環(huán)境污染和操作人員身體的侵害；在拆分合成中創(chuàng)造性的選 用葡萄糖衍生物為拆分劑，提高了反應(yīng)收率至85%。
[0024] 本發(fā)明反應(yīng)路線短、拆分劑循環(huán)利用，避免了有毒致癌試劑氯仿的使用，不會造成 對環(huán)境污染和操作人員身體的侵害，一次拆分收率85%。
【具體實施方式】
[0025] 本發(fā)明可以通過以下具體步驟來實現(xiàn)：
[0026] 第一步反應(yīng)：合成（±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸（1)
[0027] 取50g氰乙酰胺和25g異戊醛投入到200ml甲苯中回流8小時，減壓濃縮至干，剩 余物加入鹽酸回流20小時，冷卻至室溫，用甲苯（500mlX2)提取，提取液減壓濃縮甲苯至 干，然后加入90ml醋酐投入反應(yīng)瓶里，回流反應(yīng)3小時。減壓蒸餾，冷卻，加入甲基叔丁基 醚，攪拌溶解。降溫到20°C，加入10 %的氨水（44克25 %的氨水+77克的水）滴畢，慢慢 升溫到50-60°C，保溫一個小時。畢，降溫到室溫，分層，用10%氨水（12毫升25%氨水+20 毫升水）洗滌甲基叔丁基醚層三次。合并水層，降溫到〇-l〇°C，用濃鹽酸慢慢中和1-2,用 去濃鹽酸50毫升左右。畢降溫到0-5°C，攪拌1小時，復(fù)測PH = 1-2。過濾得粗品65克左 右，干燥得43-45克精制（用體積為4倍的乙酸乙酯加熱溶解，過濾畢，降溫到0-5°C，攪拌 一小時。過濾得類白色干品為35克左右，熔點在106-108°C。
[0028] 第二步反應(yīng)：合成（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸（2)
[0029] 取100g3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸加入到60ml乙酸乙酯和250ml乙二醇單甲 醚中，保持20-25°C攪拌5分鐘。101. 6g葡辛胺于30分鐘內(nèi)加入到上述溶液中。加完畢后 緩慢升溫至70°C反應(yīng)5小時，使循環(huán)反應(yīng)完全。冷卻至5-10°C，過濾，用60ml乙酸乙酯洗 滌濾餅，濾液加25%氨水100ml，在55-60°C保溫1小時。降溫分層，水層用濃鹽酸中和至 PH = 1-2,降溫至0-5°C，過濾用200ml乙酸乙酯分兩次洗滌，干燥得85g(R)-3-氨甲酰甲 基-5-甲基己酸。熔點 128-133°C，[a]D = -0? 5(C = 2CH30H)，本步收率是 85%。
【主權(quán)項】
1. 一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：采用氰乙酰 胺和異戊醛為原料，通過縮合、氨解反應(yīng)一鍋煮合成高含量的（±)_3_氨基甲酰甲基-5-甲 基己酸，然后通過加入一定比例的葡萄糖衍生物拆分劑，在拆分溶劑作用下循環(huán)拆分得到 純凈的（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其 特征在于：所述葡萄糖衍生物拆分劑指的是葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺中的一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種光學(xué)純（R) -3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其 特征在于：所述葡萄糖衍生物拆分劑優(yōu)選葡辛胺。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其 特征在于：所述的拆分溶劑為體積比為0. 5~2:5的乙酸乙酯和乙二醇單甲醚組合溶劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其 特征在于：所述的乙酸乙酯和乙二醇單甲醚組合溶劑體積比優(yōu)選1. 2:5。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其 特征在于：拆分劑與（±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸的摩爾比為0. 2~3. 0。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其 特征在于：拆分劑與（±)-3_氨基甲酰甲基-5-甲基己酸的摩爾比優(yōu)選0.65。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其 特征在于：氰乙酰胺和異戊醛的質(zhì)量比為1. 8-2. 2:1。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其 特征在于： (1) 合成（±)-3_氨甲酰甲基-5-甲基己酸 取50g氰乙酰胺和25g異戊醛投入到200ml甲苯中回流8小時，減壓濃縮至干，剩余物 加入鹽酸回流20小時，冷卻至室溫，用甲苯提取，提取液減壓濃縮甲苯至干，然后加入90ml 醋酐投入反應(yīng)瓶里，回流反應(yīng)3小時，減壓蒸餾，冷卻，加入甲基叔丁基醚，攪拌溶解；降溫 到20°C，加入由44克25%的氨水+77克的水配制而成的氨水，滴畢，慢慢升溫到50-60°C， 保溫一個小時，結(jié)束，降溫到室溫，分層，用由12毫升25%氨水加20毫升水配制而成的氨水 洗滌甲基叔丁基醚層三次；合并水層，降溫到O-KTC，用濃鹽酸慢慢調(diào)pH=l-2 ;結(jié)束后降溫 至IJ0-5°C，攪拌1小時，復(fù)測PH= 1-2過濾，干燥； (2) 合成（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸 取100g(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸加入到60ml乙酸乙酯和250ml乙二醇單甲 醚中，保持20-25°C攪拌5分鐘；101. 6g葡辛胺于30分鐘內(nèi)加入到上述溶液中；加完畢后緩 慢升溫至70°C反應(yīng)5小時，使循環(huán)反應(yīng)完全，冷卻至5-10°C，過濾，用60ml乙酸乙酯洗滌濾 餅，濾液加25%氨水100ml，在55-60°C保溫1小時；降溫分層，水層用濃鹽酸中和至PH=l-2， 降溫至0-5°C，過濾，用乙酸乙酯分兩次洗滌，干燥得（R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種光學(xué)純(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，采用氰乙酰胺和異戊醛為原料，通過縮合、氨解反應(yīng)“一鍋煮”合成高含量的(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸，然后通過加入一定比例的葡萄糖衍生物，在合適的溶劑下循環(huán)拆分得到純凈的(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。反應(yīng)路線短、拆分劑循環(huán)利用，避免了有毒致癌試劑氯仿的使用，不會造成對環(huán)境污染和操作人員身體的侵害，一次拆分收率高達85%。
【IPC分類】C07C231/24, C07C231/02, C07C233/05
【公開號】CN105175276
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】付雪蓮, 劉耀鵬, 于振云, 閆領(lǐng)旗, 盧俊
【申請人】安徽東凱生物科技有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年7月25日