胞存活率為100%，根據(jù)國際ASTM標(biāo)準(zhǔn)F2255-05測定的粘結(jié)強(qiáng)度為5. 9kPa。
[0034] 實(shí)施例2 本實(shí)施例中所合成的含鄰苯二酚聚合物為6-羥基多巴胺-1，6-己二醇二丙烯酸酯共 聚物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
上述聚合物采用如下方法制備而成：將2. 26g (10 mmol) 1，6-己二醇二丙烯酸酯單 體與2 g碳酸鉀（15 mmol)、10 mL N，N-二甲基乙酰胺加入反應(yīng)瓶中，除氧半小時(shí)，加入 2. 12 g 6-羥基鹽酸多巴胺（10 mmol)繼續(xù)除氧半小時(shí)，在50°C下反應(yīng)5天，在乙醚中沉 淀并在真空條件下干燥得到淡黃色片狀固體物(數(shù)均分子量為24000)。 1H NMR (400 MHz， DMS0) 51.3 (s, -C00CH2CH2C"2C"2CH2CH 2C00-，來源于 1,6-己二醇二丙烯酸酯），1.6 (s, -C00CH2C^CH2CH2C^CH2C00-，來源于 1，6-己二醇二丙烯酸酯），2. 2 (s, -NC"2CH2-，來源于 6-羥基鹽酸多巴胺），2. 43 (m，-CH2C"2C00-，來源于1，6-己二醇二丙烯酸酯），2. 65 (s， -C"2CH2C00-，來源于 1,6-己二醇二丙烯酸酯），4.1 (s, -C00C"2CH2CH2CH2CH2C" 2C00-，來 源于1，6-己二醇二丙稀酸酯），6. 4-6. 65 (m, -C6/^-來源于6-羥基鹽酸多巴胺）。
[0035] 按上述方法得到的含鄰苯二酚聚合物采用如下處理方式制備醫(yī)用膠黏劑，并測定 其粘結(jié)強(qiáng)度：將16 mg制備得到的含鄰苯二酚聚合物溶解于0. 02 mL二甲基亞砜中，加入 0.02 mL 80mg/mL的FeCl3水溶液，超聲混勻20min，制得醫(yī)用膠黏劑7。MTT法測定醫(yī)用膠 黏劑1的細(xì)胞存活率為100%，根據(jù)國際ASTM標(biāo)準(zhǔn)F2255-05測定的粘結(jié)強(qiáng)度為4. 7kPa。
[0036] 實(shí)施例3 本實(shí)施例中所合成的含鄰苯二酚聚合物為1- (3, 4-二羥苯基）-2-氨基乙醇-N，Ν' -雙 (丙稀酰）胱胺共聚物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
上述聚合物采用如下方法制備而成：將2. 6 g( 10 mmol)Ν，Ν' -雙（丙稀酰）胱胺單體 與1.5 g碳酸鈉（15 mmol)、10 mL N，N-二甲基甲酰胺加入反應(yīng)瓶中，除氧半小時(shí)，加入2. 12 g 1-(3,4-二輕苯基）-2_氨基乙醇（10 mmol)繼續(xù)除氧半小時(shí)，在50°C下反應(yīng)5天，在乙 醚中沉淀并在真空條件下干燥得到淡黃色片狀固體物(數(shù)均分子量為24000)。 1H NMR (400 MHz, DMS0) 52.2 (s, -NC"2CH-，來源于 1-(3,4-二羥苯基）-2-氨基乙醇），2.38 (m, -CH2C"2OTNH-，來源于 N，N，-雙（丙稀酰）胱胺），2. 6-2. 8 (m，-C"2CH2C0NH-和-CONHCH2C" 2SSC"2CH2C0NH-來源于N，N'-雙（丙稀酰）胱胺），3.5 (s, -C0NHC"2CH2SSCH2C"2C0NH-，來 源于N, Ν' -雙（丙稀酰）胱胺），6. 4-6. 65 (m, -C6/^-來源于1- (3, 4-二輕苯基）-2-氨 基乙醇）。
[0037] 按上述方法得到的含鄰苯二酚聚合物采用如下處理方式制備醫(yī)用膠黏劑，并測定 其粘結(jié)強(qiáng)度：將16 mg制備得到的含鄰苯二酚聚合物溶解于0. 02 mL二甲基亞砜中，加入 0.02 mL 80mg/mL的FeCl3水溶液，超聲混勻20min，制得醫(yī)用膠黏劑7。MTT法測定醫(yī)用膠 黏劑1的細(xì)胞存活率為100%，根據(jù)國際ASTM標(biāo)準(zhǔn)F2255-05測定的粘結(jié)強(qiáng)度為5. 4 kPa。
[0038] 對比例1 本實(shí)施例中所合成的所合成的含鄰苯二酚聚合物為多巴胺-聚乙二醇二丙烯酸酯，其 結(jié)構(gòu)式如下所示：
將5. 95g (10 mmol)聚乙二醇二丙烯酸酯（分子量575)與4 mL三乙胺（30 mmol)、10 mL二甲基亞砜加入反應(yīng)瓶中，除氧半小時(shí)，加入1.96g鹽酸多巴胺（10 mmol)繼續(xù)除氧半小 時(shí)，在50°C下反應(yīng)5天，在乙醚中沉淀并在真空條件下干燥得到淡黃色片狀固體物(數(shù)均分 子量為 22200)。1H NMR (400 MHz, DMS0) 52.6 (s, -NC"2CH2-，來源于多巴胺），2.8 (m, -CH2C"2C00-，來源于聚乙二醇二丙烯酸酯），3. 5 (s，-C戌C戌0-，來源于聚乙二醇二丙烯 酸酯），3.6 (s，-C00CH2C"20-，來源于聚乙二醇二丙烯酸酯），4.1 (s，-COOC戌CH2O-,來 源于聚乙二醇二丙稀酸酯），6. 4-6. 65 (m, -C6/^-來源于多巴胺）。
[0039] 按上述方法得到的含鄰苯二酚聚合物采用如下處理方式制備醫(yī)用膠黏劑，并測定 其粘結(jié)強(qiáng)度：將16 mg制備得到的含鄰苯二酚聚合物溶解于0. 02 mL二甲基亞砜中，加入 0.02 mL 80mg/mL的FeClyK溶液，超聲混勻20min，制得醫(yī)用膠黏劑。MTT法測定醫(yī)用膠黏 劑的細(xì)胞存活率為100%，根據(jù)國際ASTM標(biāo)準(zhǔn)F2255-05測定的粘結(jié)強(qiáng)度為0. 7kPa。
[0040] 由于聚乙二醇二丙烯酸酯兩個(gè)雙鍵之間距離較長，因此聚合得到的聚合物中鄰苯 二酚基團(tuán)之間的距離較遠(yuǎn)，導(dǎo)致交聯(lián)制備醫(yī)用膠黏劑時(shí)的交聯(lián)密度較低，降低了其粘結(jié)強(qiáng) 度，因此證明含雙鍵單體需在權(quán)利要求1限定的物質(zhì)種類之內(nèi)。
[0041] 對比例2 本對比例與實(shí)施例1的制備方法基本不同，不同之處在于，本對比例含雙鍵單體和含 鄰苯二酚單體的摩爾比為1. 1:1 ;并且，按照實(shí)施例1中醫(yī)用膠黏劑1的制備方法制得本對 比例所述醫(yī)用膠黏劑，測定其粘結(jié)強(qiáng)度為I. 2 kPa。
[0042] 該聚合是基于邁克爾加成的縮合反應(yīng)，當(dāng)某一單體稍微過量時(shí)，就會(huì)起到封端劑 的作用，導(dǎo)致聚合反應(yīng)難以繼續(xù)進(jìn)行，所得到的聚合物分子量較小，不適合制備高粘結(jié)強(qiáng)度 的醫(yī)用粘結(jié)劑。
[0043] 對比例3 本對比例與實(shí)施例1的制備方法基本不同，不同之處在于，本對比例加入方式為：兩種 單體同時(shí)加入并用溶劑溶解后再進(jìn)行除氧，而不是分步加入；然后，按照實(shí)施例1中醫(yī)用膠 黏劑1的制備方法制得本對比例所述醫(yī)用膠黏劑，測定其粘結(jié)強(qiáng)度為0.6 kPa。
[0044] 鄰苯二酚單體的溶液在含氧條件下極易氧化而降低反應(yīng)活性，進(jìn)而導(dǎo)致溶液中有 效的單體量無法與含雙鍵單體保持等摩爾量，使得所得到的聚合物的聚合度降低，所制備 得到的膠黏劑強(qiáng)度降低，無法對創(chuàng)面進(jìn)行有效粘合。也有一些研究，是一開始就對溶劑除 氧，再加入其他反應(yīng)試劑，但由于所用的單體、pH調(diào)節(jié)劑等還含有氧氣，會(huì)有極大的可能導(dǎo) 致聚合物的聚合物下降（40~50%)。而本發(fā)明中首先加入含雙鍵單體及pH調(diào)節(jié)劑進(jìn)行除氧， 再加入鄰苯二酚單體，使得鄰苯二酚單體在無氧條件下進(jìn)行溶解，避免了鄰苯二酚單體的 氧化，保證得到聚合物的分子量較高，保證了粘合劑的粘合強(qiáng)度。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含鄰苯二酚聚合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：51. 將含雙鍵單體、pH調(diào)節(jié)劑、溶劑混勻，除氧；52. 向S1得到的混合液加入含鄰苯二酚單體，除氧，繼續(xù)反應(yīng)；53. 將S2得到的產(chǎn)物在無水乙醚中沉淀，制備得到含鄰苯二酚聚合物； 該聚合物的結(jié)構(gòu)通式為其中R獨(dú)自選自Cl~6長度的碳鏈或-CH2CH2S-SCH2CH2-，R'及R"獨(dú)自選自氫原子或羥 基； S1所述含雙鍵單體為疏水性雙丙烯酰胺或雙丙烯酸酯，且雙丙烯酰胺或雙丙烯酸酯之 間的原子數(shù)不大于6; S1所述pH調(diào)節(jié)劑為三甲胺，三乙胺，三正丙胺，碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，碳酸鉀或 氫氧化鉀中的一種或多種； S1所述溶劑為二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一種或多 種； S2所述含鄰苯二酚單體含鄰苯二酚基團(tuán)及氨基； 所述含雙鍵單體和含鄰苯二酚單體的摩爾比為1:1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，S1所述含雙鍵單體為N，N' -亞甲基 雙丙烯酰胺，N，N'_乙二基雙丙烯酰胺，N，N'_二羥乙基雙丙烯酰胺，N，N'_雙（丙稀酰）胱 胺，乙二醇二丙烯酸酯，1，3- 丁二醇二丙烯酸酯，1，4- 丁二醇二丙烯酸酯或1，6-己二醇二 丙烯酸酯中的一種或多種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，S2所述含鄰苯二酚單體為鹽酸多巴 胺，6-羥基鹽酸多巴胺，二羥苯丙氨酸或1-(3, 4-二羥苯基）-2_氨基乙醇中的一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，S1所述含雙鍵單體、pH調(diào)節(jié)劑的摩 爾比為1:1. 5~3。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，S1、S2所述除氧的時(shí)間為10~40min。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，S2所述繼續(xù)反應(yīng)的溫度為50°C，時(shí) 間為72小時(shí)或以上。7. -種醫(yī)用膠黏劑，其特征在于，由權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)制備得到的含鄰苯二酚聚合 物制備而成。8. -種權(quán)利要求7所述醫(yī)用膠黏劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：511. 將含鄰苯二酚聚合物加入二甲基亞砜中，溶解，配制成100~800mg/mL的聚合物 溶液A;512. 將交聯(lián)劑加入去離子水中，溶解，配制成8~80mg/mL的溶液B; S13.將溶液B加入溶液A中，混勻，制得膠狀醫(yī)用膠黏劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，S12所述交聯(lián)劑為三氯化鐵、高碘酸 鈉、雙氧水或纖維蛋白原。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含鄰苯二酚聚合物的制備方法及其應(yīng)用。所述方法包括如下步驟：S1.將含雙鍵單體、pH調(diào)節(jié)劑、溶劑混勻，除氧；S2.向S1得到的混合液加入含鄰苯二酚單體，除氧，繼續(xù)反應(yīng)；S3.將S2得到的產(chǎn)物在無水乙醚中沉淀，制備得到含鄰苯二酚聚合物。本發(fā)明制備得到的聚合物具有良好的組織粘合性能，可用來制備醫(yī)用膠黏劑。該膠黏劑組織粘結(jié)性能好，生物毒性低，降解速度適中，能夠有效進(jìn)行創(chuàng)面愈合。
【IPC分類】C08G73/02, A61L24/04
【公開號】CN105017528
【申請?zhí)枴緾N201510403167
【發(fā)明人】陳永明, 彭勃, 林學(xué)鎂
【申請人】中山大學(xué)
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年7月10日...